Het syndroom van Alport

Klinische praktijk
C.H. Schröder
L.A.H. Monnens
J.H. Veerkamp
H.G. Brunner
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1988;132:289-93
Download PDF

Zie ook het artikel op bl. 281.

Het syndroom van Alport, bekend sinds 1902, wordt gekenmerkt door hematurie, perceptieslechthorendheid, typische oogafwijkingen en een geleidelijk progressieve nierinsufficiëntie.1 De aandoening is niet zeldzaam: in Nijmegen zijn 16 families bekend. Men schat dat in Europa deze aandoening voor 0,7 bijdraagt in de groep van met nierfunctievervangende therapie behandelde patiënten tussen 15 en 64 jaar,2 en voor 1,4 tussen 0 en 14 jaar.3 De erfelijkheid vormt een belangrijk kenmerk van de aandoening. Over de pathogenese van dit syndroom is in de laatste jaren geleidelijk meer inzicht verkregen en nieuwe diagnostische mogelijkheden zijn in aantocht. Deze ontwikkelingen hebben ook belangrijke implicaties voor andere aangeboren nierziekten.

Ziekteverschijnselen

Het eerste symptoom van het syndroom van Alport is meestal een macroscopische of microscopische hematurie op de kinderleeftijd, die hetzij door de ouders, hetzij bij onderzoek door huis- of schoolarts wordt ontdekt. Vaak wordt ten onrechte de diagnose acute glomerulonefritis gesteld, hoewel daarvan alle kenmerken ontbreken. In de beginfase is er meestal geen proteïnurie en is de glomerulaire filtratie normaal. In het verloop van de ziekte treedt wel proteïnurie op; het nefrotische syndroom ontstaat bij 30-40 van de patiënten.4 Geleidelijk ontstaat vanaf het 10e levensjaar een progressieve nierinsufficiëntie, waarbij een opmerkelijk geslachtsverschil opvalt: bij mannen is de nierinsufficiëntie op de leeftijd van 20-40 jaar terminaal, terwijl die bij vrouwen veel minder vaak optreedt. Dit verschil tussen de geslachten is nog niet verklaard. Macroscopische hematurie, het nefrotische syndroom en diffuse verdikking van de glomerulaire basale membraan in het nierbiopt wijzen op het progressieve karakter van de aandoening.5

Bij 60 van de aangedane mannen en bij 40 van de aangedane vrouwen vindt men een perceptieslechthorendheid in de hogere frequenties, die in de loop van het tweede decennium manifest wordt. Ook worden vaak oogafwijkingen gezien.6 Een bilaterale lenticonus anterior is vrij karakteristiek voor het syndroom. Deze kan aanleiding geven tot cataract. Bij 40 van de patiënten kan een (peri)maculaire stippeling in de retina worden waargenomen.7 Vele met het syndroom van Alport in verband gebrachte afwijkingen zijn beschreven, de meeste waarschijnlijk als toevallige coïncidentie. Een samenhang met macrotrombocytopathie en trombocytopenie is beschreven;8 wij konden deze bij onze patiënten niet vaststellen. Kort geleden werden enkele patiënten beschreven met de merkwaardige combinatie van het syndroom van Alport en een leiomyomatosis van de oesophagus.9

Erfelijkheid

Over het erfelijkheidspatroon van het syndroom van Alport zijn vele opvattingen geweest. In het verleden werd veelal uitgegaan van een door het geslacht beïnvloede autosomaal dominante erfelijkheid. Thans wordt algemeen aangenomen dat er drie vormen van overerving zijn: een X-gebonden dominante, een autosomaal dominante en een zeldzame autosomaal recessieve vorm.10 Kort geleden bleek het mogelijk het gen van het X-gebonden syndroom van Alport te lokaliseren op de lange arm van het X-chromosoom.1112 Het is aannemelijk dat gebruik van de recombinant DNA-techniek binnen enkele jaren de problematiek met betrekking tot de oorzaak van de heterogeniteit zal kunnen oplossen. Bovendien zal bij de X-gebonden vorm DNA-diagnostiek een wezenlijke bijdrage kunnen gaan leveren bij het onderzoek van potentiële draagsters, en bij de prenatale diagnostiek. Op dit moment is deze vorm van diagnostiek echter nog op een te kleine patiëntengroep getest om toepassing bij de klinische diagnostiek mogelijk te maken.

Indien bij een patiënt de diagnose syndroom van Alport wordt gesteld of vermoed, zijn een nauwkeurige familie-anamnese en grondig onderzoek van alle familieleden (urinesediment, creatininegehalte in serum, audiogram en oogheelkundig onderzoek) noodzakelijk om inzicht te verkrijgen in het erfelijkheidspatroon in deze familie.

Diagnostiek

Voor de diagnostiek is een nierbiopsie noodzakelijk, zeker indien de familie-anamnese negatief is. Bij lichtmicroscopisch en immunofluorescentie-onderzoek met de gebruikelijke antisera van het nierweefsel worden geen specifieke afwijkingen vastgesteld; alleen bij elektronenmicroscopisch onderzoek worden karakteristieke afwijkingen aan de glomerulaire basale membraan waargenomen.13 Deze is onregelmatig verdikt en toont opsplitsing van de lamina densa, waardoor een zg. feuilleté-aspect ontstaat (figuur 1a). In deze verdikte basale membraan worden granula gezien. Ter vergelijking toont figuur 1b een normale basale membraan: deze heeft een homogeen aspect.

Ontstaanswijze

De morfologische afwijkingen in het nierbiopt hebben reeds eerder geleid tot de hypothese van een stoornis in de samenstelling of het metabolisme van het collageen van de basale membraan.14 Argumenten hiervoor werden korter geleden verkregen. Bij onderzoek naar de biochemische samenstelling van de glomerulaire basale membraan werd een verminderd gehalte van hydroxyproline, hydroxylysine en cysteïne – aminozuren die typisch in collageen voorkomen – vastgesteld.1315 Deze bevindingen lijken echter aspecifiek, omdat deze afwijkingen ook zijn gevonden bij het eindstadium van andere nierziekten.16

Belangrijker bleek onderzoek met antisera tegen de basale membraan en componenten ervan. De glomerulaire basale membraan van sommige patiënten met het syndroom van Alport blijkt niet te reageren met het Goodpasture-antiserum.17 Bij het Goodpasture-syndroom worden antilichamen gevormd tegen een gedeelte van de glomerulaire basale membraan. Het Goodpasture-antigeen werd onlangs gekarakteriseerd als een deel van het collageen IV-molecuul (collageen type IV is het collageen dat specifiek in basale membranen voorkomt; figuur 2).1819 Het collageen IV-molecuul bestaat uit verschillende ?-ketens. Zeer kort geleden is aangetoond, dat behalve de bekende twee ?-ketens nog een derde en een vierde bestaan. Het Goodpasture-antigeen bevindt zich in één van deze laatste ketens.20 Bij de ziekte van Alport kan de negatieve reactie met het Goodpasture-antiserum een gevolg zijn van afwezigheid, afwijkende structuur of maskering van het antigeen, dat gelegen is in het globulaire domein van het collageen IV-molecuul. De glomerulaire basale membraan mist, na collagenasedigestie, natriumdodecylsulfaat-polyacrylamide-gelelektroforese en immunoblotting, een 28 kD-band, die wel aanwezig is bij gezonde controlepersonen.21 Maskering van het Goodpasture-antigeen is een bekend fenomeen: de glomerulaire basale membraan van jonge kinderen (22 Nierweefsel van patiënten met het syndroom van Alport werd nog niet onderzocht na denaturatie. Het Goodpasture-antigeen lijkt betrokken te zijn bij het syndroom van Alport. Met een monoklonaal antilichaam gericht tegen de totale glomerulaire basale membraan werd bij alle patiënten een positieve reactie waargenomen.23 Ook bij jonge kinderen was deze reactie aanwezig.24 Een monoklonaal antilichaam gericht tegen het Goodpasture-antigeen toonde daarentegen weer een afwezige of duidelijk verminderde binding met de glomerulaire en tubulaire basale membranen van patiënten met het syndroom van Alport.25 Polyklonale antilichamen tegen andere bestanddelen van het glomerulaire basale membraan (collageen IV, laminine, proteoglycanen, fibronectine) toonden een zelfde binding bij patiënten en controlepersonen.1326 Kort geleden werd een negatieve reactie van de glomerulaire basale membraan van patiënten met het syndroom van Alport beschreven met antiserum tegen amyloïd.27 De betekenis van deze bevinding moet nog opgehelderd worden.

Aangezien basale membranen voorkomen in vele weefsels, is getracht identieke of verwante afwijkingen aan te tonen in de basale membraan van de huid. Uit diagnostisch oogpunt zou dat voor de patiënt een minder ingrijpende huidbiopsie mogelijk maken. De typische ultrastructurele afwijkingen werden ook in de huid gezien.28 Wij konden dit evenwel niet bevestigen. Toepassing van serum van een patiënt met het syndroom van Alport, bij wie een anti-glomerulaire basale membraan-(GBM)-nefritis in zijn transplantaatnier ontstond, op huidweefsel van patiënten met het syndroom van Alport, toonde afwezigheid van het antigeen bij mannen en een verminderde binding bij vrouwen.29 De collagene eiwitten van de basale membraan waren tevoren met ureum gedenatureerd. Deze gegevens moeten nog door andere groepen bevestigd worden.

Indien een biochemische stoornis in het basale-membraancollageen van de nier betrokken is bij het syndroom van Alport, kan het onderzoek van de urine op specifieke afbraakprodukten van de basale membraan van waarde zijn voor de diagnostiek. Het hydroxylysine in het collageen IV van de basale membraan is in aanzienlijk hogere mate geglycosileerd dan dat in de andere collageentypen. De glycosiden van het hydroxylysine, glucosylgalactosylhydroxylysine en galactosylhydroxylysine, zouden daarom in verhoogde mate uitgescheiden kunnen worden in de urine bij het syndroom van Alport. Dit werd door twee groepen onderzoekers waargenomen, maar kon door ons niet worden bevestigd.30-33 De uitscheiding van een ander aminozuur, specifiek aanwezig in basale-membraancollageen, 3-hydroxyproline, werd eveneens normaal bevonden.34

Behalve deze biochemische benadering van de uitscheiding van afbraakprodukten van de basale membraan, is een immunologische aanpak mogelijk. Onderzoek van urinemonsters van patiënten met het syndroom van Alport met een antiserum opgewekt tegen de totale glomerulaire basale membraan toonde de aanwezigheid van een antigeen bij een deel van de patiënten; dit antigeen werd niet aangetroffen in de controlegroep.35

Behandeling

Met betrekking tot de behandeling van het syndroom van Alport is er nog weinig perspectief. Vooralsnog dient het accent gelegd te worden op een vroege en nauwkeurige diagnostiek. Bij de X-gebonden vorm van de aandoening zal onderzoek van het X-chromosoom met behulp van DNA-onderzoek vroege opsporing en prenatale diagnostiek in de toekomst mogelijk maken. Nauwgezet onderzoek van de familie is hierbij nodig.

Na niertransplantatie bij patiënten met het syndroom van Alport is in enkele gevallen de ontwikkeling van circulerende anti-GBM-antilichamen beschreven.2936 Ook zijn IgG-deposities in de glomerulaire basale membraan van getransplanteerde patiënten waargenomen.37 De betekenis hiervan is nog onvoldoende duidelijk, doch het klinische beloop wordt in het algemeen niet beïnvloed. Bij 40 door de groep van Grünfeld in Parijs getransplanteerde patiënten met het syndroom van Alport werd geen geval van anti-GBM-nefritis gezien; zelf hebben wij tweemaal een ernstige anti-GBM-nefritis waargenomen.

Conclusie

Het syndroom van Alport is een erfelijke stoornis in samenstelling en (of) metabolisme van het collageen van de basale membraan. Op grond van de verkregen onderzoeksresultaten lijkt de afwijking gelegen in of nabij het Goodpasture-antigeen. Of hier verschillende defecten aanwezig kunnen zijn, op grond van de verschillende vormen van erfelijkheid, moet nog worden aangetoond. Een dergelijke stoornis kan de verklaring zijn voor de symptomen van de ziekte in verschillende organen. Verder onderzoek dient gericht te zijn op een nauwkeuriger lokalisatie en identificatie van het defect in het collageen IV-molecuul, en op analyse van huid en urine. Dit zal, naast het onderzoek van het X-chromosoom bij de X-gebonden vorm van de aandoening, vroege diagnostiek en opsporing van dragerschap mogelijk moeten maken.

De resultaten van het onderzoek bij het syndroom van Alport kunnen van groot belang zijn voor andere aangeboren ziekten, waarbij biochemische afwijkingen in de basale membraan worden verondersteld, zoals cystennieren, het nagel-patella-syndroom, het syndroom van Laurence-Moon-Biedl-Bardet en de benigne (familiaire) hematurie.

Dr.J.H.Schuurmans Stekhoven (Sint Radboudziekenhuis, afd. Pathologische Anatomie, Nijmegen) stelde welwillend figuur 1 ter beschikking.

Literatuur
  1. Guthrie LG. ‘Idiopathic’ or congenitalhereditary and family haematuria. Lancet 1902; i: 1243-6.

  2. European Dialysis and Transplant Association Registry.Demography of dialysis and transplantation in Europe, 1984. Nephrol DialTransplant 1986; 1: 1-8.

  3. European Dialysis and Transplant Association Registry.Demography of dialysis and transplantation in children in Europe, 1984.Nephrol Dial Transplant 1986; 1: 9-15.

  4. Gubler M, Lévy M, Broyer M, et al. Alport'ssyndrome. Am J Med 1981; 70: 493-505.

  5. Grünfeld JP, Noël LH, Hafez S, Droz D. Renalprognosis in women with hereditary nephritis. Clin Nephrol 1985; 23:267-71.

  6. Sabates R, Krachmer JH, Weingeist TA. Ocular findings inAlport's syndrome. Ophthalmology 1983; 186: 204-10.

  7. Perrin D, Jungers P, Grünfeld JP, Delons S, NoëlLH, Zenatti C. Perimacular changes in Alport's syndrome. Clin Nephrol1980; 13: 163-7.

  8. Eckstein JD, Filip DJ, Watts JC. Hereditarythrombocytopenia, deafness and renal disease. Ann Intern Med 1975; 82:639-45.

  9. Roussel B, Birembaut P, Gaillard D, et al.Léiomyomatose oesophagienne familiale associée à unsyndrome d'Alport chez un garçon de 9 ans. Helv Paediatr Acta1986; 41: 359-68.

  10. Feingold J, Bois E, Chompret A, Broyer M, Gubler MC,Grünfeld JP. Genetic heterogeneity of Alport syndrome. Kidney Int 1985;27: 672-7.

  11. Menlove L, Kirschner N, Nguyen K, et al. Linkage betweenAlport syndrome-like hereditary nephritis and X-linked RFLP's. CytogenetCell Genet 1985; 40: 697-8A.

  12. Brunner H, Bennekom C van, Schröder C, et al.X-linked Alport's syndrome: localization of the gene in three families.Kidney Int 1987; 31: 1044A.

  13. Habib R, Gubler MC, Hinglais N, et al. Alport'ssyndrome: experience at Hôpital Necker. Kidney int 1982; 21:S20-8.

  14. Spear GS. Alport's syndrome: a consideration ofpathogenesis. Am J Pathol 1972; 69: 213-20.

  15. Dibona GF. Alport's syndrome: a genetic defect inbiochemical composition of basement membrane of glomerulus, lens and innerear? J Lab Clin Med 1983; 101: 817-20.

  16. Westberg NG, Michael AF. Human glomerular basementmembrane: chemical composition in glomerulonephritis and pyelonephritis. ActaMed Scand 1973; 194: 49-57.

  17. McCoy RC, Johnson HK, Stone WJ, Wilson CB. Absence ofnephritogenic GBM antigen(s) in some patients with hereditary nephritis.Kidney Int 1982; 21: 642-52.

  18. Wieslander J, Barr JF, Butkowski RJ, et al. Goodpastureantigen of the glomerular basement membrane: localization to noncollagenousregions of type IV collagen. Proc Natl Acad Sci USA 1984; 81:3838-42.

  19. Butkowski RJ, Wieslander J, Wisdom BJ, Barr JF, NoelkenME, Hudson BG. Properties of the globular domain of type IV collagen and itsrelationship to the Goodpasture antigen. J Biol Chem 1985; 260:3739-47.

  20. Butkowski RJ, Langeveld JPM, Wieslander J, Hamilton J,Hudson BG. Localization of the Goodpasture epitope to a novel chain ofbasement membrane collagen. J Biol Chem 1987; 262: 7874-7.

  21. Kleppel MM, Kashtan CE, Butkowski RJ, Fish AJ, MichaelAF. Alport familial nephritis. Absence of 28 kilodalton non-collagenousmonomers of type IV collagen in glomerular basement membrane. J Clin Invest1987; 80: 263-6.

  22. Anand SK, Landing BH, Heuser ET, Olson DL, Grushkin CM,Lieberman E. Changes in glomerular basement membrane antigen(s) with age. JPediatr 1978; 92: 952-3.

  23. Jeraj K, Kim Y, Vernier RL, Fish AJ, Michael AF. Absenceof Goodpasture's antigen in male patients with familial nephritis. Am JKidney Dis 1983; 2: 626-9.

  24. Jeraj K, Fish AJ, Yoshioka K, Michael AF. Development andheterogeneity of antigens in the immature nephron. Am J Pathol 1984; 117:180-3.

  25. Savage COS, Pusey CD, Kershaw MJ, et al. The Goodpastureantigen in Alport's syndrome: studies with a monoclonal antibody. KidneyInt 1986; 38: 107-12.

  26. Schröder CH, Bontemps CM, Assmann KJ, et al. Renalbiopsy findings in 65 children with isolated hematuria. Kidney Int 1986; 30:636A.

  27. Melvin T, Kim Y, Michael AF. Amyloid P component is notpresent in the glomerular basement membrane in Alport-type hereditarynephritis. Am J Pathol 1986; 125: 460-4.

  28. Martinez-Hernandez A, Amenta PS. The basement membrane inpathology. Lab Invest 1983; 48: 656-77.

  29. Kashtan C, Fish AJ, Kleppel M, Yoshioka K, Michael AF.Nephritogenic determinants in epidermal and renal basement membranes ofkindreds with Alport-type familial nephritis. J Clin Invest 1986; 78:1035-44.

  30. Tina LU, Lou MF, Dizio D, Calcagno PL. Alteration ofcollagen metabolism in hereditary nephritis. Pediatr Res 1979; 13:774-6.

  31. Veltischev Y, Ignatova M, Ananenko A, et al. Hereditaryand hypoplastic dysplastic nephropathy: hydroxylysine glycoside excretion andthe glomerular basement membrane. Int J Pediatr Nephrol 1983; 4:149-54.

  32. Schröder CH, Monnens LAH, Lith-Zanders HMA van,Trijbels JMF, Veerkamp JH, Langeveld JPM. Urinary excretion of hydroxylysineand its glycosides in Alport's syndrome and several otherglomerulopathies. Nephron 1986; 44: 103-7.

  33. Schröder CH, Monnens LAH, Lith-Zanders HMA van,Trijbels JMF, Veerkamp JH. The urinary excretion of total hydroxylysine andits glycosides in normal persons and in patients suffering from Alport'ssyndrome. Contribution of the peptide-bound fraction. Nephron 1987; 45:253-7.

  34. Grünfeld JP. The clinical spectrum of hereditarynephritis. Kidney Int 1985; 27: 83-92.

  35. Lubec G, Balzar E, Weissenbacher G, Syré GC.Urinary excretion of glomerular basement membrane antigens in Alport'ssyndrome. Arch Dis Child 1978; 53: 401-6.

  36. Milliner DS, Pierides AM, Holley KE. Renaltransplantation in Alport's syndrome. Mayo Clin Proc 1982; 57:35-43.

  37. Quérin S, Noël LH, Grünfeld JP. Linearglomerular IgG fixation in renal allografts: incidence and significance inAlport's sydrome. Clin Nephrol 1986; 25: 134-40.

Auteursinformatie

Sint Radboudziekenhuis, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

Afd. Kindergeneeskunde: dr.C.H.Schröder en prof.dr.L.A.H.Monnens, kinderartsen.

Afd. Anthropogenetica: H.G.Brunner.

Katholieke Universiteit, Faculteit der Geneeskunde, afd. Biochemie, Nijmegen.

Prof.dr.J.H.Veerkamp, biochemicus.

Contact dr.C.H.Schröder

Gerelateerde artikelen

Reacties