Immunotoxiciteit en pathogeniteit van stoffen

De wetenschap dat een goed functionerend immuunsysteem van levensbelang is voor mens en dier, is al enige decennia gemeengoed binnen het medisch denken. Al in de jaren vijftig beschreef Bruton de gevolgen van het ontbreken van immunoglobulinen.1 Tien jaar later was het Good die de aandacht vestigde op de rol van de cellulaire immuniteit voor de afweer, en op de gevolgen van het ontbreken daarvan.2 De bestudering van deze aangeboren immunodeficiëntieziekten heeft een belangrijke bijdrage geleverd aan onze kennis van de mechanismen waarop het immuunsysteem zijn werking uitoefent. Het sinds het begin van de jaren tachtig zich manifesterende verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) heeft ertoe bijgedragen dat ook mensen die niet immunologisch geschoold zijn zich bewust zijn geworden van de cruciale betekenis van het immuunsysteem voor onze gezondheid.

De kennis op dit gebied is ook toegenomen door de observaties van de gevolgen van het therapeutisch onderdrukken van het immuunsysteem zoals dat onder andere gebeurt bij orgaantransplantaties en auto-immuunziekten. Hierbij is niet alleen een toename van infecties geconstateerd, maar tevens een toename van tumoren, vooral van non-Hodgkin-lymfomen, Kaposi-sarcomen en carcinomen van de huid, de cervix uteri, het colon en de borst. Maar niet alleen geneesmiddelen kunnen de werking van het immuunsysteem onderdrukken. Er zijn inmiddels talloze xenobiotische (lichaamsvreemde) stoffen geregistreerd waarvan de immunotoxische werking bekend is. Deze stoffen kunnen de gevoeligheid voor infecties vergroten en ze doen de kans op het optreden van tumoren, allergieën en auto-immuunziekten toenemen. Men kan op velerlei manieren met deze immunotoxische stoffen in aanraking komen: via de lucht, via het voedsel en het drinkwater, door het gebruik van geneesmiddelen en cosmetica. Blootstelling aan deze stoffen kan binnenshuis, tijdens de arbeid en bij het beoefenen van hobby's plaatsvinden. Ook door milieuverontreiniging kan men met dit soort stoffen in contact komen.

Het is vaak moeilijk om een causaal verband te leggen tussen de toxische werking van een bepaalde stof en het optreden van verminderde afweer, vooral omdat interactie met andere (niet bekende) stoffen moeilijk uitgesloten kan worden en bovendien omdat men zich vaak niet van zo'n contact bewust is. Daarnaast kunnen diverse andere factoren, zoals genetische predispositie, het functioneren van het immuunsysteem beïnvloeden.

Door al deze ontwikkelingen is er een groeiende internationale wetenschappelijke belangstelling voor immunotoxische stoffen ontstaan. Tijdens de internationale conferentie over immunotoxicologie in 1984 in Luxemburg is de immunotoxicologie omschreven als de wetenschap die zich bezighoudt met het bestuderen van ongewenste effecten als gevolg van interacties van xenobiotica en het immuunsysteem. Het ongewenste effect kan het resultaat zijn van:

– een directe en (of) indirecte werking van een xenobiotische stof (of zijn transformatieprodukten) op het immuunsysteem; of

– een immunorespons op een stof of zijn metabolieten, dan wel een verandering van gastheerantigenen, veroorzaakt door een stof of zijn metabolieten.

In het eerste geval wordt het immuunsysteem onderdrukt, met als gevolg infecties en tumoren, of juist gestimuleerd, hetgeen auto-immuunziekten tot gevolg kan hebben door ontregeling van het immuunsysteem. In het tweede geval kunnen overgevoeligheidsreacties en auto-immuniteit ontstaan door verandering van de antigeniteit van het lichaamseigen materiaal.

Door deze gecoördineerde belangstelling voor de immunotoxicologie is de kennis hieromtrent de laatste jaren sterk toegenomen. Dit vormde mede aanleiding voor de bewindslieden van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur, van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieuhygiëne en van Sociale Zaken en Werkgelegenheid om de Gezondheidsraad een advies te vragen over de immunotoxiciteit van stoffen, hun werking en hun gevolgen, alsmede over de betrouwbaarheid van de gebruikelijke testsystemen om de immunotoxiciteit van die stoffen aan te tonen. Door de Gezondheidsraad is een commissie ingesteld die in augustus 1991 een advies heeft uitgebracht aan de bewindslieden.3 In dit advies gaat de commissie eerst in op de werking van de relevante onderdelen van het immuunsysteem, alvorens te komen tot een omschrijving van de immunotoxische effecten van stoffen. Deze effecten zijn immuunmodulatie (onderdrukking en stimulatie van het immuunsysteem), allergie en auto-immuniteit. Aan de hand van klinische voorbeelden worden deze effecten geïllustreerd.

Suppressieve immuunmodulatie

Deze is het best bestudeerd bij patiënten die met immunosuppressieve geneesmiddelen behandeld zijn, zoals corticosteroïden en azathioprine. Een toename van infectieziekten en van de reeds eerder genoemde tumoren is daarvan het gevolg. Zo komt bij niertransplantatiepatiënten het Kaposi-sarcoom meer dan 400 keer zo vaak voor als verwacht. Niet alleen geneesmiddelen onderdrukken het immuunsysteem. Ook stoffen als polybroom- en polychloorbifenylen, benzidine, stikstofdioxide, benzeen en vele andere kunnen het immuunsysteem negatief beïnvloeden. Naast veel geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken, komen er steeds meer beschikbaar die het stimuleren. Deze worden therapeutisch toegepast als het immuunsysteem faalt. Bacille Calmette-Guérin (BCG), interferonen en interleukinen zijn hiervan bekende voorbeelden. De laatste stoffen zijn echter niet altijd zonder schadelijke bijwerkingen.

Allergische reacties

Allergische reacties van luchtwegen en huid worden zowel bij de mens als bij het dier door een grote verscheidenheid van stoffen veroorzaakt. Dierlijke antigenen (astma, onder andere bij duivenmelkers en dierenverzorgers), schimmels (astma en alveolitis, onder andere bij boeren) en enzymen in de wasmiddelenindustrie zijn slechts enkele van de vermelde voorbeelden. Voedsel- en geneesmiddelenallergie worden apart besproken.

Auto-immuunziekten

Deze vormen een groep van afwijkingen waarbij de veronderstelling van invloed van xenobiotica vooral op casuïstische mededelingen berust. Desalniettemin is er een geaccepteerde correlatie tussen bijvoorbeeld halothaan en auto-immuunhepatitis, tussen penicillamine en onder andere het syndroom van Goodpasture, myasthenia gravis en pemphigus vulgaris, en tussen bijvoorbeeld goudzouten en lupus erythematosus disseminatus.

Het advies handelt vervolgens over de beschikbare testsystemen om de zojuist genoemde toxische effecten te kunnen bestuderen. Immunologisch, hematologisch en histologisch onderzoek in proefdiermodellen vormen de basis van dit onderzoek.

Tot slot volgt er een aantal aanbevelingen hoe het onderzoek naar de werkingsmechanismen van immunotoxische effecten op cellulair en moleculair niveau moet worden aangepakt. Daarbij wordt aan dierexperimenteel en epidemiologisch onderzoek naar de effecten van deze stoffen op de mucosale immuniteit voorrang gegeven. Eén van de geconstateerde knelpunten op het gebied van toxicologisch onderzoek is het gebrek aan toxicologen en proefdierpathologen met voldoende kennis en ervaring op het gebied van de immunotoxicologie. Ook wordt vastgesteld dat er onvoldoende kennis van dit onderwerp is bij (dieren)artsen die verantwoordelijk zijn voor diagnostiek en behandeling. De commissie adviseert de betrokken bewindslieden dan ook om meer aandacht te schenken aan de immunotoxicologie in de (dier)geneeskundige opleiding en om de ontwikkeling van opleidingsprogramma's ter specialisatie te stimuleren. Dit rapport vormt dan ook verplichte leesstof voor een ieder die zich op dit onderzoeksterrein beweegt, al is het maar om te weten welke onderzoeksprioriteiten de overheid vermoedelijk gaat stellen.

Het effect van toxische stoffen op het immuunsysteem is slechts één, zij het belangrijk, aspect van de schade die aan een individu kan worden toegebracht. Bovendien zijn er tienduizenden stoffen die hun schadelijke werking buiten het immuunsysteem om uitoefenen. Ze brengen schade toe op moleculair, subcellulair, cellulair of weefselniveau en geen orgaan ontkomt hieraan. De scala van mechanismen en afwijkingen is dan ook zeer groot. In het onlangs verschenen Handbook of toxicologic pathology worden deze verschillende aspecten van de pathogeniteit van stoffen systematisch besproken.4 Het boek is, zoals de meeste pathologieboeken, opgebouwd uit een algemeen deel en een deel dat speciële pathologie behandelt. Het algemene deel handelt over de diverse methoden van toxicologisch onderzoek (en hun beperkingen), alsmede over de biochemische veranderingen die ten grondslag liggen aan toxische cel- en weefselbeschadigingen. De tot ontsporing leidende werking van sommige chemicaliën wordt besproken in een hoofdstuk over chemische carcinogenese. Een apart hoofdstuk aan het eind van het boek is gewijd aan de effecten van (be)straling en hyperthermie.

Het grootste deel van het boek behandelt de toxicologische aspecten van de diverse orgaansystemen. Per orgaan worden eerst de normale structuur en functie besproken, waarna wordt ingegaan op de diverse mechanismen van toxiciteit. De veranderingen in het orgaan als gevolg van de schade komen daarna uitgebreid aan de orde. Ieder hoofdstuk wordt afgesloten met een bespreking van de gevolgen van de beschadigingen voor de functie van het orgaan.

De opbouw van dit boek vertoont een duidelijke lijn die voor de lezer gemakkelijk te volgen is. Omdat die opbouw voor ieder hoofdstuk identiek is, overlappen verschillende hoofdstukken elkaar soms enigszins, vooral bij de bespreking van de diverse mechanismen van toxiciteit. Storend is dit niet, omdat ieder hoofdstuk hierdoor op zichzelf staat en apart bestudeerd kan worden.

De omvang van dit boek (iets meer dan 1000 bladzijden) maakt het niet direct een leerboek. Als naslagwerk is het echter van grote waarde voor een ieder die betrokken is bij de studie van de gevolgen van toxiciteit voor mens en dier.

Niet alleen toxicologen of pathologen dienen op de hoogte te zijn van het belang dat de overheid en de internationale wetenschappelijke wereld hecht aan de immunotoxicologie, maar zeer zeker ook clinici die in hun praktijk in toenemende mate te maken zullen krijgen met patiënten wier afwijkingen een toxicologische basis hebben. Herkenning van deze ziektebeelden zal voor een belangrijk deel berusten op het vermogen om beelden te herkennen die in dit boek aan de orde komen. Samen met het rapport van de Gezondheidsraad (de voorzitter, dr.J.G.Vos, Rijsinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne, Bilthoven, is één van de auteurs van het boek) geeft het een overzicht van de huidige kennis op het gebied van de immunotoxiciteit en de pathogeniteit van stoffen. Een aanbevelenswaardige combinatie dus.