Interstitiële pneumonitis als bijwerking van thalidomide
Open

Casuïstiek
31-07-2009
Jan B.J. Scholte, Judith Potjewijd, Paul J. Voogt, Frank L.J. Custers en Kon-Siong G. Jie

Een 67-jarige man werd opgenomen in ons ziekenhuis met klachten van progressieve dyspneu. Hij werd sinds 2 maanden behandeld met dexamethason en thalidomide als tweedelijnsbehandeling voor een multipel myeloom. Bij lichamelijk onderzoek werd een tachypnoïsche patiënt gezien met, blijkens arteriële bloedgasanalyse, een respiratoire alkalose met een ernstige hypoxemie. Een hogeresolutie-CT-onderzoek toonde matglasafwijkingen in beide longen. Longfunctieonderzoek toonde een ernstige diffusiestoornis. Door middel van kweken en een bronchoalveolaire lavage werden infectieuze oorzaken uitgesloten. Na het staken van de thalidomide verdwenen de hypoxemie en de diffuse matglasafwijkingen en verminderde de diffusiestoornis. Bij een patiënt met dyspneu en hypoxemie met matglasafwijkingen in de longen die thalidomide gebruikt, moet men bedacht zijn op een door thalidomide geïnduceerde pneumonitis. Het staken van de thalidomide is de enige behandeling.

Inleiding

Thalidomide werd bekend in de jaren vijftig van de vorige eeuw als sedativum en anti-emeticum. Het werd in 1961 uit de handel genomen vanwege teratogeniteit. Eind jaren negentig werd bekend dat thalidomide een immuunmodulerende werking heeft en een remmende werking op de angiogenese en op diverse interleukines.1 Vanwege de teratogene bijwerkingen mag het tegenwoordig alleen onder strikte voorwaarden worden voorgeschreven.

Momenteel is thalidomide het middel van eerste keus bij de behandeling van multipel myeloom.2 Reeds bekende pulmonale bijwerkingen van thalidomide zijn longembolieën, een organiserende pneumonie en pulmonale hypertensie.3-5 In dit artikel beschrijven wij de casus van een patiënt met waarschijnlijk een zeldzame, maar ernstige pulmonale bijwerking van thalidomide.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 67-jarige man, was sinds 18 maanden bekend wegens een multipel myeloom. Het stadium van de ziekte was IIA volgens de stadiumindeling van Durie en Salmon en II volgens het ‘International staging system’; het type was IgA-kappa met multipele cytogenetische afwijkingen (http://myeloma.org/main.jsp?type=article&id=889). Er werd een partiële remissie bereikt na behandeling met 3 kuren VAD (vincristine, doxorubicine en dexamethason), gevolgd door hogedosismelfalan en een autologe stamceltransplantatie. Na 10 maanden werd het multipel myeloom van patiënt progressief, getuige een stijging van de IgA-spiegel van 0,55 naar 50,1 g/l. Daarop werd hij behandeld met thalidomide en dexamethason, wat na de tweede kuur resulteerde in een daling van de IgA-waarde naar 12,9 g/l.

Een maand na de derde kuur presenteerde patiënt zich met progressieve dyspnée d’effort en syncope. In het begin van zijn klachtenperiode had hij ook koorts. Zijn medicatie bestond op dat moment uit acetylsalicylzuur, clodroninezuur en thalidomide in een dosering van 200 mg per dag.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een tachypnoïsche man met een ademfrequentie van 32 per min. De zuurstofsaturatie zonder zuurstoftoediening bedroeg 85%. De bloeddruk was 117/74 mmHg. De hartslag was regulair en bedroeg 115 slagen per min. Er werden zuivere harttonen zonder souffles gehoord. Bij auscultatie van de longen werden bibasaal fijne crepitaties gehoord. De belangrijkste laboratoriumwaarden staan in tabel 1. De lichte anemie kan passen bij multipel myeloom, maar kan ook het gevolg zijn van de behandeling met thalidomide. Het leukocytenaantal was niet verhoogd. Er was een metabole respiratoire alkalose door hyperventilatie, met een ernstige hypoxemie. Het ecg toonde een ongestoord sinusritme zonder verdere afwijkingen. De thoraxfoto toonde geen afwijkingen aan hart en longen. Een longembolie werd uitgesloten door middel van een CT-angiogram. Een echocardiogram toonde een linkerventrikelejectiefractie van 50-55% zonder kleplijden of een gestoorde wandbeweging.

Een hogeresolutie-CT-scan van de thorax toonde matglasgebieden in alle longvelden met enkele tractiebronchiëctasieën en matig emfyseem beiderzijds (figuur). Longfunctieonderzoek toonde een lichte bronchusobstructie met een geforceerd expiratoir 1-secondevolume (FEV1) van 1870 ml (71% van de voorspelde waarde) en een tiffeneau-index (= FEV1 gedeeld door de vitale capaciteit) van 56% (arbitraire ondergrens: 63%; zie kader ‘Uitleg’) met een ernstige diffusiestoornis, getuige een waarde van de diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (TLCO) van 29% (referentiewaarde: > 80%). Patiënt kreeg zuurstof toegediend. Pathologisch onderzoek van het bronchoalveolaire lavagespoelsel toonde geen maligne cellen. Hierin werden 33% alveolaire macrofagen, 19% lymfocyten, 41% neutrofielen en 7% eosinofielen gezien. In het bronchusspoelsel waren er geen aanwijzingen voor aanwezigheid van Pneumocystis jiroveci, andere bacteriën of schimmels. De uitslag van de CD4/CD8-ratio was onbetrouwbaar. De bloed- en sputumkweken bleven negatief voor micro-organismen.

De behandeling met thalidomide werd de derde dag van opname gestaakt. Twee dagen later verminderde de zuurstofbehoefte van patiënt. Na 10 dagen was de hypoxemie niet meer aanwezig en was patiënt klachtenvrij. Hij kreeg geen antibiotica of corticosteroïden meer. Herhaling van de longfunctiemeting toonde een FEV1 van 4000 ml (117% van de voorspelde waarde) en een TLCO van 54%. De HRCT-scan van de longen liet 2 maanden na ontslag een verbeterd longbeeld zien met nog enkele emfysemateuze afwijkingen in beide longvelden. De matglasafwijkingen waren geheel verdwenen.

Beschouwing

De bovenbeschreven casus betreft een patiënt die zich tijdens behandeling met thalidomide presenteerde met een ernstige hypoxemie met een diffusiestoornis. Een cardiale oorzaak was onwaarschijnlijk, gezien het ontbreken van afwijkingen op het ecg, de thoraxfoto en het echocardiogram. Een bacteriële oorzaak leek eveneens onwaarschijnlijk, aangezien de kweken uit bloed, sputum en uit het bronchoalveolaire lavagespoelsel negatief waren en er spontaan herstel optrad. Het spoelsel werd niet getest op virussen; een virus zou dus de veroorzaker van deze pneumonitis kunnen zijn. Wij achten dit echter minder waarschijnlijk, gezien de ernstige hypoxemie, en de tijdsrelatie tussen het staken van de thalidomide en het verdwijnen van de symptomen.

De uitslagen van de aanvullende diagnostiek waren aspecifiek, maar in combinatie met het klinische beeld bleef één aandoening over: een door thalidomide geïnduceerde pneumonitis. Een veelgebruikte methode om een oorzakelijk verband aan te tonen tussen een geneesmiddel en mogelijke bijwerkingen is het zogenaamde naranjo-algoritme.6 De uitkomst daarvan was in onze casus ‘waarschijnlijk’ (zie kader ‘Uitleg’). Wanneer dezelfde klachten zouden optreden na hervatting van de thalidomide, zou het verband volgens dit algoritme ‘zeker’ worden. Gezien de ernst van de bijwerking was deze provocatietest niet aan de orde.

Een pneumonitis als bijwerking van thalidomide is zeldzaam: er zijn geen incidentiecijfers bekend en in recente overzichtsartikelen over thalidomide wordt een pneumonitis niet vermeld als een bijwerking.3 Wij vonden 3 casuïstische mededelingen over een pneumonitis bij thalidomidegebruik.7-9 Patiënten presenteerden zich met dyspneu en hun symptomen waren alle potentieel levensbedreigend. Van de 3 patiënten hadden er 2 bij presentatie tevens koorts. De kweken waren in alle casussen negatief en bij beeldvorming waren er matglasafwijkingen of interstitiële longafwijkingen. Opvallend waren de uiteenlopende uitslagen van de onderzoeken van lavagevloeistof: er was een toename van lymfocyten7 en eosinofielen,8 en in onze casus van neutrofielen en lymfocyten. De pathogenese van de door thalidomide geïnduceerde pneumonitis lijkt op die grond niet eenduidig.

De behandeling bestond uit het staken van de thalidomide. Twee patiënten kregen corticosteroïden. In één casuïstische mededeling werd een rechallenge uitgevoerd, die binnen 5 dagen leidde tot dezelfde klachten.

Conclusie

Bij gebruik van thalidomide waarbij dyspneu, hypoxemie, koorts of pulmonale afwijkingen optreden, moet men bedacht zijn op een door thalidomide geïnduceerde pneumonitis. Dit is een weinig gerapporteerde, maar klinisch belangrijke bijwerking. De diagnose wordt per exclusionem gesteld als kweken negatief zijn en andere oorzaken van dyspneu zijn uitgesloten. Infectieuze oorzaken kunnen worden uitgesloten met behulp van kweken en met onderzoek van bronchoalveolaire lavagevloeistof. Het staken van de thalidomide is de enige juiste behandeling.

Tabel 2 toont een veelgebruikte lijst van medicamenten die een interstitiële pneumonitis kunnen veroorzaken.10 In het algemeen moeten geneesmiddelenbijwerkingen vroegtijdig worden opgenomen in de differentiaaldiagnose. Ook moeten ernstige bijwerkingen en bijwerkingen waarvan het waarschijnlijk is dat ze zullen optreden, zoals die die boven zijn beschreven, gemeld worden bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (www.lareb.nl).6

Uitleg

Naranjo-schaal voor het vaststellen van de causaliteit van een waargenomen bijwerking van een geneesmiddel*11

Leerpunten

  • Bij gebruik van thalidomide waarbij dyspneu, hypoxemie, koorts of pulmonale afwijkingen optreden, moet men bedacht zijn op een door thalidomide geïnduceerde pneumonitis.

  • Dit is een weinig gerapporteerde, maar klinisch belangrijke bijwerking.

  • Het staken van de thalidomide is de enige juiste behandeling.

Literatuur

  1. Ye Q, Chen B, Tong Z, Nakamura S, Sarria R, Costabel U, et al. Thalidomide reduces IL-18, IL-8 and TNF-α release from alveolar macrophages in interstitial lung disease. Eur Respir J. 2006;28:824-31.

  2. Lokhorst HM, Zweegman S, Kersten MJ, Raymakers RA, Vellenga E, Wittebol S, et al. Richtlijnen behandeling multipel myeloom anno 2008. Ned Tijdschr Hematol. 2008;5:150-6.

  3. Palumbo A, Facon T, Sonneveld P, Bladè J, Offidani M, Gay F, et al. Thalidomide for treatment of multiple myeloma: 10 years later. Blood. 2008;111:3968-77.

  4. Feaver AA, McCune DE, Mysliwiec AG, Misliwiec V. Thalidomide-induces organizing pneumonia. South Med J. 2006;99:1292-4.

  5. Hattori Y, Okamoto S, Shimada N, Kakimoto T, Morita K, Tanigawara Y, et al. Single-institute phase 2 study of thalidomide treatment for refractory or relapsed multiple myeloma; prognostic factors and unique toxicity profile. Cancer Sci. 2008;99:1243-50.

  6. Omgaan met bijwerkingen. Den Bosch: Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb; 2009.

  7. Onozawa M, Hashino S, Sogabe S, Haneda M, Horimoto H, Izumiyama K, et al. Side effects from new chemotherapeutic agents. Case 2. Thalidomide-Induced Interstitial Pneumonitis. J Clin Oncol. 2005;23:2425-6.

  8. Iguchi T, Sakoda M, Chen CK, Yokoyama K, Hattori YM, Ikeda Y, et al. Interstitial pneumonia during treatment with thalidomide in a patient with multiple myeloma. Rinsho Ketsueki. 2004;45:1064-6.

  9. Carrión Velero F, Bertomeu González V. Lung toxicity due to thalidomide. Arch Bronconeumol. 2002;38:492-4.

  10. Van der Drift MA, Kaajan JPhG. Adembenemende bijwerkingen van medicamenten. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:145-50.

  11. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther. 1981;30:239-45.