Influenzapandemieën: verleden en toekomst

Zie ook het artikel op bl. 2015.

De ‘vogelgriep’ door het influenza-A(H5N1)-virus dat in 1997 in Hongkong 18 personen besmette, heeft de dreiging van een influenzapandemie nog eens nadrukkelijk onder de aandacht van virologen, vaccinproducenten en volksgezondheidsfunctionarissen gebracht.1 In dit artikel bespreken wij enkele aspecten van dergelijke pandemieën.

influenzapandemieën als manifestatie van een nieuw virussubtype

De jaarlijkse influenza-epidemieën bij de mens worden veroorzaakt door de virustypen A en B, die van elkaar verschillen in hun intern gelegen eiwitten. Immuniteit is voornamelijk gericht tegen de oppervlakteantigenen hemagglutinine (H) en neuraminidase (N), waarvan het H het belangrijkst is. Op grond van de antigene reactiviteiten van H en N worden er binnen type A thans 15 subtypen van H en 9 van N onderscheiden.

Af en toe treedt een zogenaamde influenzapandemie op. Anders dan bij andere virusziekten betekent in de influenzavirologie het woord ‘pandemie’ per definitie de introductie in de humane populatie van een nieuw subtype van het influenza-A-virus met een nieuwe combinatie van een bepaald H met een bepaald N. Verdwijnt tegelijk het voorgaande subtype, dan spreekt men van een ‘antigene shift’. Virologisch bewezen influenzapandemieën traden op in 1918, 1957 en 1968 (figuur 1). Telkens verdween het voorgaande subtype; waardoor is niet bekend. In 1977 keerde het H1N1-virus na 20 jaar afwezigheid terug. Toen echter handhaafde het voordien heersende subtype H3N2 zich naast het ‘nieuwe’ subtype: een ‘halve antigene shift’. ‘Serumarcheologisch’ onderzoek bij oude mensen heeft waarschijnlijk gemaakt dat er in 1890 en 1900 influenzapandemieën zijn geweest door respectievelijk de subtypen H2N2 en H3N8.23

oorsprong van pandemische influenzavirussen

De herkomst van de pandemische influenza-A-virussubtypen ligt bij watervogels, waarbij alle 15 subtypen van H en alle 9 subtypen van N voorkomen.34 Genoomonderzoek van de influenzavirusstammen uit de pandemie van 1957 bracht aan het licht dat daarin alleen de genen die coderen voor H, N en het polymerase-eiwit PB1 van recent-aviaire oorsprong waren. De andere 5 genen, die coderen voor inwendig gelegen viruseiwitten, waren afkomstig van het daarvóór bij de mens circulerende H1N1-virus. In 1968 werden slechts de genen voor H en PB1 opnieuw vanuit een aviair influenzavirus in het humane influenzavirus geïntroduceerd. Genetische vermenging (‘reassortment’) kan bij influenzavirussen gemakkelijker plaatsvinden dan bij andere virussen wegens de organisatie van het genoom in 8 RNA-fragmenten (genen), die elk coderen voor een ander viruseiwit. Wanneer 2 verschillende influenzavirussen hetzelfde organisme infecteren en zich daarbij in dezelfde cel repliceren, kunnen de RNA-fragmenten van de 2 oudervirussen zich combineren tot 2⁸ = 256 verschillende sets van 8; 254 hiervan zijn nieuw en worden ‘reassortants’ genoemd (figuur 2). Dankzij dit mechanisme kan een aviair influenzavirus zich snel blijvend vestigen in een ander species, bijvoorbeeld de mens. Het verwerft daarmee bijvoorbeeld 5 of 6 interne eiwitten die in de loop der jaren door vele mutaties reeds optimaal zijn geadapteerd aan de humane gastheer. De 2 of 3 andere genen (H, N, PB1) dienen vervolgens nog wel te worden aangepast om de adaptatie te voltooien. Het is onbekend welke mutaties tot deze adaptatie leiden. Dit proces kost waarschijnlijk enkele jaren. Het H1 van het aviaire H1N1-virus uit 1918 heeft zich volgens genoomonderzoek al ergens tussen 1905 en 1914 gevestigd bij mensen en/of varkens, het H3N2-virus uit 1968 vermoedelijk reeds omstreeks 1965.3 4

Tot 1997 dachten influenzavirologen dat aviaire influenzavirussen niet rechtstreeks de luchtwegen van de mens kunnen infecteren. Het varken bleek wel ontvankelijk voor zowel aviaire als humane influenzavirussen, hetgeen suggereerde dat in deze zoogdiersoort de pandemische virusstam door genetische reassortment wordt gecreëerd.5 De besmettingen van mensen in Hongkong met influenza-A(H5N1)-virus in 199716-8 en H9N2-virus in 1999, beide volledig van recent-aviaire oorsprong, wijzigden dit beeld. Kennelijk kan ook de mens zelf in principe als ‘genetisch mengvat’ functioneren. Bij de ontwikkeling van een pandemisch virus is een rol voor het varken evenwel niet uit te sluiten.

China als bron van pandemische influenza

Wat betreft de geografische oorsprong schijnen de meeste grote influenza-epidemieën/pandemieën uit de geschiedenis van de laatste eeuwen in of nabij China te zijn begonnen.9 Factoren die hierbij een rol zouden kunnen spelen, zijn de omvang van de Chinese bevolking (eenkwart van de mensheid woont in dit land), de hoge dichtheid van en het intensieve contact tussen (water)vogels, varkens en mensen, en de in alle seizoenen aanwezige influenza-activiteit. De recente humane H5- en H9-infecties in Hongkong versterken het beeld van China als de oorsprong van pandemische virusstammen.

de potentie der diverse subtypen als pandemisch virus

Onder de 15 H- en 9 N-subtypen (135 combinaties) lijken subtypen die eerder bij de mens of andere zoogdieren zijn geïsoleerd, de meeste kans te maken om pandemisch voor de mens te kunnen worden. H1-, H2- en H3-stammen hebben pandemieën bij de mens veroorzaakt. Serologisch onderzoek van Masurel2 en een recente nucleotidesequentieanalyse10 hebben aangetoond dat het varken-H1N1-virus in de VS nog steeds gelijkt op het voor de mens hoog-letale virus uit 1918, dat toen vrijwel gelijktijdig epidemisch was bij mens én varken. Bij de mens zijn geen neutraliserende antistoffen meer aanwezig, behalve bij ouderen ouder dan 70 jaar. Ook tegen het H2-virus, dat 30 jaar geleden verdween, hebben mogelijk onvoldoende personen immuniteit, aangezien het H1-virus, dat in 1957 verdween, reeds na 20 jaar terugkeerde onder de mensen (zie figuur 1).

H7 is, naast H1, H2 en H3, het enige H-subtype waarvan bekend is dat het zich langere tijd in een zoogdier (in casu het paard) heeft kunnen handhaven. H5 en H9 hebben in respectievelijk 1997 en 1999 in Hongkong hun potentie als humaan pathogeen bewezen. H4 en H7 zijn herhaaldelijk uit zeehonden geïsoleerd, H10 uit nertsen en H13 uit een walvis. Van de andere 6 H-subtypen is niet bekend of ze zich in zoogdieren kunnen vermeerderen.

het tijdstip van een eventuele volgende influenzapandemie

De laatste 120 jaar zijn er waarschijnlijk 5 influenzapandemieën voorgekomen. Het is dus logisch om in de nabije toekomst een volgende pandemie te verwachten. Echter, influenza gedraagt zich meestal niet volgens de verwachting. De reeks pandemieën in 1889 (H2), rond 1900 (H3), in 1918 (H1), 1957 (H2) en 1968 (H3) suggereert een vaste cyclus van circa 68 jaar (‘een mensenleven’) waarin H1, H2 en H3 elkaar na perioden van 10-40 jaar opvolgen.2 Wegens het verschijnen van H1N1 in 1977 en het uitblijven van de gepostuleerde volgende pandemie in deze reeks (H1 rond 1986) is de theorie in deze vorm achterhaald. Influenza blijft onvoorspelbaar. Mogelijk echter wisselen H1, H2 en H3 elkaar toch af na variabele perioden en misschien ook in andere volgorden.

de impact van influenzapandemieën

Influenzapandemieën veroorzaken dikwijls hoge sterfte (tabel). Een typische eigenschap van deze epidemieën is het optreden in 2 of meer golven die successievelijk toenemen in letaliteit.9 In de tweede golf van de pandemie van 1918/'19 en de derde van 1919/’20 was de letaliteit 1,5, dit is tenminste 10 maal zo hoog als in de andere pandemieën.9 Bij de vraag of een dergelijke epidemie zich in de toekomst zou kunnen herhalen, moet men bedenken dat de sociaal-economische omstandigheden thans veel gunstiger zijn dan toen. Bovendien was een groot deel van de sterfte aan influenza het gevolg van longontsteking door bacteriële superinfecties, die tegenwoordig goed zijn te behandelen met antibiotica. De sterfte was echter ook exceptioneel met betrekking tot de leeftijdsverdeling van de slachtoffers. Het is gebruikelijk dat aan influenza vooral de zwakkeren overlijden, dus oude mensen en - met name in vroeger tijden - jonge kinderen. In 1918-1920 echter vertoonde de sterftecurve een nooit op bevredigende wijze verklaarde piek bij de 20-40-jarigen (figuur 3).911 Deze W-vormige leeftijdsverdeling keerde in de daarop volgende jaren geleidelijk terug tot de gebruikelijke U-vorm.

Niet altijd ontstaat er bij de verschijning van een nieuw subtype in de humane populatie een omvangrijke pandemie. Zo had de halve antigene shift door het in 1977 terugkerende H1N1-virus in vergelijking met de voorgaande jaren geen uitzonderlijke verheffing van de wintersterfte tot gevolg. Ook was de sterfte ten gevolge van luchtweginfecties in Nederland in de pandemie van 1968 (waarbij N onveranderd bleef) niet hoger dan in de interpandemische influenza-epidemie van 1972/'73.

de rol van vaccinatie bij de bestrijding van influenzapandemieën

De hoeksteen van de bestrijding van influenza-epidemieën en -pandemieën is vaccinatie. In interpandemische seizoenen beschermt deze 30-90 van de gevaccineerden tegen influenza-achtige ziekte, ziekenhuisopname en overlijden.12 Het probleem is om in een pandemische situatie tijdig voldoende vaccin gereed te hebben. Gerekend vanaf de herkenning van een nieuwe variant duurt de productie op bebroede kippeneieren van grote hoeveelheden vaccin voor de risicogroepen gewoonlijk 6-8 maanden.13 Eén van de belemmeringen bij de huidige productiewijze van influenzavaccin is dat deze niet snel is uit te breiden wegens de lange periode tussen bestellen en afleveren van bebroede kippeneieren. Bij de recente pogingen een vaccin tegen het H5N1-virus uit Hongkong te ontwikkelen, kwamen bovendien moeilijkheden met de hoge pathogeniteit van het virus naar voren.8 Al deze problemen vergroten de noodzaak om nieuwe vaccinatiestrategieën te ontwerpen. Opties zijn vaccinbereiding op celcultuur, die qua productiecapaciteit flexibeler is dan de eitechniek, toevoeging van adjuvantia waardoor per vaccindosis minder antigeen nodig is en gebruik van recombinante eiwitten, toepassing van virale vectoren zoals adeno- en vacciniavirus, virosomen en van specifiek influenzavirus-DNA. Potentieel zijn dergelijke vaccins tevens goedkoper. Dit is vooral belangrijk voor arme landen zonder eigen vaccinindustrie. Aan de bescherming van deze bevolkingen tegen een influenzapandemie wordt overigens te weinig aandacht besteed, terwijl juist zij in de omstandigheden verkeren die in 1918 mede de pandemie zo ernstig maakten.

Intussen is het waarschijnlijk mogelijk de tijd van voorbereiding op een pandemie te verlengen door continu een intensieve influenzavirussurveillance uit te voeren bij mensen, varkens en vogels. Hierdoor wordt de kans vergroot dat men het aviaire virus ontdekt vóór het tot een pandemisch virus is geëvolueerd.

de rol van antivirale middelen bij de bestrijding van influenzapandemieën

Antivirale middelen zoals de bestaande producten amantadine en rimantadine en de in ontwikkeling zijnde neuraminidaseremmers hebben in pandemische situaties als groot voordeel hun brede werkzaamheid tegen in principe alle influenza-(A-)virussen.14 Evenals vaccinatie beschermen deze middelen slechts gedeeltelijk. Het profylactische effect van amantadine en rimantadine ligt in interpandemische perioden op 60-90, tegen pandemische virussen is het echter slechts 30-50.15 Amantadine en in mindere mate rimantadine hebben bovendien bijwerkingen op respectievelijk neurologisch en gastro-intestinaal gebied en roepen snel de uitbreiding van resistente mutanten op. Dit maakt deze middelen minder geschikt voor grootschalige toepassing. Neuraminidaseremmers hebben minder bijwerkingen.14 Bovendien leek in de trials resistentieontwikkeling hiertegen zelden voor te komen, maar dit zou bij grootschalige toepassing anders kunnen liggen. Wel komen er van nature resistente aviaire influenzavirussen voor. Wil men deze middelen inzetten bij pandemieën, dan dienen er tevoren grote noodvoorraden van te worden aangelegd.

conclusies

De aanwezigheid van vele verschillende subtypen van het influenza-A-virus bij vogels betekent een voortdurend risico dat deze overgaan op de mens en vervolgens een nieuwe influenzapandemie veroorzaken. Wanneer en zelfs of dit gebeurt, valt niet te zeggen. Evenmin is aan te geven welk nieuw subtype hierbij de meeste kans maakt of wat omvang en ernst van een eventuele pandemie zullen zijn. In het licht van de recente isolering van H5- en H9-virussen bij inwoners van Hongkong lijkt China nog steeds de waarschijnlijkste oorsprong van het nieuwe virus. Dat is echter niet zeker en het mag ook zeker niet de noodzakelijke wereldwijde surveillance op influenzavirussen van een afwijkend subtype onder mensen, varkens en vogels beperken tot dit land.

De aangehaalde sterftegegevens van het Centraal Bureau voor de Statistiek werden verstrekt door C.J.M.Prins en P.Korving.