Idiopathische pulmonale fibrose; beschrijving van een Nederlands cohort

Onderzoek
Nicole P. Barlo
Coline H.M. van Moorsel
Jules M.M. van den Bosch
Ed A. van de Graaf
Johanna M. Kwakkel-van Erp
Jan C. Grutters
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B425
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Het beschrijven van de klinische presentatie, de diagnose en de prognose van een cohort Nederlandse patiënten met idiopathische pulmonale fibrose (IPF), een ernstige, snel progressieve longziekte die deel uitmaakt van de groep idiopathische interstitiële pneumonieën.

Opzet

Retrospectief dossieronderzoek.

Methode

Onderzocht werden de data van de klinische presentatie, de diagnostiek, de therapie en de overleving van alle patiënten met IPF, gediagnosticeerd in het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein en het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU) in de periode 1998-2007. Voor de diagnose werden de criteria van de American Thoracic Society en de European Respiratory Society uit 2002 aangehouden.

Resultaten

Aan de inclusiecriteria voldeden de dossiers van 113 patiënten. De gemiddelde leeftijd bij presentatie was 61,9 jaar (SD: 12,7). De meerderheid van de groep patiënten bestond uit mannen: 90 mannen versus 23 vrouwen. De meest voorkomende klachten en verschijnselen bij presentatie waren dyspneu, hoesten, basale crepitaties en horlogeglasnagels. Patiënten presenteerden zich met een restrictief gestoorde longfunctie en een verlaagde diffusiecapaciteit. Een open longbiopt met het patroon van een ‘usual interstitial pneumonia’ (UIP) bevestigde bij 72% van de patiënten de diagnose ‘IPF’. Bij 17% ging het om een familiaire vorm van de ziekte met een diagnose op jongere leeftijd (gemiddeld 52 jaar; SD: 14,8). De medicamenteuze therapie bestond meestal uit corticosteroïden, bij de helft van de patiënten gecombineerd met een immuunsuppressivum zoals azathioprine of cyclofosfamide. Voor longtransplantatie kwamen na screening 28 patiënten in aanmerking. Hiervan ondergingen er 12 een transplantatie in de onderzoeksperiode; 9 patiënten overleden en 7 stonden er nog op de wachtlijst. De mediane overleving was 3,9 jaar.

Conclusie

IPF manifesteerde zich in het beschreven cohort als een snel progressieve ziekte die slecht reageerde op medicamenteuze therapie en die een slechte prognose had. Het is van belang om IPF te onderscheiden van andere fibroserende interstitiële longaandoeningen en om patiënten te verwijzen naar een gespecialiseerd centrum, met name patiënten die in aanmerking zouden kunnen komen voor longtransplantatie of voor deelname aan onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen.

Inleiding

Idiopathische pulmonale fibrose (IPF) maakt deel uit van de idiopathische interstitiële pneumonieën. Dit zijn heterogene ziektebeelden binnen de interstitiële longziekten, gekenmerkt door inflammatie en fibrose van het longparenchym. Idiopathische interstitiële pneumonieën komen weinig voor, en daardoor kan het lastig zijn de juiste diagnose te stellen.

Om de classificatie van idiopathische interstitiële pneumonieën te standaardiseren, hebben de American Thoracic Society en de European Respiratory Society in 2002 uniforme diagnostische criteria opgesteld voor deze groep van aandoeningen. Binnen deze groep komt IPF het meest voor.1

IPF is een chronische fibroserende interstitiële pneumonie waarvan het longbiopt het patroon laat zien van een ‘usual interstitial pneumonia’ (UIP).1 Het ziektebeloop is snel progressief en de oorzaak is onbekend. De huidige pathofysiologische hypothese stelt dat een bepaalde stimulus herhaaldelijk schade aanricht aan alveolaire epitheelcellen. Het herstel hiervan zou gepaard gaan met overmatige proliferatie en differentiatie van fibroblasten waardoor fibrose optreedt. Welke stimuli dit precies zouden kunnen zijn, is onduidelijk. Gedacht wordt aan langdurige respiratoire expositie aan steen- en metaalstof, aan vogelantigenen en aan het houden van vee.2 Naast omgevingsfactoren lijkt er enige grond te bestaan voor een genetische oorzaak. Naar schatting heeft 0,5-20% van de patiënten een familiaire vorm van IPF.3,4

Een patiënt met een UIP in het longbiopt voldoet aan de IPF-criteria wanneer (a) andere oorzaken zoals gebruik van bepaalde medicijnen, respiratoire expositie aan causale agentia en collageenziekten zijn uitgesloten, (b) er een patroon zichtbaar is op de hogeresolutie-CT-scan (HRCT-scan) passend bij een UIP, (c) er afwijkende longfunctieparameters zijn die restrictie van of afwijkingen in de diffusiecapaciteit tonen. Daarnaast kan, wanneer een longbiopt niet beschikbaar is, de diagnose ‘IPF’ worden gesteld aan de hand van een aantal klinische en radiologische criteria, die zijn opgenomen in tabel 1.

Figuur 1

Sinds de invoering van uniforme criteria door de American Thoracic Society (ATS) en de European Respiratory Society (ERS) is in Nederland nog niet eerder een cohort IPF-patiënten beschreven. Hieronder volgt een overzicht van de klinische presentatie, de diagnostiek, de therapie en de overleving bij patiënten bij wie IPF was gediagnosticeerd in het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein en het UMCU. Het doel hiervan is om een illustratie te geven van dit ziektebeeld met zijn zeer slechte prognose, in de hoop dat IPF grotere bekendheid krijgt.

Patiënten en methode

Selectie van patiënten

Retrospectief werden de gegevens verzameld van alle patiënten bij wie in de periode 1998-2007 in het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein en in het UMCU de diagnose ‘IPF’ werd gesteld. In het St. Antonius Ziekenhuis werden patiënten met interstitiële longziekten geregistreerd in een speciaal daarvoor opgezette onderzoeksdatabase. In het UMCU werd het diagnoseregistratiesysteem gebruikt om patiënten met IPF op te sporen. Patiënten werden geïncludeerd na revisie van de diagnose aan de hand van de huidige criteria opgesteld door de ATS en de ERS.1

Respons op medicatie

De reactie op medicatie werd geregistreerd als ‘verbetering’, ‘verslechtering’ of ‘stabiele situatie’. Van ‘verbetering’ werd gesproken als er werd voldaan aan minimaal 2 van de 3 volgende criteria: (a) anamnestische afname van symptomen, (b) afname van UIP-kenmerken op de thoraxröntgenfoto of bij HRCT, (c) ≥ 10% verbetering van de vitale capaciteit (VC) of een toename daarvan van 200 ml, en/of ≥ 15% verbetering in de diffusiecapaciteit van CO (D L co) dan wel een D L co-toename van ≥ 3 ml/min/mmHg. Van ‘verslechtering’ werd gesproken als werd voldaan aan 2 van de volgende 3 criteria: (a) toename van symptomen, (b) toename van UIP-kenmerken op de thoraxröntgenfoto of bij HRCT, (c) ≥ 10% verslechtering van de VC dan wel een afname daarvan van 200 ml, en/of ≥ 15% verslechtering in D L co dan wel een D L co-afname van ≥ 3 ml/min/mmHg. In alle overige gevallen was de situatie stabiel.

Statistiek

Voor de beschrijving van patiëntkenmerken werden gemiddelden met bijbehorende standaarddeviaties berekend. Data met een grote spreiding werden weergegeven als mediaan met interkwartielafstanden (IQR). De overlevingscurve werd gemaakt volgens de kaplan-meiermethode met behulp van het softwareprogramma GraphPad Prism 4 (Graphpad Software, Californië, VS).

Resultaten

Patiënten

In totaal werden 113 patiënten geïncludeerd die voldeden aan de criteria voor de diagnose ‘IPF’: 89 uit het St. Antonius Ziekenhuis en 24 uit het UMCU. De patiëntkenmerken staan in tabel 2. De gemiddelde leeftijd op het moment van diagnose was 61,9 jaar (SD: 12,7). De meeste patiënten waren mannen, te weten 80%. Bijna de helft van de patiënten (46%) werd langere tijd blootgesteld aan een bepaalde omgevingsfactor, waarvan metaalstof (10%), vogels (15%) en asbest (9%) de meest voorkomende waren. Van de patiënten had 66% in het verleden gerookt, met een mediaan van 17 pakjaren per persoon (IQR: 8,5-30).

Figuur 2

In dit cohort hadden 19 patiënten (17%) een vorm van familiaire IPF, dat wil zeggen dat een patiënt een eerstegraads familielid had met een vorm van longfibrose die valt binnen de idiopathische interstitiële pneumonieën. De klinische presentatie van familiaire IPF kwam overigens overeen met die van de niet-familiaire vorm van IPF. Wel verschilde de leeftijd waarop de diagnose werd gesteld. Bij patiënten met familiaire IPF lag de gemiddelde leeftijd lager: 52,3 (SD: 14,8) versus 63,4 (SD: 11,3) jaar (p = 0,023).

Klachten en symptomen

Bij patiënten met IPF waren dyspneu en hoesten de meest voorkomende klachten bij presentatie: respectievelijk bij 88% (n = 99) en 76% (n = 86). Deze symptomen waren mediaan 11 maanden (IQR: 3,7-35,3) aanwezig voordat de patiënt de longarts bezocht. Bij het lichamelijk onderzoek waren bij 91% (n = 103) van de patiënten beiderzijds basale crepitaties aanwezig, en 55% (n = 62) had horlogeglasnagels.

Diagnostiek

De diagnose ‘IPF’ werd gesteld door een multidisciplinair team van clinici, radiologen en pathologen. Een open longbiopt met UIP-patroon bevestigde de diagnose bij 72% van de patiënten (n = 81). Bij de overige patiënten werd de diagnose gesteld aan de hand van de klinische en radiologische criteria zoals weergegeven in tabel 1.

Op het moment van presentatie ondergingen alle patiënten een longfunctiemeting; de uitslagen staan in tabel 2. Patiënten presenteerden zich met een restrictief gestoorde longfunctie en een verminderde diffusiecapaciteit. Een bronchoalveolaire lavage werd bij 60 patiënten (53%) verricht. In de BAL-vloeistof waren verhoogde percentages neutrofielen en eosinofielen te zien (tabel 3).

Figuur 3

Therapie

Nadat de diagnose was gesteld, kregen 101 patiënten (90%) medicamenteuze behandeling. 84% van de behandelingen bestond uit corticosteroïden (n = 85); bij 56% van de patiënten (n = 48) werd deze behandeling gecombineerd met een immuunsuppressivum als azathioprine of cyclofosfamide. Van de patiënten kreeg 56% (n = 57) ook acetylcysteïne voorgeschreven. Een half jaar na het starten van de medicatie was de klinische toestand bij 1 patiënt verbeterd; bij 33% van de patiënten (n = 33) bleef de situatie stabiel en bij 66% (n = 67) verslechterde de situatie. Bij 12 patiënten (10%) werd op het moment van de diagnosestelling afgezien van een medicamenteuze behandeling, dit onder andere in verband met comorbiditeit, en werd een afwachtend beleid gevoerd.

Overleving

Tot en met november 2007 waren 72 van de 113 patiënten overleden; de diagnoses waren gesteld in de periode 1998-2007. 49 patiënten (68%) overleden aan respiratoire insufficiëntie samenhangend met de IPF, van wie 9 aan een vorm van snel progressieve IPF (deze vorm is eerder beschreven).5 8 patiënten overleden aan een longcarcinoom waarvan de diagnose werd gesteld na de diagnose ‘IPF’, 7 overleden aan een oorzaak zonder relatie met IPF en van 8 patiënten was de doodsoorzaak onbekend.

Figuur 4

De overleving van de hele groep IPF-patiënten wordt weergegeven in de overlevingscurve (figuur). Censurering van data vond plaats in het geval de patiënt een transplantatie onderging of wanneer de patiënt nog in leven was vóór het einde van de follow-up. Aangezien de meeste patiënten nog geen 10 jaar gevolgd werden, was de groep patiënten over wie de curve in de figuur wat zegt kleiner geworden in het verloop van de tijd. De mediane overleving bedroeg 3,9 jaar.

Transplantatie

Aanvankelijk kwamen er 38 patiënten in aanmerking voor screening voor longtransplantatie. Na de pretransplantatiescreening bleven er 28 patiënten over die op de wachtlijst werden geplaatst. Op het moment van de laatste follow-up ondergingen 12 van hen een transplantatie, 9 overleden terwijl zij nog op de wachtlijst stonden en 7 wachtten nog op transplantatie. Van de patiënten die een transplantatie ondergingen, overleden er 3. De duur van het moment waarop de diagnose werd gesteld tot de transplantatie varieerde van 0,4-7,8 jaar, met een mediaan van 2,3 jaar.

Beschouwing

In deze studie wordt een overzicht gegeven van de klinische presentatie van IPF. Deze aandoening manifesteert zich op oudere leeftijd en komt overwegend voor bij mannen. De familiaire vorm kwam bij een klein deel (17%) van de patiënten in deze studie voor. De diagnose ‘IPF’ wordt gesteld aan de hand van een HRCT-scan, een bronchoalveolaire lavage en een longbiopsie. Ondanks medicamenteuze therapie is de prognose van IPF slecht; in deze studie was de mediane overleving 3,9 jaar.

Vergelijking met andere cohorten ipf-patiënten

Vergelijking van het bovenbeschreven cohort met een cohort IPF-patiënten uit het Verenigd Koninkrijk laat zien dat de klinische presentatie overeenkomt.6 Echter, in ons cohort was het aandeel mannen (80%) groter dan in andere studies (50-62%).7-9 De oorzaak van dit verschil is onduidelijk. Een mogelijke verklaring ligt wellicht in de arbeidsparticipatie van vrouwen. Nederland behoort tot de 4 landen van Europa waar het aantal werkuren van vrouwen het laagst is (www.cbs.nl). Hierdoor komen vrouwen wellicht minder dan mannen in aanraking met stoffen die potentieel schadelijk zijn voor het alveolaire epitheel.

Familiaire IPF kwam in ons cohort bij 17% van de patiënten voor. Dat percentage was hoger dan verwacht kon worden op grond van de literatuur. Echter, een groot deel van de patiënten in het St. Antonius Ziekenhuis was verwezen door een andere longarts, soms zelfs specifiek met de vraagstelling of er sprake was van familiaire IPF. Daarnaast werden jonge patiënten die nog in aanmerking komen voor transplantatie eerder verwezen naar een transplantatiecentrum. Bovendien presenteert de familiaire dominant overervende vorm van IPF zich vaak op jonge leeftijd. Deze lagere leeftijd wordt in andere studies eveneens beschreven bij familiaire IPF. De klinische presentatie verschilt overigens niet wezenlijk van de niet-familiaire vorm van IPF.3,10

Een biopt met een UIP-patroon ter bevestiging van de diagnose was bij 72% van de patiënten aanwezig. Dit aandeel is vergelijkbaar met dat in een groot IPF-cohort uit de Verenigde Staten.8 Het is van groot belang om IPF te onderscheiden van andere idiopathische interstitiële pneumonieën, omdat IPF nauwelijks reageert op medicatie en een slechtere prognose heeft dan de andere idiopathische interstitiële pneumonieën.

Gebleken is dat bij het stellen van een diagnose in de groep idiopathische interstitiële pneumonieën verschil bestaat tussen artsen in de periferie en artsen in gespecialiseerde centra. Artsen in perifere ziekenhuizen blijken vaker de diagnose ‘IPF’ te stellen en minder vaak één van de andere idiopathische interstitiële pneumonieën te diagnosticeren. Gezien het grote verschil in behandeling en prognose kunnen patiënten met interstitiële longziekte beter verwezen worden naar gespecialiseerde centra voor diagnostiek.11

Tot op heden is er geen bewezen effectieve medicamenteuze therapie die het beloop van IPF gunstig kan beïnvloeden. Corticosteroïden worden op grote schaal voorgeschreven, maar het effect daarvan is discutabel.12 Toevoeging van azathioprine13 of cyclofosfamide14 heeft volgens sommige studies een positief effect op de overleving, maar andere studies konden dat niet bevestigen.15 Tenslotte noemen we in dit kader acetylcysteïne. Dit is een antioxidant met mogelijk antifibrotische eigenschappen. Een studie toonde aan dat acetylcysteïne in combinatie met corticosteroïden en azathioprine de achteruitgang in longfunctie vermindert.16 Onderzoek zal moeten uitwijzen of er nieuwe geneesmiddelen zijn die het progressieve beloop van IPF kunnen remmen.

IPF is een snel progressieve ziekte, met in onze populatie een mediane overleving van rond de 4 jaar. Dit komt overeen met de overleving in andere cohorten: 2,8-4,2 jaar.8,9 Longtransplantatie is voor patiënten onder de 65 jaar uiteindelijk de enige therapeutische optie. IPF neemt, na COPD, de tweede plaats in als indicatie voor longtransplantatie.17 De wachttijd tot opereren is echter lang en er sterven relatief veel IPF-patiënten terwijl zij nog op de wachtlijst staan. Daarom is het van belang IPF-patiënten die in aanmerking komen voor transplantatie of voor inclusie in geneesmiddelenonderzoek op tijd te verwijzen naar een gespecialiseerd centrum.18

IPF is een zeldzame ziekte waarvoor regionale of landelijke registratie ontbreekt. Daardoor zijn er geen epidemiologische gegevens en konden wij onze patiënten alleen vergelijken met enkele andere cohorten van IPF-patiënten in de internationale literatuur, op de punten klinische presentatie, diagnostiek en prognose. Om in de toekomst meer te kunnen zeggen over de incidentie van IPF in Nederland is het van belang om patiënten met deze ziekte te registreren.

Conclusie

IPF manifesteert zich op oudere leeftijd en treft voornamelijk mannen. De longziekte reageert slecht op medicamenteuze behandeling; in onze populatie was de mediane overleving slechts 3,9 jaar. De klinische presentatie, de diagnostiek en de prognose stemden overeen met die in andere cohorten IPF-patiënten uit de literatuur.

Leerpunten

  • Idiopathische pulmonale fibrose (IPF) is een interstitiële longziekte die wordt gekenmerkt door chronische inflammatie en fibrose van het longparenchym. Het is een snel progressieve ziekte waarbij medicamenteuze therapie tot op heden nauwelijks effectief is.

  • In een Nederlandse cohort van 113 IPF-patiënten had 17% een vorm van familiaire IPF; bij deze vorm werd de diagnose op jongere leeftijd gesteld (gemiddeld op de leeftijd van 52 jaar; SD: 14,8).

  • Voor longtransplantatie kwamen na screening 28 patiënten in aanmerking. Hiervan ondergingen er 12 een transplantatie in de onderzoeksperiode; 9 patiënten overleden en 7 stonden nog op de wachtlijst. De mediane overleving na het stellen van de diagnose was 3,9 jaar.

Literatuur
  1. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June 2001. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:277-304.

  2. Baumgartner KB, Samet JM, Coultas DB, Stidley CA, Hunt WC, Colby TV, et al. Occupational and environmental risk factors for idiopathic pulmonary fibrosis: a multicenter case-control study. Collaborating Centers. Am J Epidemiol. 2000;152:307-15.

  3. Marshall RP, Puddicombe A, Cookson WO, Laurent GJ. Adult familial cryptogenic fibrosing alveolitis in the United Kingdom. Thorax. 2000;55:143-6.

  4. Loyd JE. Pulmonary fibrosis in families. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003;29:S47-S50.

  5. Collard HR, Moore BB, Flaherty KR, Brown KK, Kaner RJ, King TE Jr, et al. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:636-43.

  6. Johnston ID, Prescott RJ, Chalmers JC, Rudd RM. British Thoracic Society study of cryptogenic fibrosing alveolitis: current presentation and initial management. Fibrosing Alveolitis Subcommittee of the Research Committee of the British Thoracic Society. Thorax. 1997;52:38-44.

  7. Gribbin J, Hubbard RB, Le Jeune I, Smith CJ, West J, Tata LJ. Incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis in the UK. Thorax. 2006;61:980-5.

  8. Mapel DW, Hunt WC, Utton R, Baumgartner KB, Samet JM, Coultas DB. Idiopathic pulmonary fibrosis: survival in population based and hospital based cohorts. Thorax. 1998;53:469-476.

  9. Tukiainen P, Taskinen E, Holsti P, Korhola O, Valle M. Prognosis of cryptogenic fibrosing alveolitis. Thorax. 1983;38:349-55.

  10. Lee HL, Ryu JH, Wittmer MH, Hartman TE, Lymp JF, Tazelaar HD, et al. Familial idiopathic pulmonary fibrosis: clinical features and outcome. Chest. 2005;127:2034-41.

  11. Flaherty KR, Andrei AC, King TE Jr, Raghu G, Colby TV, Wells A, et al. Idiopathic interstitial pneumonia: do community and academic physicians agree on diagnosis? Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:1054-60.

  12. Richeldi L, Davies HR, Ferrara G, Franco F. Corticosteroids for idiopathic pulmonary fibrosis [Cochrane review]. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD002880.

  13. Raghu G, Depaso WJ, Cain K, Hammar SP, Wetzel CE, Dreis DF, et al. Azathioprine combined with prednisone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: a prospective double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Am Rev Respir Dis. 1991;144:291-6.

  14. Pereira CA, Malheiros T, Coletta EM, Ferreira RG, Rubin AS, Otta JS, et al. Survival in idiopathic pulmonary fibrosis-cytotoxic agents compared to corticosteroids. Respir Med. 2006;100:340-7.

  15. Collard HR, Ryu JH, Douglas WW, Schwarz MI, Curran-Everett D, King TE Jr, et al. Combined corticosteroid and cyclophosphamide therapy does not alter survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest. 2004;125:2169-74.

  16. Demedts M, Behr J, Buhl R, Costabel U, Dekhuijzen R, Jansen HM, et al. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2005;353:2229-42.

  17. Trulock EP, Christie JD, Edwards LB, Boucek MM, Aurora P, Taylor DO, et al. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty-fourth official adult lung and heart-lung transplantation report-2007. J Heart Lung Transplant. 2007;26:782-95.

  18. International guidelines for the selection of lung transplant candidates. The American Society for Transplant Physicians (ASTP)/American Thoracic Society(ATS)/European Respiratory Society(ERS)/International Society for Heart and Lung Transplantation(ISHLT). Am J Respir Crit Care Med. 1998;158:335-9.

Auteursinformatie

St. Antonius Ziekenhuis, afd. Longziekten, Nieuwegein.

Universitair Medisch Centrum Utrecht, divisie Hart & Longen, Utrecht.

Dr. E.A. van de Graaf en drs. Johanna M. Kwakkel-van Erp, longartsen.

Contact dr. J.C. Grutters (j.grutters@antonius.net)

Verantwoording

Drs. I.H.E. Korenromp gaf commentaar op het manuscript.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 30 december 2008

Gerelateerde artikelen

Reacties