Het synchroniseren van de biologische klok bij een verstoord slaap-waakritme
Open

Klinische les
14-07-1996
M.G. Smits, J.E. Nagtegaal en A.C.W. Swart
Zie ook de artikelen op bl. 1432, 1436, 1441, 1445, 1449 en 1455.

Dames en Heren,

Bij patiënten met slaapstoornissen is het zinvol na te gaan in hoeverre deze stoornissen zijn terug te voeren op een biologische klok die niet gesynchroniseerd is met de maatschappelijke klok. Specifieke aandacht vraagt het zogenaamde ‘delayed sleep phase syndrome’ (DSPS).12 Patiënten met DSPS klagen over chronische inslaapproblemen op de gewenste tijd. Tevens kunnen zij slecht wakker worden op de verlangde ontwaaktijd en kunnen zij om deze redenen vaak niet voldoen aan de eisen die werk of studie stelt. De patiënten slapen wel goed nadat zij in slaap zijn gevallen.

Om van DSPS te kunnen spreken, moeten de klachten tenminste 6 maanden bestaan. Wanneer het niet vereist is dat de patiënt zich aan allerlei strikte schema's houdt, bijvoorbeeld tijdens weekends en vakanties, slaapt hij zonder problemen in, zij het op een laat tijdstip, en ontwaakt spontaan na een normale slaapduur.2 Patiënten beschrijven vaak een lange historie van niet-geslaagde pogingen om eerder in slaap te vallen, waarbij zij allerlei hulpmiddelen hebben toegepast, zoals: het gebruik van slaapmiddelen of alcohol, slaaphygiëne-bevorderende maatregelen, zelfhypnose en psychotherapie. Patiënten met DSPS bevestigen dat zij het beste functioneren en het meest alert zijn in de late avond en de nachtelijke uren. Zij staan bekend als ‘extreme avondmensen’. Polysomnografische registraties bij patiënten met DSPS tonen een normale opbouw van de slaap.

De prevalentie van DSPS is onbekend, maar wordt geschat op 5-10 bij personen met inslaapproblemen.23

Er zijn verschillende mogelijkheden om het slaap-waakritme te synchroniseren. Eén hiervan is chronotherapie. Hierbij wordt uitgegaan van het gebruikelijke inslaaptijdstip van de patiënt. Vervolgens wordt het tijdstip van naar bed gaan iedere nacht naar drie uur later verschoven, totdat het gewenste tijdstip van inslapen is bereikt. Wanneer de patiënt bijvoorbeeld om 4 uur 's morgens in slaap valt en om 12 uur 's morgens ontwaakt, kan met deze methode het tijdstip van inslapen in ongeveer een week worden verschoven naar 10 uur 's avonds en het tijdstip van ontwaken naar 6 uur 's morgens. Bij deze methode dient op een aantal tijdstippen gebruik te worden gemaakt van intens licht.23 De patiënt zou het bereikte schema goed kunnen volhouden.2 Wij hebben echter een aantal patiënten gezien bij wie het dag-nachtritme door een kleine verstoring toch weer ontregeld raakte.

Bij een andere behandeling maakt men gebruik van het hormoon melatonine.4 Wij beschrijven hier een aantal patiënten bij wie wij deze behandeling hebben toegepast.

Patiënt A, een 12-jarige jongen, wordt op de polikliniek Slaapstoornissen gezien met klachten die DSPS doen vermoeden. De jongen is in Nederland geboren en verbleef tussen zijn 4e en zijn 11e jaar in Malawi. Daar ontstonden flinke problemen met inslapen. 's Morgens was hij moeilijk wakker te krijgen. Teruggekomen in Nederland namen deze problemen toe: de jongen gaat om 20.30 uur naar bed en valt om middernacht in slaap. 's Morgens wordt hij met de grootste moeite wakker. De schoolprestaties zijn het laatste jaar matig. Zijn moeder doet van alles om haar zoon te helpen in slaap te vallen, maar alles blijft zonder succes.

Wij besluiten de jongen te behandelen met melatonine 5 mg, in te nemen om 19.00 uur. Daarmee wordt hij om 20.00 uur slaperig en om ongeveer 21.00 uur valt hij in slaap. Vanaf dat moment verbeteren de schoolprestaties aanzienlijk. Na 3 maanden wordt geprobeerd de behandeling met melatonine te staken. Hierop nemen de inslaapstoornissen weer sterk toe. Omdat de mogelijkheid van een psychogene component als oorzaak van de problemen overwogen wordt, besluiten wij op aandrang van de moeder patiënt dubbelblind gekruist te behandelen met placebomelatonine, gedurende 1 maand. De moeder houdt een dagboek bij waarin zij aangeeft hoe lang het duurt totdat de jongen inslaapt, hoe lang hij slaapt en hoe de slaap is (dromen en dergelijke). Uit dit dagboek blijkt duidelijk dat het inslapen veel beter gaat bij behandeling met melatonine. Besloten wordt om de behandeling met melatonine te hervatten.

Na een half jaar waarin patiënt dagelijks melatonine gebruikt, wordt afgesproken weer een maand een dubbelblind gekruist onderzoek te doen. Tijdens die proef wordt geen verschil meer gezien tussen het inslapen na melatonine 5 mg of na placebo. Patiënt functioneert ook overdag goed. Daarop wordt de therapie gestaakt. De klachten zijn het daaropvolgende half jaar niet meer teruggekomen.

Patiënt B is een man van 34 jaar die zijn baan als verpleegkundige heeft opgezegd omdat hij niet in onregelmatige diensten kan meedraaien. Zijn inslaapproblemen zijn 6 jaar geleden ontstaan na relatieproblemen. Sindsdien heeft hij verschillende benzodiazepinen gebruikt, zonder veel effect. Hij gaat om 23.00 uur naar bed en slaapt om 2.00 uur 's nachts of later in. 's Morgens ontwaakt hij moeilijk. Overdag voelt hij zich ‘wazig’ en kan hij dingen slecht onthouden. Het hypnogram toont een ongestoorde slaapopbouw. Er wordt een melatoninecurve bepaald (zonder gebruik van slaapmedicatie). Hieruit blijkt dat de endogene melatonineproductie om 23.00 uur op gang komt, met een maximum om 5.00 uur 's nachts. Om 10.00 uur 's ochtends is de melatonineconcentratie weer op het uitgangsniveau teruggekeerd (figuur).

Patiënt wordt gedurende 6 weken melatonine 5 mg voorgeschreven, in te nemen als 1 capsule om 18.00 uur. Hij gaat om 23.00 uur naar bed en valt binnen een half uur in slaap. 's Ochtends wordt hij uitgerust en fris wakker. Overdag functioneert hij goed en heeft geen klachten van geheugenverlies meer. Na 6 weken wordt een tweede melatoninecurve bepaald, op deze dag wordt geen melatonine gebruikt. Uit deze curve blijkt dat de endogene melatonineproductie twee uur eerder op gang is gekomen. Het maximum wordt één uur eerder bereikt, evenals het uitgangsniveau. Drie maanden na de tweede curve blijkt patiënt geen melatonine meer nodig te hebben om op tijd in te slapen en wakker te worden. De medicatie wordt daarom gestopt. De inslaapproblemen zijn de drie daaropvolgende maanden niet teruggekeerd. Patiënt heeft zijn baan behouden en kan zijn werk goed aan.

Patiënt C is een man van 47 jaar, als leraar verbonden aan een dansschool. Hij valt overdag gemakkelijk in slaap. Hij snurkt 's nachts. Zijn echtgenote meldt dat zij bij hem nooit nachtelijke perioden van apneu heeft opgemerkt. Patiënt gaat om 24.00 uur naar bed en slaapt om circa 4.00 uur in. 's Morgens wordt hij om 10.00 uur met moeite wakker van 2 wekkers. Het hypnogram toont een ongestoorde slaapopbouw vanaf het moment van inslapen (4.00 uur) tot aan het ontwaken (10.00 uur). Het aantal apneuperioden en de zuurstofverzadiging zijn normaal. Dit maakt de diagnose ‘slaapapneusyndroom’ zeer onwaarschijnlijk. Patiënt wordt behandeld met melatonine 5 mg per dag en slaapt vervolgens uitstekend, Hij neemt de medicatie om 22.00 uur en valt rond 24.00 uur in slaap. Overdag voelt hij zich beter. Na dagelijks gebruik van melatonine gedurende 8 maanden blijkt uit een dubbelblinde placebo-gecontroleerde test geen verschil in inslaapsnelheid en functioneren overdag met en zonder melatonine. De medicatie wordt daarop gestaakt.

De endogene melatonineproductie wordt beschouwd als de belangrijkste synchroniserende factor voor het circadiane ritme.5 Melatonine wordt geproduceerd in de glandula pinealis uit tryptofaan via een aantal tussenproducten. Twee enzymen, N-acetyltransferase en hydroxyindol-o-methyltransferase spelen hierbij een rol. Beide enzymen kennen 's nachts een grotere activiteit dan overdag. Licht remt de activiteit van beide enzymen.6 Overdag is de serumconcentratie van melatonine vrijwel nihil, de concentratie stijgt bij gezonde volwassenen tussen 20.00 en 22.00 uur en bereikt een maximum rond 3.00 uur 's nachts.7 Zo'n twee uur na het begin van het stijgen van de melatonineafgifte valt een volwassene, mits de overige condities zich daartoe lenen, in slaap.

Bij DSPS begint de stijging van de melatonineconcentratie op een later tijdstip, bijvoorbeeld om 23.00 uur. Waarschijnlijk is dat er de oorzaak van dat de DSPS-patiënt pas tussen 2.00 en 6.00 uur 's nachts in slaap valt.4 Deze verschuiving van slapen en waken hoeft geen problemen te geven, zolang het voor de patiënt mogelijk is op de door hem gewenste tijden naar bed te gaan en op te staan. De maatschappij stelt echter al vanaf een jonge leeftijd andere eisen. Wanneer een patiënt met DSPS zich probeert aan te passen aan de eisen van de maatschappij voelt hij zich moe en functioneert slecht. In veel gevallen leidt dit tot sociale problemen in het gezinsleven of op het werk. Een aantal patiënten heeft als gevolg van DSPS hun baan verloren. Kinderen hebben hogere melatoninespiegels dan volwassenen. Vanaf de puberteit neemt de melatonineproductie af.8

De diagnose ‘DSPS’ is lastig en omdat er weinig begrip vanuit de omgeving is, belandt de patiënt vaak psychosociaal in een neerwaartse spiraal, wordt depressief of krijgt fysieke klachten zoals misselijkheid en hoofdpijn. Door deze complicerende factoren wordt het stellen van de diagnose in een later stadium steeds moeilijker.

DSPS gaat nogal eens samen met verplaatsing van de ene kant van de aardbol naar de andere.2 Vooral reizen van oostelijke naar westelijke richting kan problemen geven. Bij patiënt A namen de klachten toe toen de overgang van licht naar donker in plaats van zeer snel (in Malawi) geleidelijker verliep (in Nederland).

Bij patiënt B hebben relationele problemen mogelijk tot een ontregeling van de biologische klok geleid. Over de mogelijkheid van een psychogene component als oorzaak van een verstoord slaap-waakritme is een overzichtsartikel geschreven.9 Een probleem bij de diagnose ‘DSPS’ is dat patiënten vaak al gedurende langere tijd benzodiazepinen gebruiken. Aangezien benzodiazepinen een remmende werking hebben op de synthese van melatonine kan dit de klachten verergeren.10 Patiënten komen dan in een vicieuze cirkel. Ook andere medicatie kan een stimulerende dan wel een antagonerende invloed hebben op de endogene melatonineproductie.1011 Lipofiele ?-blokkers bijvoorbeeld remmen de endogene melatonineproductie.12 Dit bemoeilijkt de interpretatie van serumspiegels van melatonine.

Hoewel de literatuur op dit gebied vrijwel uitsluitend casuïstische mededelingen bevat, menen wij op grond van de literatuur en onze eigen ervaringen bij zo'n 50 patiënten dat toediening van melatonine in veel gevallen van DSPS uitkomst kan bieden.13

Melatonine is in vele staten van Amerika vrij verkrijgbaar als ‘voedingssupplement’. Het toepassingsgebied is de preventie van jetlag.14 De Nederlandse Inspectie voor de Gezondheidszorg beschouwt melatonine als een geneesmiddel en het middel is nog niet als zodanig geregistreerd voor de indicatie ‘slaapstoornissen’. Mede wegens de suggestieve naamgeving van de preparaten (bijvoorbeeld: UltraSnooze, KernPharm B.V., Veghel) moet gewaarschuwd worden voor toepassing bij algemene slaapproblemen. Eerst zal klinisch onderzoek verricht moeten worden naar de effecten op lange termijn, de interacties en de bijwerkingen.

De mogelijkheden voor toepassing van melatonine zijn waarschijnlijk veel breder dan alleen de synchronisatie van de biologische klok. Het hormoon werkt als neurotransmitter en neuromodulator en beïnvloedt de modulatie van luteïniserend en follikelstimulerend hormoon, vooral bij dieren die een ‘broedseizoen’ kennen. Melatonine beïnvloedt de bijnier, de schildklier en het pancreas. Verder heeft melatonine immunostimulerende, stressverminderende en antineoplastische eigenschappen.10

Gezien de vele fysiologische effecten die beschreven zijn, is het verbazingwekkend dat er tot dusverre geen bijwerkingen zijn beschreven. Bij de patiënten die bij ons werden behandeld, zijn enkele mogelijke bijwerkingen gemeld. Patiënt C klaagde de eerste week over spierpijn en een oververmoeid gevoel in armen en benen. Patiënt A had de eerste weken last van rusteloze benen. Door ons behandelde patiënten die hier niet beschreven zijn, meldden onder andere zuurbranden, maagpijn en duizeligheid.

Dames en Heren, slaapproblemen kunnen worden veroorzaakt door een ‘verkeerde’ afstelling van de inwendige klok. De biologische klok kan met behulp van melatonine gesynchroniseerd worden. Hierdoor kunnen de inslaaptijd en het functioneren overdag verbeteren. Op grond van ervaringen van Dahlitz et al.4 adviseerden wij tot voor kort melatonine in te nemen 2 uur voor het gewenste tijdstip van inslapen. Inmiddels is gebleken dat melatonine het meeste effect op de bijstelling van de inwendige klok heeft als de medicatie worden ingenomen 5 uur voordat de serummelatoninespiegel bij de betreffende patiënt begint te stijgen.5 Dit is gebeurd bij patiënt B. Van melatonine in de door ons toegepaste dosering is ook een slaapinducerend effect bekend.15 Aangezien het gaat om patiënten bij wie andere inslaapmedicatie niet helpt en de patiënten na verloop van tijd (wanneer de klok gesynchroniseerd is) geen melatonine meer nodig hebben, duidt dit op meer dan alleen een hypnotisch effect van het middel.

Momenteel wordt door ons in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek nagegaan welke effecten melatonine heeft op de slaapfase, het functioneren overdag en de meiatoninecurve. Aangezien ook de lichaamstemperatuur een circadiaan ritme kent,16 kijken wij daarbij ook naar het verloop hiervan in relatie met het circadiane verloop van de melatoninespiegel. Mogelijk is de relatie tussen beide zo nauw dat men alleen op grond van de temperatuur het juiste tijdstip voor toediening van melatonine kan bepalen. Wanneer de biologische klok voldoende gesynchroniseerd is, kan de patiënt weer voldoen aan de eisen die de maatschappij stelt.

Literatuur

  1. Weitzman ED, Czeisler Ca, Coleman RM, Spielman AJ,Zimmerman JC, Dement W. Delayed sleep phase syndrome. A chronobiologicaldisorder with sleep onset insomnia. Arch Gen Psychiat 1981;38:737-46.

  2. Diagnostic classification steering committee of theAmerican sleep disorders association. The international classification ofsleep disorders. Diagnostic and coding manua 1990:128-3.

  3. Czeisler CA, Richardson GS, Coleman RM, Zimmerman JC,Moore-Ede MC, Dement WC, et al. Chronotherapy: resetting the circardianclocks of patients with delayed sleep phase insomnia. Sleep1981;4:1-21.

  4. Dahlitz M, Alvarez B, Vignau J, English J, Arendt J,Parkes JD. Delayed sleep phase syndrome response to melatonin. Lancet 1991;337:1121-4.

  5. Lewy AJ, Sack RL. The dim light melatonin onset as amarker for circadian phase position. Chronobiol Int 1989;6:93-102.

  6. Ebadi M. In: Reiter RJ, editor. The pineal gland. NewYork: Raven Press 1984:1-37.

  7. Thomas DR, Miles A. Melatonin secretion and ageletter. Biol Psychiatry 1989;25:365-7.

  8. Cavallo A. The pineal gland in human beings: relevance topediatrics. J Pediatr 1993;123:843-51.

  9. Hoofdakker RH van, Chronobiological theories ofnonseasonal affective disorders and their implactions for treatment. J BiolRhythms 1994;9:157-83.

  10. Dawson D, Encel N. Melatonin and sleep in humans. JPineal Res 1993;15:1-12.

  11. Arendt J. Melatonin: a new probe in psychiatricinvestigation? Br J Psychiatry 1989;155:585-90.

  12. Nagtegaal JE, Smits MG, Swart ACW, Meer YG van der,Kerkhof G. Melatonin secretion and coronary heart disease. Lancet 1995;346:1299.

  13. Alvarez B, Dahlitz MJ, Vignau J, Parkes JD. The delayedsleep phase syndrome: clinical and investigative findings in 14 subjects. JNeurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:665-70.

  14. Arendt J, Aldhous M, English J, Marks V, Arendt H. Someeffects of jet-lag and their alleviation by melatonin. Ergonomics1987;30:79-93.

  15. Terman M, Lewy AJ, Dijk DJ, Boulos Z, Eatman CI, CampbellSS. Light treatment for sleep disorders: consensus report. IV. Sleep phaseand duration disturbances. J Biol Rhythms 1995;10:135-47.

  16. Beullens J. Lichttherapie en melatonine bijslaapwaakritmestoornissen. Tijdschrift voor Psychiatrie1995;37:498-509.