Infectie met het Hantavirus, een te weinig herkende oorzaak van acute nierinsufficiëntie

Zie ook het artikel op bl. 796.

Inleiding

Acute nierinsufficiëntie door tubulo-interstitiële nefritis kan verschillende oorzaken hebben, waaronder virale infecties.1 Vertegenwoordigers van het genus Hantavirus, behorend tot de familie van Bunyaviridae, zijn de verwekkers van een wereldwijd voorkomende zoönose met acute interstitiële nefritis als belangrijke manifestatie.2 De westerse geneeskunde kreeg voor het eerst met deze infectieziekte te maken tijdens de Koreaanse oorlog (1950-53). Ongeveer 3000 VN-militairen, vooral in de omgeving van de 38e breedtegraad, werden toen getroffen door een ernstige onbekende ziekte, met hoge koorts, hemorragische diathese met uitgebreide bloedingen in verschillende organen, acute nierinsufficiëntie en cardiovasculaire collaps, waarbij de sterfte aanvankelijk hoog was (‘hemorrhagic fever with renal syndrome’; HFRS). Naar spoedig bleek was deze schijnbaar nieuwe ziekte al vele jaren onder allerlei verschillende namen bekend in China, Mantsjoerije en Aziatisch Rusland. Bovendien was in Scandinavië in 1934 een ziektebeeld beschreven (nephropathia epidemica; NE) dat leek op HFRS, maar een veel milder verloop had.

In 1976 konden Lee et al. in Seoul definitief vaststellen dat het om een virusinfectie ging. Zij toonden in de longen van Koreaanse brandmuizen (Apodemus agrarius coreae) virusantigeen aan en noemden het virus naar de rivier de Hantaan op de 38e breedtegraad.3 Er bleek een nauwe serologische verwantschap tussen de verwekkers van HFRS en die van NE te bestaan. In Scandinavië was een ander knaagdier, de rosse woelmuis (Clethrionomys glareolus), de belangrijkste drager van het virus. Dit virus werd Puumalavirus genoemd. Naast het Hantaanvirus en het Puumalavirus worden tot op heden ten minste drie andere serotypen binnen het genus Hantavirus onderscheiden (tabel 1),

Hantavirusinfecties komen in Scandinavië op vrij ruime schaal voor.45 Aanvankelijk werden elders in WestEuropa, onder andere in Nederland,6 alleen bij laboratoriumpersoneel besmettingen gezien met Hantaanvirus of hieraan nauw verwant virus, afkomstig van besmette laboratoriumratten. Pas in 1983 werd het eerste (sporadische) geval van Hantavirusnefropathie buiten Scandinavië beschreven.7 Hierna volgde een serie publikaties over nieuwe gevallen, vooral in België en Frankrijk.8 In 1986 en 1988 werden in Nederland de eerste patiënten gezien die een Hantavirusinfectie niet in een laboratorium verkregen.910

Ziekteverloop

HFRS komt heden ten dage nog altijd op ruime schaal voor in Azië en kan ernstig tot dodelijk verlopen.11 Zoals gezegd, heeft de ziekte in West-Europa doorgaans een goedaardiger karakter dan in Azië. Er is een kenmerkend bifasisch verloop met aanvankelijk influenza-achtige symptomen die 4 tot 10 dagen aanhouden. Na enkele dagen ontstaan klachten van pijn in de nierstreek, meestal maar niet altijd dubbelzijdig, soms ook in de buik, met misselijkheid en braken. Deze klachten kunnen gemakkelijk voor koliekpijnen worden aangezien en ook als zodanig worden behandeld. In deze tweede fase daalt de lichaamstemperatuur. De urineproduktie neemt af. Het vinden van kortdurende maar ernstige proteïnurie, hematurie en toenemende nierfunctiestoornis leidt dan vaak tot ziekenhuisopname, 7 tot 10 dagen na het begin van de ziekte. Echografisch zijn de nieren gezwollen. De nierinsufficiëntie en de pijnklachten zijn meestal van korte duur; de nierfunctie herstelt volledig binnen 2 tot 3 weken en dialyse is zelden noodzakelijk.

Bijkomende verschijnselen kunnen bestaan uit kortdurende verhoging van de activiteit van leverenzymen in het serum en een voorbijgaande matig ernstige trombocytopenie. Dit laatste treedt vroegtijdig op en de frequentie wordt daarom waarschijnlijk te laag ingeschat. Een manifeste hemorragische diathese komt in West-Europa zelden voor. Acute myopie, die enkele dagen kan aanhouden, is een niet goed verklaard symptoom dat soms in het beginstadium optreedt en gemakkelijk gemist kan worden als men er niet naar zoekt.

Andere oogafwijkingen zijn conjunctivale injectie, soms met bloedingen, en, zeldzaam, acuut glaucoom. In tabel 2 wordt een overzicht gegeven van de belangrijkste symptomen, ontleend aan de beschrijvingen van 92 patiënten in de Europese literatuur sinds 1983 en de eigen waarnemingen bij 8 patiënten.

Ook subklinische vormen van Hantavirusinfectie komen voor.5 In de Balkan en in Griekenland zijn echter ook infecties gezien met een ernstiger, op de Aziatische vorm van de ziekte lijkend verloop, veroorzaakt door Hantaanvirus of wellicht een nieuw serotype.1213 Sterfte is in ons deel van West-Europa nog niet beschreven, wel in de Balkan.12 Overigens is een letaal verloop bij ontoereikende diagnostiek in geval van acute nierinsufficiëntie een altijd aanwezig risico.

Het ziektebeeld is soms niet gemakkelijk te onderscheiden van leptospirose, hoewel icterus altijd ontbreekt. Ook andere oorzaken van interstitiële nefritis moeten in de differentiële diagnose worden betrokken.1 Zo krijgen veel patiënten in de eerste dagen van de ziekte niet-steroïde anti-inflammatoire middelen toegediend, die ook een dergelijke aandoening kunnen veroorzaken. De diagnose kan worden gesteld door serologisch onderzoek met behulp van de ‘indirect immunofluoresce assay’ (IFA) en de ‘enzym-linked immunosorbent assay’ (ELISA).14 Een titerstijging van IgG-antistoffen of het aantonen van IgM-antistoffen is bewijzend voor de infectie in het acute stadium. IgG-antistoffen blijven gedurende jaren, wellicht levenslang, aantoonbaar. Met deze technieken kan ook een onderscheid tussen de verschillende serotypen worden gemaakt.15

De therapie is uitsluitend op de bestrijding van de verschijnselen gericht. Het herstel is volledig. Over de vraag of er rest-nierfunctiestoornissen zijn, bijvoorbeeld van het maximale concentrerend vermogen, en over eventuele ongunstige gevolgen op langere termijn (fibrose met schrompeling) ontbreken voldoende gegevens. Over de pathofysiologie van de interstitiële nefritis of van andere ziekteverschijnselen is weinig bekend. Ook de oorzaak van de proteïnurie tijdens de eerste dagen is niet opgehelderd. Histologisch onderzoek biedt geen aanknopingspunten ter verklaring. De belangrijkste met een lichtmicroscoop waarneembare afwijkingen worden gevonden in het niermerg (niet altijd in een biopt aanwezig) en bestaan uit oedeem, interstitieel cellulair infiltraat, bloedingen met hyperemische peritubulaire capillairen en degeneratie en vacuolisatie van tubuluscellen. In enkele gevallen zijn glomerulaire afwijkingen gevonden met enige mesangiale of endotheliale proliferatie. Immunofluorescentieonderzoek van het biopt heeft vrijwel steeds een negatieve uitslag.8

Epidemiologie

Hantavirussen zijn wereldwijd verspreid onder knaagdieren, die het virus chronisch uitscheiden met urine, faeces en speeksel.16 Het virus is voor de gastheer niet pathogeen. Men neemt aan dat overdracht op de mens plaatsvindt door inhalatie van aërosolen van besmette excreta. Direct contact met de knaagdieren is niet noodzakelijk, al kan de infectie ook door een beet of door passage van besmet materiaal via een huiddefect worden overgebracht. Overdracht van mens op mens is niet bekend. Als incubatietijd wordt opgegeven 9 tot 35 dagen.8

In West-Europa ziet men Hantavirusinfecties vooral in bosrijke gebieden waar de rosse woelmuis het meest voorkomt. Mannen worden vaker geïnfecteerd dan vrouwen, hetgeen wellicht ten dele verklaarbaar is door beroepsbezigheden (landbouwers, bosarbeiders, militairen). Er is een zekere seizoensgebondenheid parallel aan de dichtheid van de populatie muizen en aan de kans op contact. Zo zijn in Scandinavië piekincidenties gerapporteerd in de herfst en winter, wanneer de rosse woelmuizen, die geen winterslaap kennen, zich in huizen en schuren ophouden.45 Ook kunnen daar de besmettingsgraad en de dichtheid van de muizenpopulatie geografisch en in de tijd aanzienlijk variëren. In België werd een besmettingspercentage bij muizen gevonden van 14,5, oplopend tot 33,5 in de omgeving van een cluster van geïnfecteerde patiënten.17

In België werd bovendien de prevalentie van seropositiviteit voor antistoffen tegen het Hantavirus bij de normale bevolking nagegaan. Bij een onderzoek van 21.435 sera (merendeels van bloeddonors) met een indirecte IFA voor IgG-anti-Hantavirus-antistoffen werd bij 1,33 seropositiviteit gevonden.17 Sera van personen afkomstig uit bosrijke gebieden waren vaker positief.18 Clement et al. vonden een seropositiviteit (met IFA) van 0,99 bij een Westduitse grote-stadsbevolking (Heidelberg). Zelfs wanneer hier fout-positieve uitslagen bij zouden zijn (resultaten van bevestigend onderzoek met ELISA zijn niet bekend), kan hieruit toch worden afgeleid dat subklinische, atypisch verlopende of zelfs symptoomloze infecties met het Hantavirus moeten voorkomen, zoals die ook in Scandinavië bekend zijn.

In de Verenigde Staten, waar nog geen acute Hantavirusinfecties bij de mens zijn waargenomen, is dezelfde situatie beschreven.19

Hantavirusinfectie in nederland

Tot voor kort leek infectie met het Hantavirus in ons land een zeldzaamheid. Toch zou men verwachten dat de incidentie hier niet belangrijk verschilt van die in ons omringende landen, met name België en Duitsland. De rosse woelmuis komt in Nederland vrij algemeen voor en is zelfs talrijk op hoger gelegen gronden en in bosrijke gebieden. Er is op voorhand evenmin reden om aan te nemen dat verspreiding van het virus bij deze knaagdiersoort veel zou afwijken van die in bijvoorbeeld België. Het aantal bewezen sporadische infecties bij de mens bedraagt in ons land momenteel 14. Deze patiënten zijn bijna allen afkomstig uit het zuiden en het oosten van het land (2 uit Heerlen, 2 uit 's-Hertogenbosch, 8 uit Twente en de overigen uit Noord-Holland). Uit onlangs in Twente verkregen gegevens blijken infecties met het Hantavirus niet alleen met enige regelmaat voor te komen, ze traden al jaren op voordat de eerste gevallen in West-Europa buiten Scandinavië werden herkend.20 Bij knaagdiervangsten op kleine schaal in de omgeving van Oldenzaal zijn bovendien virusdragende rosse woelmuizen gevonden.

Deze bevindingen, in combinatie met de gegevens uit het buitenland, maken het meer dan aannemelijk dat de infectie in ons land vaker voorkomt, maar te weinig wordt herkend. Het ziektebeeld is voldoende karakteristiek om aan de diagnose te doen denken. De serologische diagnostiek wordt door het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne routinematig uitgevoerd.

Het is duidelijk dat nog veel informatie ontbreekt die nodig is voor een goed beeld van de verspreiding van het Hantavirus in Nederland en van de infectie bij de mens. Serologisch onderzoek bij grotere bevolkingsgroepen en op verschillende plaatsen, zowel retrospectieve als prospectieve diagnostiek bij patiënten en onderzoek van de populatie knaagdieren zullen het inzicht kunnen vergroten.