Intra-arteriële behandeling van het herseninfarct

Tot voor kort vroeg menig behandelaar zich af of het wel ethisch is om een patiënt met een acuut herseninfarct die niet reageert op intraveneuze behandeling met ‘recombinant tissue plasminogen activator’ (rtPA), aanvullende endovasculaire behandeling te onthouden. Met de recente publicatie van enkele interventietrials zijn de inzichten hierin drastisch veranderd.

De intra-arteriële behandeling van het acute herseninfarct met een microkatheter appelleert sterk aan de verbeelding. Tijdens deze ingreep wordt lokaal een trombolyticum in en rond de afsluitende trombus in een intracraniële slagader gespoten, of wordt de trombus mechanisch verwijderd. De aantrekkelijke veronderstelling is hierbij dat men, door het snel doorgankelijk maken van het bloedvat, ischemisch hersenweefsel redt en het herstel van de patiënt bevordert. In vele vooraanstaande interventiecentra wereldwijd is de ingreep al gebruikelijk.

Intra-arteriële behandeling wordt toegepast bij patiënten met verschijnselen van een acuut herseninfarct die binnen 6 of 8 h kunnen worden behandeld, en die niet reageerden op, of een contra-indicatie hebben voor behandeling met intraveneus rtPA. In casusbeschrijvingen en patiëntenseries wordt beschreven hoe de patiënt soms al tijdens de ingreep dramatisch herstelt, maar ernstige, soms fatale complicaties komen ook voor.1,2 In Nederland stelt men zich op het standpunt dat de effectiviteit van de ingreep nog onvoldoende is bewezen.

Om deze reden wordt vergelijkend gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een occlusie van de A. basilaris (‘Basilar artery international cooperation study’ (BASICS); www.basicstrial.com) en bij patiënten met een occlusie van de voorste circulatie (‘Multi center randomized clinical trial of endovascular treatment for acute ischemic stroke in the Netherlands’ (MR CLEAN); www.mrclean-trial.org). In deze studies wordt de additionele intra-arteriële behandeling vergeleken met de huidige standaardbehandeling. Beide studies worden ondersteund door de Hartstichting

Nieuwe trialresultaten

Ondertussen zijn de resultaten van 3 buitenlandse gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd.

IMS-III De ‘Interventional management of stroke trial(IMS-III) vergeleek intra-arteriële behandeling (intra-arteriële trombolyse of mechanische trombectomie) met de standaardbehandeling bij 656 patiënten die al intraveneuze trombolyse ondergingen.3 De trial werd gestopt door de sponsor (National Institute for Neurological Disorders and Stroke) na een geplande interim-analyse, vanwege onvoldoende kans op het aantonen van een effect. Het absolute verschil in percentage patiënten dat bij follow-up na 3 maanden was hersteld tot een zelfstandig functioneel niveau (score op de gemodificeerde Rankin-schaal: 2 of minder), was 1,5% (95%-BI: -6,1-9,1). Verschillende factoren spelen mogelijk een rol bij het achterwege blijven van een behandeleffect. Bijna een kwart (23%) van de patiënten die ingedeeld waren in de groep die intra-arteriële behandeling zou krijgen, kreeg deze behandeling uiteindelijk toch niet. De belangrijkste reden hiervoor was de afwezigheid van een behandelbare arteriële afsluiting; bevestiging van het aanwezig zijn van een afsluiting was namelijk niet vereist ten tijde van randomisatie. Ook was de tijdsduur van het begin van de symptomen tot behandeling vrij lang (gemiddeld 249 min), en slechts 5 patiënten (1,2%) werden met een verwijderbare stent (‘stent-retriever’) behandeld.

SYNTHESIS-studie De ‘Intra-arterial versus systemic thrombolysis for acute ischemic stroke’(SYNTHESIS)-studie vergeleek intra-arteriële behandeling direct met intraveneuze behandeling bij 362 patiënten.4Ook hier bleek bij follow-up na 3 maanden geen gunstig effect van de interventie op de gemodificeerde rankin-schaal. In de interventiegroep herstelde 4,4% minder patiënten (95%-BI: -14,6-5,8) dan in de met intraveneuze trombolyse behandelde groep. De tijd van het begin van de symptomen tot de behandeling was gemiddeld 225 min in de intra-arterieel behandeld groep. De patiënten die de standaardbehandeling met intraveneus rtPA lootten, konden echter 60 min eerder behandeld worden. Ook in deze studie was bevestiging van een occlusie van een hersenarterie ten tijde van randomisatie niet vereist en werd slechts een kleine groep patiënten met een verwijderbare stent behandeld (23 patiënten; 12,7%).

MR RESCUE-studie In de ‘Mechanical retrieval and recanalization of stroke clots using embolectomy’(MR RESCUE)-studie werd mechanische trombectomie met de ‘mechanical embolus removal in cerebral ischemia’(MERCI)-‘retriever’ vergeleken met de standaardbehandeling bij 118 patiënten die intraveneus trombolyse hadden ondergaan.5 Alle patiënten ondergingen een CT-perfusiescan of een diffusie-perfusie-MRI-scan om een penumbra (ischemisch maar potentieel vitaal hersenweefsel) te detecteren. Vervolgens werd geanalyseerd of patiënten met penumbra beter reageerden op behandeling dan patiënten zonder. In deze studie kon geen gunstig effect van de interventie worden aangetoond, ook niet in de subgroep van patiënten met een penumbra.

In de 3 genoemde trials kwamen intracerebrale bloedingen en andere complicaties niet vaker voor in de groep met de nieuwe behandeling. Ook was de sterfte niet hoger in die groep.

Klik hier voor een supplement met aanvullende informatie over de 3 trials

Rol van verwijderbare stents

De intra-arteriële behandeling van het herseninfarct met trombolytica en een verwijderbare stent is eerder in dit tijdschrift besproken.1,2 In patiëntenseries leidde gebruik van verwijderbare stents tot een snellere rekanalisatie en tot een aanmerkelijk hoger percentage patiënten bij wie rekanalisatie lukte dan bij het gebruik van een andere trombectomietechniek of behandeling met intraveneuze rtPA.

In 2 recente gerandomiseerde studies waarin het effect van verwijderbare stents werd vergeleken met dat van mechanische trombectomie, was het percentage patiënten bij wie rekanalisatie lukte groter in de met verwijderbare stents behandelde groep; in deze groep waren er zelfs aanwijzingen voor een beter functioneel herstel.6,7 Er valt uit deze studies echter geen conclusie te trekken over de effectiviteit van verwijderbare stents in vergelijking met de standaardbehandeling, omdat het gebruik van verwijderbare stents alleen werd vergeleken met een andere trombectomietechniek.

Beschouwing

Het is tot nu toe niet gelukt om met gerandomiseerd vergelijkend onderzoek een gunstig effect aan te tonen van de intra-arteriële behandeling op het functioneel herstel na een acuut herseninfarct. 2 van de 3 recente onderzoeken waren klein, en de effectschattingen sluiten een aanzienlijk behandeleffect niet uit. De interventie lijkt in ieder geval voldoende veilig te zijn. Er zijn diverse factoren aan te wijzen die van invloed kunnen zijn geweest op de afwezigheid van een behandeleffect. Een aantal hiervan is beïnvloedbaar. Zo dringt de gedachte zich op dat een snellere start van de behandeling mogelijk tot betere resultaten zou kunnen leiden, analoog aan de behandeling met intraveneus rtPA. Ook het vaker toepassen van een verwijderbare stent zal mogelijk tot een beter resultaat leiden. In de 2 lopende Nederlandse onderzoeken worden uitsluitend patiënten gerandomiseerd met een aangetoonde occlusie, en worden voornamelijk verwijderbare stents gebruikt.

Deze onderzoeksresultaten onderstrepen het belang van verder vergelijkend onderzoek bij het evalueren van nieuwe behandelmethoden. Zij maken duidelijk dat er nu geen ethisch argument meer is om patiënten met een acuut herseninfarct routinematig buiten trialverband intra-arterieel te behandelen. Er zijn juist meer argumenten om de intra-arteriële behandeling verder te onderzoeken in klinische trials en verder te werken aan een efficiënt netwerk van interventiecentra, een voorwaarde voor succesvolle evaluatie en implementatie van de behandeling.

Conclusie

Onzes inziens bestaat een ethische en rationele benadering van patiënten met een acuut herseninfarct uit zo snel mogelijke behandeling met intraveneus rtPA, binnen 4,5 h. Indien mogelijk zouden patiënten hierna direct moeten worden verwezen naar een gespecialiseerd centrum en worden geïncludeerd in een interventietrial waarin de intra-arteriële behandeling wordt vergeleken met standaardzorg.