Huidafwijkingen bij covid-19

In december 2019 werd het nieuwe coronavirus (SARS-CoV-2) vastgesteld in Wuhan, China. Sindsdien heeft het virus zich razendsnel verspreid en zijn er een groot aantal artikelen verschenen over huidafwijkingen die mogelijk gerelateerd zijn aan covid-19. Huidafwijkingen bij covid-19 kunnen grofweg ingedeeld worden in 2 hoofdgroepen: (a) niet-specifieke paravirale huidafwijkingen en (b) huidafwijkingen die ontstaan door de systemische effecten van covid-19. Voor enkele huidafwijkingen geldt dat er mogelijk een relatie bestaat tussen de ziekte-ernst en het risico op deze huidafwijkingen.1

Op 15 juni 2020 zochten wij op een systematische manier in de databases Embase en PubMed, gebruikmakend van onder andere de zoektermen ‘SARS-CoV-2’, ‘covid-19’, ‘dermatology’, ‘skin, ‘rash’ en hieraan gerelateerde Mesh-termen. Op 30 september 2020 raadpleegden wij de covid-19-dossiers van het Journal of the American Academy of Dermatology en het Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology om onze zoekactie actueel te maken. De kenmerken van de gevonden artikelen staan in het supplement.

In dit artikel vatten wij de 5 belangrijkste huidafwijkingen bij covid-19 samen. Belangrijk om te vermelden is dat slechts een deel van de patiënten met huidafwijkingen die in de literatuur worden beschreven, daadwerkelijk getest is op SARS-CoV-2. Ook worden er regelmatig huidafwijkingen beschreven bij patiënten met weinig of geen symptomen van covid-19 bij wie geen diagnostiek is verricht.

Pseudo-‘chilblains’

Sinds de uitbraak van covid-19 zijn opvallend veel meldingen gedaan van huidafwijkingen die lijken op wintertenen (perniones, in de Engelstalige literatuur ‘chilblains’ genoemd).2 Daarbij gaat het voornamelijk om casuïstische mededelingen, patiëntenseries en 3 grotere observationele studies.1,3-7 Het huidbeeld kenmerkt zich door een vrij scherp begrensde, roodpaarse verkleuring en zwelling van de acra, gepaard gaande met jeuk (figuur 2). Hoewel tot de gebruikelijke wintertenen passen bij de koude maanden, is de huidafwijking bij covid-19-patiënten juist in de warme lente- en zomermaanden gezien en verdwijnt deze spontaan binnen enkele weken.

Figuur 2

Pseudo-‘chilblains’

Aan het begin van de covid-19-pandemie heeft de American Association of Dermatology (AAD) een internationale patiëntenregistratie opgezet om te inventariseren welke huidafwijkingen voorkomen bij covid-19-patiënten.8 De grootste serie van patiënten met pseudo-chilblains is afkomstig uit deze registratie en beslaat patiënten uit 31 landen.1 Van de 682 patiënten met bewezen covid-19 – of een vermoeden daarvan – bij wie huidafwijkingen optraden, hadden er 422 (62%) pseudo-chilblains. Dit waren vooral jonge patiënten (mediane leeftijd: 35 jaar; interkwartielafstand: 22-59) met een blanco voorgeschiedenis bij wie het ziektebeloop niet ernstig was. Bij slechts 7% van de patiënten met wintertenen werd de SARS-CoV-2-infectie aangetoond met laboratoriumonderzoek (PCR of serologie) en bij 19% verliep de infectie – behoudens de pseudo-chilblains – asymptomatisch. Patiënten die wel andere symptomen hadden, gaven aan dat zij last hadden van hoesten (35%), koorts (35%), dyspneu (29%), keelpijn (26%) en hoofdpijn (23%). Meestal (48%) traden de pseudo-chilblains later op dan de andere symptomen; bij een deel van de patiënten gebeurde dit eerder (16%) of tegelijkertijd (10%). De huidafwijkingen persisteerden gemiddeld 2 weken en gingen niet zelden gepaard met (brandende) pijn (71%) en jeuk (36%).

Bij histopathologisch onderzoek van de huidbiopten werd een niet-ernstige vacuolaire grensvlakdermatitis gezien, met een oppervlakkig of diepgelegen lymfocytair ontstekingsinfiltraat. Bij enkele patiënten werden ook microtrombi of tekenen van lymfocytaire vasculitis gezien.1,5,9 Opvallend is dat wanneer de huidbiopten van patiënten bij wie de PCR-uitslag negatief was met een elektronenmicroscoop werden onderzocht, viruspartikels werden aangetroffen rond het endotheel.10 Bij histopathologisch onderzoek van huidbiopten van patiënten met een ernstiger ziektebeloop, zoals IC-patiënten, werden met name superficiële vasculaire ectasieën en occlusieve arteriële trombi in de diepe reticulaire laag van de dermis gezien, zonder tekenen van inflammatie.11 In de dermis werden uitgebreide vasculaire deposities van complementfactoren (C5b9, C3d en C4d) gevonden, overeenkomstig het histopathologisch beeld van longbiopten. Dit suggereert dat SARS-CoV-2 bij ernstig zieke covid-19-patiënten een sterke immuunrespons opwekt.

Op basis van het klinisch en histopathologisch beeld is het vermoeden dat pseudo-chilblains een SARS-CoV-2-specifieke huidafwijking is. Een mogelijke verklaring voor het relatief kleine percentage patiënten met wintertenen bij wie de SARS-CoV-2-infectie werd aangetoond met laboratoriumonderzoek (PCR of serologie) is dat het nog erg onduidelijk is wanneer de tests het beste gedaan kunnen worden en dat bij patiënten met pseudo-chilblains mogelijk sprake is van een geklaarde infectie (dat wil zeggen: een negatieve PCR-uitslag), maar dat het nog te vroeg is voor een positieve uitslag van de serologische test.10,12,13 De toename van het aantal meldingen van pseudo-chilblains tijdens de covid-19-pandemie is mogelijk te verklaren doordat mensen meer sedentair gedrag vertonen. De WHO beschouwt pseudo-chilblains (nog) niet als een specifiek symptoom van covid-19. Toch is het van belang om patiënten met wintertenen te testen op covid-19, mede omdat circa 1 op de 5 patiënten met pseudo-chilblains geen andere covid-19-symptomen heeft en het virus dus verder kan verspreiden.14

Vesiculeuze eruptie

In een van de eerste artikelen over huidafwijkingen bij covid-19 werd een SARS-CoV-2-positieve patiënt met varicella-achtige vesikels besproken (figuur 3).15 Deze vesiculeuze eruptie kenmerkt zich door monomorfe, kleine vesikels die met name verspreid over de romp voorkomen en gaat soms gepaard met geringe jeuk.16,17 In 2 series van patiënten met bewezen covid-19 – of een vermoeden daarvan – bij wie huidafwijkingen optraden, werd bij 7-9% van de patiënten een vesiculeuze eruptie vastgesteld.1,3 In beide patiëntenseries werd geen histopathologisch onderzoek of een PCR-analyse van het blaasjesvocht verricht om het huidbeeld nader te classificeren. In een serie van 22 patiënten werd bij 7 patiënten een huidbiopt genomen, en bij ieder van hen paste het histopathologisch beeld bij een virale infectie.16 Van 3 SARS-CoV-2-positieve patiënten met vesiculeuze erupties is de beschrijving van het histopathologisch onderzoek gedetailleerder.17 In de huidbiopten werd acantholyse gezien, die leidde tot suprabasale vesikelvorming, met prominente dyskeratose, maar zonder ‘ballooning’. Bij 1 patiënt vertoonde het biopt ook kenmerken van een virale infectie. SARS-CoV-2 kon echter niet worden aangetoond met directe immunofluorescentie (n = 1) of een PCR-analyse van het blaasjesvocht (n = 2). In een prospectieve studie onder 678 SARS-CoV-2-positieve patiënten werd bij 2 patiënten een vesiculeuze eruptie gezien.18 Bij hen was de uitslag van de PCR-analyse van het blaasjesvocht negatief voor het herpes-simplexvirus en het varicella-zostervirus.

Figuur 3

Vesiculeuze eruptie

Morbilliform exantheem

In de literatuur worden meerdere meldingen gedaan van covid-19-patiënten met een maculopapuleus of morbilliform exantheem (zie figuur 1).19 Dit huidbeeld kan optreden bij virale infecties, maar het komt ook veel voor bij reacties op geneesmiddelen, zoals antibiotica. In een grote Spaanse patiëntenserie van 375 patiënten met bewezen covid-19 – of een vermoeden daarvan – bij wie huidafwijkingen optraden, was bij 47% van de patiënten sprake van een maculopapuleus exantheem.3 De gemiddelde leeftijd van deze patiënten was 55 jaar. Het exantheem kwam hoofdzakelijk voor op romp en ledematen, ging bij 57% van de patiënten gepaard met jeuk en verdween na gemiddeld 8,6 dagen.

Bij patiënten met exantheem is het beloop van de SARS-CoV-2-infectie ernstiger: uit de AAD-patiëntenregistratie blijkt dat 45% van deze patiënten in het ziekenhuis werd opgenomen.1 Het exantheem ontstond vooral nadat patiënten de kenmerkende symptomen van covid-19 hadden ontwikkeld. Op basis hiervan wordt verondersteld dat het exantheem mogelijk door de cytokinestorm ontstaat tijdens de hyperinflammatoire fase van de aandoening.20

Acute urticaria

In de literatuur worden eveneens meerdere meldingen gedaan van covid-19-patiënten met acute urticaria (figuur 4).9,15,18,21,22 Vooral wanneer acute urticaria gepaard gaat met koorts kent deze huidafwijking een uitgebreide differentiaaldiagnose, met onder andere virale infecties. Acute urticaria kenmerkt zich door – vaak jeukende – erythemateuze kwaddels (urticae) en reageert goed op orale antihistaminica.22 Uit de AAD-patiëntenregistratie blijkt dat de galbulten bij 67% van de patiënten waren ontstaan nadat zij de kenmerkende symptomen van covid-19 hadden ontwikkeld, en dat 33% van de patiënten in het ziekenhuis werd opgenomen.1

Figuur 4

Acute urticaria

Livedo

De laatste groep van huidafwijkingen bij covid-19 omvat cutane doorbloedingsstoornissen en hemorragische afwijkingen. Zo worden er in de literatuur enkele meldingen gedaan van SARS-CoV-2-positieve patiënten met livedo reticularis op de benen (figuur 5).1,3,23 De eerste publicatie hierover verscheen begin april 2020.23 In dit artikel werden 2 patiënten beschreven bij wie de infectie met SARS-CoV-2 was vastgesteld met een PCR-test en die ruim een week na het optreden van de kenmerkende symptomen van covid-19 een transiënte, asymptomatische reticulaire dyschromie ontwikkelden aan één been. Bij beide patiënten verdween de huidafwijking binnen 24 h en trad er geen recidief op. Hierdoor kon er geen aanvullende diagnostiek worden ingezet. Het snelle herstel is opvallend en wordt elders in de literatuur niet beschreven.

Figuur 5

Livedo reticularis

In de eerder genoemde Spaanse patiëntenserie van 375 patiënten met bewezen covid-19 – of een vermoeden daarvan – bij wie huidafwijkingen optraden, was bij 6% van de patiënten sprake van livedo.3 Dit huidbeeld trad op bij relatief oudere patiënten (gemiddelde leeftijd: 63,1 jaar; SD: 17,3) bij wie het ziektebeloop ernstiger was, met een mortaliteit van 10% (vergeleken met een mortaliteit van 1,9% onder alle 375 patiënten). Ook 3 SARS-CoV-2-positieve patiënten met livedo racemosa en retiforme purpura die in een ander artikel worden beschreven, hadden ernstige respiratoire symptomen.11 In het AAD-register lagen alle patiënten die retiforme purpura ontwikkelden in het ziekenhuis opgenomen, en in deze groep ontwikkelde 82% van de patiënten het ‘acute respiratory distress’-syndroom.1 In een aantal artikelen wordt gesuggereerd dat livedo en acrale ischemie optreden als gevolg van occlusieve vasculopathie en wordt de vergelijking gemaakt met longembolieën, die ook uitgebreid zijn beschreven bij patiënten met covid-19.24,25

Tot slot

Niet alle patiënten met een SARS-CoV-2-infectie ontwikkelen huidafwijkingen. Exacte cijfers zijn op dit moment niet voorhanden en moeten blijken uit retrospectief onderzoek. Op basis van de beschikbare literatuur concluderen wij dat het nieuwe coronavirus een breed scala van huidafwijkingen kan geven, die vóór, tijdens of langere tijd na de kenmerkende symptomen van covid-19 kunnen optreden. Het is onwaarschijnlijk dat alle huidafwijkingen specifiek zijn voor een SARS-CoV-2-infectie. Integendeel, de meerderheid is hoogstwaarschijnlijk paraviraal van aard, en de vlekkige verkleuring van de huid (livedo) kan waarschijnlijk verklaard worden door een coagulopathie. De oorzaak van de vesiculeuze eruptie is nog niet duidelijk aangetoond. De hoge incidentie van pseudo-chilblains sinds de uitbraak van de covid-19-pandemie is zeer opvallend. Mogelijk is deze huidafwijking specifiek voor een niet-ernstige infectie met SARS-CoV-2, terwijl livedo en retiforme purpura vooral voorkomen bij patiënten bij wie de infectie ernstig verloopt (figuur 6). De overige huidafwijkingen treden met name op bij patiënten met een matig ernstige SARS-CoV-2-infectie.

Figuur 6

Huidafwijkingen bij covid-19 zijn mogelijk gerelateerd aan de ernst van de virusinfectie

Het is belangrijk om in tijden van corona bij patiënten met één van de hiervoor beschreven huidafwijkingen te denken aan een SARS-CoV-2-infectie en om de huidafwijking door een dermatoloog te laten beoordelen. Specifiek in het geval van een (jongere) patiënt met nieuw ontstane, onverklaarde pseudo-chilblains moeten artsen bedacht zijn op covid-19. Bij de meeste patiënten kan ten aanzien van de huidafwijkingen een expectatief beleid gevoerd worden en moet de behandeling gericht zijn op de onderliggende aandoening. Om de oorzaken van de huidafwijkingen beter te begrijpen, vinden wij het belangrijk dat de dermatoloog huidbiopten afneemt voor histopathologisch onderzoek. Bij alle patiënten met één van de hiervoor beschreven huidafwijkingen kan overwogen worden om te testen op SARS-CoV-2, conform de huidige richtlijn van het RIVM.

Tot slot willen wij dermatologen vragen om huidafwijkingen die zij vaststellen bij patiënten met bewezen covid-19 – of een sterk vermoeden daarvan – te rapporteren op de website van de AAD (www.aad.org/covidregistry).