Iatrogene collaps; is die te voorkomen?
Open

Klinische les
11-02-1997
N.M. Panhuyzen-Goedkoop en H.J.G.M. Crijns

Dames en Heren,

Regelmatig worden wij geconfronteerd met de diagnostische problemen van wegrakingen met of zonder bewustzijnsverlies. Tenminste 70 van deze wegrakingen heeft een cardiale oorzaak. Een speciale vorm van cardiogene collaps verdient de aandacht: iatrogene hartritmestoornissen, geluxeerd door een medicamenteuze behandeling. Deze komen niet zelden voor en men vraagt zich af of ze niet hadden kunnen worden voorkomen.

In deze klinische les gaan wij in op deze problematiek. Hoewel de diagnose ogenschijnlijk voor de hand ligt, wordt de aandoening toch vaak niet herkend en wordt met de bevindingen niets (in preventieve zin) ondernomen.

Patiënt A, een 65-jarige man, werd opgenomen in verband met collaps e.c.i. Hij was bekend wegens een 4 jaar tevoren doorgemaakt linkszijdig cerebrovasculair accident, paroxismaal boezemfibrilleren sinds 2 jaar, hyperthyreoïdie bij amiodarongebruik ruim een jaar tevoren (het amiodarongebruik was toen gestaakt), nicotineabusus en hyperlipidemie. Zijn medicatie bestond uit flecaïnide 100 mg 2 dd, sotalol 40 mg 2 dd, pravastatine en acenocoumarol. Zonder prodromen was patiënt thuis plots gecollabeerd en kortdurend buiten kennis geraakt. Daarna transpireerde hij hevig en herstelde spontaan. Hij had geen braken of diarree en er was ook geen sprake van kortdurend diureticagebruik.

Bij opname zagen wij een niet-zieke rechtszijdig hemiparetische, partieel afatische man, met een normale bloeddruk (14090 mmHg) en regulaire pols. Verder lichamelijk onderzoek leverde geen bijzonderheden op. De laboratoriumuitslagen waren niet afwijkend, behoudens een verlaagde kaliumconcentratie (3,6 mmoll (normaal: 3,8-5,0). Het ECG was behoudens een lange QT-tijd (0,54 s (normaal: < 0,40)) normaal. Eerder vervaardigde ECG's hadden altijd een normale QT-tijd vertoond. Het echocardiogram was zonder bijzonderheden. De hypothese luidde: proaritmie door sotalol en (of) flecaïnide. Enkele dagen na het staken van de behandeling met sotalol was de QT-tijd normaal geworden.

Patiënt B, een 35-jarige man, met een blanco voorgeschiedenis, werd opgenomen op de afdeling Inwendige Geneeskunde in verband met een Legionella-pneumonie. In de familieanamnese kwamen geen hart- en vaatziekten (of gevallen van plotselinge dood) voor. Na 6 dagen behandeling met erytromycine (1 g 4 dd i.v.) collabeerde patiënt. Het opgeroepen reanimatieteam trof een bewusteloze jonge man aan met het beeld van kamerfibrilleren op de inmiddels aangesloten ritmebewakingsapparatuur. Hierop werd hij met succes met 360 J gedefibrilleerd. Het ECG toonde later op die dag behoudens een lange QT-tijd (0,60 s) bij een normaal sinusritme (68min) en plompe TU-golven, geen afwijkingen (figuur 1). Doordat er tevoren nooit een ECG was gemaakt, konden wij een preëxistent lange QT-tijd niet uitsluiten. Bij laboratoriumonderzoek waren de uitslagen van de hematologische bepalingen, de elektrolyten en de nierfunctie normaal en waren er geen aanwijzingen voor verlies van myocardweefsel (negatieve uitslag van de troponine-T-test, normale serumactiviteit van creatinekinase (CK) (MB-fractie)). Verder waren er een verhoogde C-reactieve-proteïnewaarde (45 mgl (normaal: < 8) en aanwijzingen voor myositis passend bij de Legionella-pneumonie (aspartaat-aminotransferase (ASAT): 289 Ul (normaal: < 25); alanine-aminotransferase (ALAT): 372 Ul (normaal: < 27); CK: 432 Ul (normaal: < 130); lactaatdehydrogenase (LDH): 900 Ul (normaal: 110-275); hydroxybutyraatdehydrogenase (HBDH): 418 Ul (normaal: 65-165)). Het echocardiografisch onderzoek liet geen afwijkingen zien.

De hypothese luidde ‘kamerfibrilleren op basis van lange QT-tijd, mogelijk geluxeerd door erytromycine, bij Legionella-pneumonie’. Hierop werd de erytromycine vervangen door ciprofloxacine (500 mg 2 dd i.v.). Patiënt herstelde voorspoedig. Pas 12 dagen na het staken van de erytromycine werd een normale QT-tijd (0,40 s) waargenomen op het ECG (zie figuur 1). Desalniettemin moet worden aangenomen dat het hier ging om een door erytromycine geïnduceerd kamerfibrilleren.

Patiënt C, een 87-jarige vrouw, werd opgenomen wegens progressieve kortademigheid. Zij was bekend wegens chronisch boezemfibrilleren, een eerder hartinfarct gecompliceerd door hartfalen, en angina pectoris. Bij opname klaagde zij over progressieve kortademigheid sinds 2 dagen en snelle onregelmatige hartkloppingen, gepaard gaand met de voor haar bekende angina pectoris. Haar medicatie bestond uit pindolol per os, isosorbidedinitraat (per os en sublinguaal), furosemide en acenocoumarol. Bij opname zagen wij een orthopnoïsche (ademfrequentie circa 25min), licht icterische vrouw met een bloeddruk van 16585 mmHg en een irregulaire inequale pols (circa 110min) met een pulsusdeficit. De halsvenen leken niet gestuwd. De harttonen waren zacht. Er waren geen pathologische hartgeruisen. Over de longen was zacht ademgeruis waarneembaar met crepitaties over de basale velden. De lever was niet palpabel, er was nauwelijks perifeer oedeem. Het ECG toonde boezemfibrilleren met een snelle kamerfrequentie, een horizontale hartas, een compleet linkerbundeltakblock en een normale QT-tijd. De uitslagen van laboratoriumonderzoek waren behoudens hypokaliëmie (3,2 mmoll) normaal. De röntgenfoto van de thorax toonde geen evident overvullingsbeeld en een normale cor-thoraxratio. Het echocardiografisch onderzoek liet een hypokinetische inferoposterolaterale wand zien met een redelijk goede linkerkamerfunctie en een vergrote linker boezem (45 mm eindsystolische diameter bij standaardM-mode-echografie).

De diagnose luidde ‘progressieve dyspnoe op basis van boezemfibrilleren met sinds enkele dagen een snelle kamerfrequentie gecompliceerd door myocardischemie bij een in het verleden doorgemaakt hartinfarct’. Om de hartfrequentie te beheersen werd sotalol (80 mg 2 dd) in plaats van pindolol voorgeschreven. Na een aanvankelijk goede reactie hierop begon patiënte over haar buik te klagen. Zij werd overgeplaatst naar de afdeling Inwendige Geneeskunde. Het ECG werd na 2 dagen herhaald en toonde behoudens een toegenomen QT-tijd (0,48 s) geen verandering. De kaliumconcentratie bedroeg 3,6 mmoll.

Zes dagen na opname collabeerde patiënte, waarbij zij kortdurend bewusteloos was. Zij zou plots zwart voor de ogen hebben gezien en was bleek. Zij had tevoren niet over angina pectoris geklaagd. Bloeddruk en pols zouden normaal zijn geweest. Patiënte herstelde spontaan, zonder retrograde amnesie. Enkele dagen later werd vanwege vastgestelde reflux-oesofagitis begonnen met de toediening van cisapride. Negen dagen na opname collabeerde patiënte opnieuw, maar nu had zij een regulaire tachycardie, waarbij op de inmiddels aangesloten ritmebewakingsapparatuur een kamertachycardie, type ‘torsade de pointes’, werd gezien met een frequentie van 220min (figuur 2), voorafgegaan door een bradycardie (35min). Wederom herstelde patiënte spontaan. Het ECG toonde een verder toegenomen QT-tijd (0,60 s). De kaliumwaarde bedroeg 3,9 mmoll. Aangezien de QT-tijd tijdens sotalolbehandeling al toenam, werd verondersteld dat deze kamertachycardie op basis van de verlengde QT-tijd een proaritmogene werking van sotalol was. Alhoewel dit ook als bijwerking van cisapride is beschreven, werd sotalol vervangen door bisoprolol. Patiënte herstelde voorspoedig. De QT-tijd werd normaal binnen enkele dagen en patiënte collabeerde niet meer. In goede toestand werd zij 15 dagen na opname ontslagen. Bij poliklinische controle was er een sinusritme.

Patiënt D, een 83-jarige vrouw, werd opgenomen in verband met collaps met wegraking en spontaan herstel. Sinds enkele maanden klaagde zij over regelmatig collaberen zonder prodromen en zonder duidelijke wegraking. Zij was bekend vanwege paroxismaal boezemfibrilleren sinds 10 jaar, waarvoor zij in het verleden bisoprolol en digoxine had gebruikt, maar sinds enkele maanden gebruikte zij hiervoor disopyramide (250 mg 3 dd). Voorts had zij diabetes mellitus, waarvoor zij glibenclamide en metformine gebruikte. Bij de eerste poliklinische controle 2 maanden na het begin van de disopyramidebehandeling bleek de QT-tijd te zijn verlengd (0,44 s). Bij opname naar aanleiding van haar collaps bleek de QT-tijd iets verder te zijn toegenomen (0,46 s). Het lichamelijk onderzoek en de laboratoriumgegevens leverden geen bijzonderheden op met uitzondering van een wat lage kaliumconcentratie (3,6 mmoll). Aangenomen werd dat patiënte mogelijk was gecollabeerd op basis van een toegenomen QT-tijd en hypokaliëmie bij gebruik van disopyramide. Enkele dagen na staken van disopyramidetherapie werden de QT-tijd en de kaliumwaarde inderdaad normaal. Derhalve werd geconcludeerd dat bij patiënte inderdaad sprake was geweest van proaritmie door disopyramide. Vanwege recidiefboezemfibrilleren met een hoge kamerfrequentie bij een normale QT-tijd enkele dagen na opname werd patiënte met succes (zonder toename van de QT-tijd of optreden van een collaps) ingesteld op flecaïnide (100 mg 2 dd p.o.).

Een collaps met of zonder bewustzijnsverlies is een veel voorkomend probleem, waarvan de juiste oorzaak in de praktijk vaak moeilijk is te achterhalen. Bij 3 van de 4 beschreven patiënten (patiënt A, C en D) berustte de collaps op een verergering van een reeds aanwezige ritmestoornis ten gevolge van gebruik van antiarrhythmica, zonder dat hierbij sprake was van intoxicatie. Dit verschijnsel heet proaritmie. Proaritmie kan zowel op boezem- als op kamerniveau voorkomen en is bij 7-27 van de patiënten met collaps beschreven.12 Bij 2 van de 4 patiënten (patiënt C en D) heeft een middel met QT-tijdverlengende eigenschappen (sotalol, erytromycine, en disopyramide) geleid tot torsade de pointes. Bij patiënt B is dit niet met zekerheid vast te stellen, maar er was in elk geval kamerfibrilleren vastgesteld. Bij patiënt A werd geen torsade de pointes geregistreerd (maar wel vermoed). Men spreekt in deze gevallen over een ‘verborgen lange-QT-syndroom’. Met de term ‘verborgen’ wordt bedoeld dat het syndroom niet herkenbaar is aan een lange QT-tijd op het uitgangs-ECG, maar wel direct herkenbaar wordt aan een sterk toegenomen QT-tijd na het geven van een medicament met deze bijwerking. Het verborgen lange-QT-syndroom komt bij 1-4 van de met antiarrhythmica behandelde patiënten voor. Bij patiënt B kon geen andere oorzaak voor de lange QT-tijd worden gevonden. Bovendien bleek dat bij alle patiënten de QT-tijd normaal werd na het staken van de proaritmogene medicatie en zich geen collaps meer voordeed. Dit wijst in alle gevallen op deze potentieel gevaarlijke bijwerking van het medicament.

In het kader van behandeling van boezemfibrilleren worden diverse antiarrhythmica gebruikt om een recidief te voorkomen of om de kamerfrequentie te beheersen.3 De gangbare middelen zijn antiarrhythmica uit klasse IA (volgens Vaughan Williams) (bijvoorbeeld kinidine, disopyramide), klasse IC (flecaïnide, propafenon), klasse II (?-blokkers) en klasse III (sotalol, amiodaron).

Proaritmie bij de behandeling van boezemfibrilleren met klasse-IA- en -III-antiarrhythmica is levensgevaarlijk. Kinidine geeft een belangrijke kans op het ontstaan van torsade de pointes (8,5), hetgeen in een meta-analyse werd bevestigd.45 Sotalol veroorzaakt volgens de literatuur proaritmie in 2 van de gevallen.6 Bij het gebruik van amiodaron is dit percentage waarschijnlijk lager (< 1). Amiodaron kan bovendien veilig worden gegeven bij patiënten die eerder proaritmie hebben vertoond tijdens behandeling met klasse-IA-antiarrhythmica.3 Verandering van de dosis of de samenstelling van kinidine en sotalol kan tot proaritmie leiden. Proaritmie bij gebruik van klasse-IC-antiarrhythmica komt voor bij de behandeling van kamerritmestoornissen, waarop wij in deze les niet nader ingaan.

Voor het veilig gebruiken van antiarrhythmica dient voorspeld te worden welk type patiënt risico loopt op proaritmine.

Elektrocardiografisch zijn de QT-tijd en TU-golf van belang. Een lange QT-tijd kan leiden tot torsade de pointes, zeker wanneer proaritmogene middelen worden voorgeschreven. Daarnaast is van diverse medicijnen bekend dat ze de QT-tijd kunnen doen toenemen en dus tot een kamerritmestoornis kunnen leiden (tabel 1).78 Dit geldt met name voor patiënten met een verborgen lange-QT-syndroom (patiënt B). Bij deze categorie patiënten zijn dergelijke middelen in feite gecontraïndiceerd. Het niet verkorten van de QT-tijd bij inspanning, en een te grote QT-tijddispersie (dat is het verschil tussen het langste en het kortste QT-interval op een 12-kanaals-ECG) vormen ook een risico op proaritmie. Een toename van de QT-tijd kort na het beginnen van behandeling met antiarrhythmica (patiënt A en D) kan van voorspellende waarde zijn. Een afwijkende vorm van de TU-golf is mogelijk ook een voorspellende factor.8-10 Intensieve elektrocardiografische of telemetrische controle is aan te raden bij patiënten met een hoog risico op torsade de pointes, teneinde de specifieke veranderingen vroeg te detecteren.

Een lage concentratie van kalium of magnesium in het bloed vormt een risico voor proaritmie. Mogelijk heeft dit bij patiënt A, C en D een bijdrage geleverd aan het ontstaan van de kamerritmestoornis. Digitalis heeft bij de behandeling van boezemfibrilleren een geleidingsvertragend effect in de atrioventriculaire knoop, wat kan bijdragen tot het ontstaan van kamerritmestoornissen. Hypertensie, bradycardie, hartfalen en coronaire ziekte vormen eveneens risicofactoren voor proaritmie. Ischemie op zich geeft een korte QT-tijd (patiënt C). Verstoorde renale excretie zou de kans op proaritmie doen toenemen bij gebruik van sotalol. Daarnaast is proaritmie vaker bij vrouwen dan bij mannen beschreven.811

Dames en Heren, één van de oorzaken van collaps kan iatrogeen zijn. Elke patiënt die antiarrhythmica of QT-tijdverlengende middelen zoals genoemd in tabel 1 gebruikt, loopt in feite risico op proaritmie. Deze potentieel gevaarlijke bijwerking van het medicament kan zich vroeg of laat in de behandeling aandienen. Het risico hierop kan met de juiste voorzorgsmaatregelen echter zeer beperkt worden, mits de medicatie juist wordt gekozen, het risicoprofiel voor torsade de pointes zoveel mogelijk bekend is (tabel 2) en de doeltreffendheid van de therapie regelmatig wordt geëvalueerd. Het moge duidelijk zijn dat proaritmie ook op meerdere tegelijk voorkomende factoren kan berusten.

Literatuur

  1. Gelder IC van. Management of atrial fibrillation in thenineties. proefschrift. Groningen: Rijksuniversiteit Groningen,1991.

  2. Crijns HJGM. Changes of intracardiac conduction induced byantiarrhythmic drugs. Importance of use- and reverse use-dependenceproefschrift. Groningen: Rijksuniversiteit Groningen,1993.

  3. Gelder IC van, Crijns HJGM, Gosselink ATM, Lie KI. Huidigeinzichten in therapie en prognose van chronisch boezemfibrilleren.Ned Tijdschr Geneeskd1994;138:1002-8.

  4. Roden DM, Woosley RL, Primm RK. Incidence and clinicalfeatures of the quinidine-associated long QT syndrome: implications forpatient care. Am Heart J 1986;111:1088-93.

  5. Coplen SE, Antman EM, Berlin JA, Hewitt P, Chalmers TC.Efficacy and safety of quinidine therapy for maintenance of sinus rhythmafter cardioversion. A meta-analysis of randomized control trials.Circulation 1990;82:1106-16.

  6. Katritsis D, Camm AJ. New class III antiarrhythmic drugs.Eur Heart J 1993;14 Suppl H:93-9.

  7. Schoenenberger RA, Haefeli WE, Weiss P, Ritz RF.Association of intravenous erythromycin and potentially fatal ventriculartachycardia with Q-T prolongation (torsades de pointes). BMJ 1990;300:1375-6.

  8. Wiesfeld ACP. Risk stratification and management ofpatients with sustained ventricular tachycardia or ventricular fibrillationproefschrift. Groningen: Rijksuniversiteit Groningen,1994.

  9. Jackman WM, Friday KJ, Anderson JL, Aliot EM, Clark M,Lazzara R. The long QT syndromes: a critical review, new clinicalobservations and a unifying hypothesis. Progr Cardiovasc Dis1988;31:115-72.

  10. Maruyama T, Ohe T, Kurita T, Aihara N, Shimizu W.Physiological and pathological responses of TU waves to class Iaantiarrhythmic drugs. Eur Heart J 1995;16:667-73.

  11. Makkar RR, Fromm BS, Steinman RT, Meissner MD, LehmannMH. Female gender as a risk factor for torsades de pointes associated withcardiovascular drugs. JAMA 1993;270:2590-7.