Het Noonan-syndroom vanuit kindergeneeskundig perspectief
Open

Stand van zaken
08-04-2003
C. Noordam, G. Thoonen en C.J.A.M. van der Burgt

- Het Noonan-syndroom is een relatief frequent voorkomende autosomaal dominante aandoening met als belangrijkste problemen: hartafwijkingen, een kleine lengte, voedingsproblemen in het 1e jaar en later leer- en gedragsproblemen.

- De diagnose is klinisch, al kan in 50 van de gevallen de diagnose bevestigd worden met een mutatie in het proteïnetyrosinefosfatase(PTPN11)-gen.

- Studies naar het effect van groeihormoonbehandeling op de eindlengte laten nog geen definitieve conclusies toe. Deze behandeling dient vooralsnog in studieverband plaats te vinden.

- Vroegkinderlijke voedingsproblemen zijn lastig te hanteren, doch verdwijnen spontaan en lijken de groei niet negatief te beïnvloeden.

- Gedrags- en leerproblemen met de kenmerken van een non-verbale leerstoornis komen frequent voor en vragen om een specifieke aanpak.

In 1963 beschreef de Amerikaanse kindercardioloog J.Noonan voor het eerst 6 jongens en 3 meisjes met een fenotype gelijkend op Turner-syndroom, doch met een normaal chromosomenpatroon en een pulmonalisstenose.1 Enkele jaren later werd de benaming ‘Noonan-syndroom’ voorgesteld en algemeen gebruikt.2 Het Noonan-syndroom (NS; Mendelian Inheritance in Man, nummer 163950) is niet zo zeldzaam: de prevalentie wordt geschat op 1:1000 tot 1:2500 pasgeborenen. Zodoende krijgt bijna iedere arts die met kinderen werkt, te maken met NS. In dit artikel bespreken wij de klinische verschijnselen van dit syndroom en de genetische aspecten. Aandacht wordt geschonken aan recente inzichten in groei en groeihormoonbehandeling en aan de specifieke voedings-, leer- en gedragsproblemen.

klinische verschijnselen

De klinische verschijnselen van NS staan weergegeven in tabel 1. De belangrijkste faciale dysmorfieën zijn hypertelorisme, uni- of bilaterale ptosis, een antimongoloïde oogstand en laag ingeplante, naar achter gedraaide oren (figuur).3 4 Bij volwassenen met NS verminderen de faciale kenmerken met de jaren.3

Hartafwijkingen zijn vaak aanwezig bij kinderen met NS. Afhankelijk van de onderzochte populatie is de gerapporteerde prevalentie 42-88.5 6 Het merendeel van de hartafwijkingen is gelokaliseerd aan de rechter harthelft (het kenmerkendst is een valvulaire pulmonalisstenose), maar afwijkingen aan de linker harthelft worden ook gevonden (aortastenose of coarctatio aortae).6 Kenmerkend aan het elektrocardiogram is een linker asdeviatie.7 Bij 20 van de kinderen met NS bestaat een hypertrofische cardiomyopathie, die in zeldzame gevallen ernstig en zelfs letaal kan verlopen.5 8

In alle klinische studies over NS wordt de grote variabiliteit in fenotypische expressie beschreven.4 9 Het stellen van de klinische diagnose kan dan ook moeilijk zijn, ook bij gebruik van scoringssystemen. Het eerst ontwikkelde scoringssysteem volgens Duncan et al.10 bevat zoveel items dat het niet van praktische waarde bleek. Later werd een handzamer scoringssysteem voorgesteld, dat in toenemende mate gebruikt wordt.11 Dit systeem is weergegeven in tabel 2. In principe wordt de diagnose het vaakst gesteld wanneer de typische faciale kenmerken aanwezig zijn en twee van de kenmerken congenitale hartafwijking, borstkasafwijking en kleine lengte.

genetica

NS komt voor bij jongens en meisjes. In families is het erfelijkheidspatroon autosomaal dominant. Ongeveer de helft van alle personen met NS betreft sporadische patiënten. Nadat in 1994 met behulp van koppelingsstudies in families met NS een gen gelokaliseerd was in een kleine regio op de lange arm van chromosoom 12,12 werd in 2001 dit gen geïdentificeerd (NS-1) via een kandidaatgenbenadering (hierbij wordt bekeken welke genen gelegen zijn in de regio op het chromosoom waar het gen gekoppeld is; enkele genen, die op grond van het fenotype van het ziektebeeld kandidaten lijken, worden hierna bij aangedane personen onderzocht op mutaties).13 Het betreffende gen, het proteïnetyrosinefosfatasegen (PTPN11), ligt op chromosoom 12q24 en codeert voor een cytoplasmatisch eiwit tyrosinefosfatase-SHP-2 (SHP-2 = ‘Src-homology-2-domain-containing proteintyrosine phosphatase’), dat een kritische rol speelt in verschillende intracellulaire signaaltransductiewegen. Ook speelt het een rol bij verschillende embryologische ontwikkelingsprocessen, onder andere die van de cardiale semilunaire valvulogenese.13 ‘NS-1’ staat voor ‘Noonan-syndroom-1’ en druk uit dat dit het eerste gen is dat verantwoordelijk bevonden is voor het Noonan-syndroom. De technische naam van het gen is het PTPN-11. NS-1-gen is dus het PTPN-11-gen.

Momenteel wordt bij ongeveer 50 van de mensen met NS een ‘missense’-mutatie in dit gen gevonden.14 De eerste studie naar genotype-fenotyperelaties laat zien dat met name bij de patiënten met een valvulaire pulmonalisstenose een mutatie in het PTPN11-gen gevonden wordt. Onder de patiënten met NS en een hypertrofische obstructieve cardiomyopathie worden juist zeer weinig mutaties gevonden.14 Omdat maar bij circa de helft van de personen met klinische NS een mutatie in het PTPN11-gen gevonden wordt, blijft NS vooralsnog een klinische diagnose.

NS is een heterogeen beeld;12 het PTPN11-gen is niet het enige gen dat NS kan veroorzaken. Er zijn nog andere, tot op heden onbekende, genen die de dominant erfelijke vorm van NS kunnen veroorzaken, echter, PTPN11 lijkt een van de belangrijkste. In Nederland is mutatieanalyse van het PTPN11-gen beschikbaar.

De differentiaaldiagnose omvat geslachtschromosomale afwijkingen, syndroom van Williams, syndroom van Aarskog, syndroom van Watson (pulmonalisstenose met café-au-laitvlekken), syndroom van LEOPARD (acroniem van ‘lentigines, ECG-afwijkingen, (oculair) hypertelorisme, pulmonalisstenose, afwijkingen aan de genitalia, groeiretardatie, doofheid’), het cardiofaciocutaan syndroom en het Noonan-neurofibromatose-I-syndroom. Het ‘Noonan-like or multiple giant cell lesion’-syndroom is ook terug te voeren op een mutatie in het NS-1-gen.14

groei

Een van de kenmerken van NS waarmee de kinderen zich in de kinderjaren vooral bij een arts presenteren, is de kleine lengte. Afhankelijk van de definitie en de selectie van de patiënten komt kleine lengte voor bij 50 tot 70 van de personen met NS.4 10 15-17 De geboortelengte en het geboortegewicht zijn niet verschillend van die van de normale populatie.18 In de eerste levensmaanden buigen gewichts- en lengtecurve af. Vanaf de leeftijd van één tot anderhalf jaar blijft de lengte relatief constant, uitgedrukt als standaarddeviatiescore: < –2. De puberteit treedt gemiddeld 2 jaar later in. De eindlengte wordt waarschijnlijk bereikt rond het 20e jaar en ligt rond de standaarddeviatiescore –2 (ongeveer overeenkomstig het 3e percentiel). Duitse gegevens rapporteren een eindlengte bij mannen van mediaan 162,5 cm (SD: 5,4) en bij vrouwen van 152,7 cm (SD: 5,7).18 Deze gegevens sluiten goed aan bij de in Noord-Amerika verkregen normaalwaarden.19

Geslachtelijke ontwikkeling.

Zoals gezegd is de puberteit vertraagd;4 18 de menarche treedt 18 maanden later dan gemiddeld op.4 Bij de jongens bestaat vaak cryptorchisme (77). De oorzaak hiervan is onduidelijk, echter, de benadering van dit probleem dient hetzelfde te zijn als bij normale jongens met cryptorchisme. Op latere leeftijd wordt een verminderde fertiliteit gevonden, maar dit is geen constant gegeven. De fertiliteit bij vrouwen lijkt ongestoord. In geval van familiair voorkomend NS heeft de moeder 3 maal vaker NS dan de vader.

pathofysiologie van de kleine lengte

De oorzaak van de kleine lengte is niet goed duidelijk. Een klassiek groeihormoontekort bestaat niet. Plasmawaarden voor insulineachtige groeifactor(IGF)-I zijn normaal en meestal is de respons van groeihormoon op groeihormoonstimulatietests normaal. De fysiologische groeihormoonsecretie, bepaald door middel van frequente metingen van het groeihormoon over de nacht, bleek vaker verlaagd dan die bij normale kinderen.20 Een relatie tussen de groeihormoonsecretie en de respons op groeihormoonbehandeling werd echter niet gevonden.20

Een ‘intrinsiek’ probleem, zoals een collageenafwijking, zou gezien het voorkomen van de borstkasafwijkingen een mogelijkheid zijn. Harde aanwijzingen hiervoor bestaan niet. Gerelateerde aandoeningen, zoals de hartafwijkingen, bleken geen verklaring voor de vertraagde lengtegroei.18 Ook veelal ernstige voedingsproblemen in het 1e levensjaar verklaren de kleine lengte niet. In een eigen retrospectief onderzoek onder kinderen met NS was er geen verschil in groei in het 1e jaar tussen de kinderen met en zonder voedingsproblemen (niet-gepubliceerde data).

groeihormoonbehandeling

Gezien de kleine lengte en, naar analogie van de goede effecten van humaan groeihormoon (somatropine; hGH) op de lengtegroei bij het Turner-syndroom, zijn studies gestart naar het effect van hGH op de lengtegroei bij het NS. De aanvankelijk hierbij gebruikte doseringen hGH, zoals toegepast in geval van een groeihormoontekort, bleken niet effectief, zodat hogere doseringen gegeven werden.21 Slechts 2 studies hebben een prospectieve opzet; studies met een follow-up tot de eindlengte is bereikt ontbreken echter.22 23 Resultaten van de behandeling zijn gepubliceerd tot maximaal 3 jaar hGH-behandeling. Hieruit is duidelijk geworden dat tijdens hGH-behandeling de groeisnelheid aanvankelijk statistisch significant toeneemt ten opzichte van controlepersonen. Dit positieve effect neemt echter af in de tijd en de botrijping verloopt versneld. Het effect op de eindlengte is derhalve onduidelijk. Eindlengten dienen afgewacht te worden alvorens een definitief oordeel kan worden gegeven over het effect van deze behandeling. Ten aanzien van de veiligheid van de hGH-behandeling kan gemeld worden dat gedurende de behandeling geen veranderingen geconstateerd werden in de afmetingen van het hart.24 Op dit moment dient hGH-therapie bij het NS alleen in studieverband toegepast te worden met de gebruikelijke echocardiografische controles.

specifieke problemen

Voedingsproblemen in de eerste jaren komen frequent voor4 en zijn een grote belasting voor de ouders/verzorgers. De problemen bestaan uit voedselweigering, een gestoorde mondmotoriek en spugen. Een deel van de kinderen is kortere of langere tijd afhankelijk van sondevoeding. Motiliteitsstoornissen van de darm, die verbeteren met de tijd, zijn bij deze kinderen beschreven.25 De voedingsproblemen verdwijnen vrijwel altijd in de loop van het 2e levensjaar. Gezien het feit dat een relatie met de groeiproblemen niet duidelijk is, is het de vraag of een maximale, vaak frustrerende, inspanning ter verbetering van de voedingstoestand om inhaalgroei te bewerkstelligen wel reëel is. Meer en betere gegevens over de lengte- en gewichtsontwikkeling in de eerste levensjaren van NS-patiënten zullen meer helderheid kunnen geven over het te voeren voedingsbeleid.

Er bestaat een versterkte bloedingsneiging en deze uit zich klinisch in het makkelijk ontwikkelen van blauwe plekken en nabloedingen na operaties.26 Specifieke afwijkingen in de stolling die correleren met de klachten worden doorgaans niet gevonden, zodat het verrichten van stollingsonderzoek niet aangewezen is. In voorkomende gevallen, zoals bij tandextracties en operaties, is het gebruik van tranexaminezuur rondom de ingreep te overwegen, zeker indien anamnestisch aanwijzingen voor een verhoogde bloedingsneiging bestaan.

Leer- en gedragsproblemen komen vaker voor bij NS.27 Het gemiddelde intelligentiequotiënt bedraagt 85, maar met een grote spreiding: van 50 tot 130. Een verhoogd percentage kinderen volgt het speciaal onderwijs.28 Specifieke leer- en gedragsproblemen met de kenmerken van een non-verbale leerstoornis29 worden meer dan verwacht gevonden. De verbale intelligentie is hierbij hoger dan de performale intelligentie en er bestaat moeite met de verwerking van visueel-ruimtelijke, complexe en nieuwe informatie.

Hiernaast bestaan aandachtsproblemen, een beperkt sociaal inschattingsvermogen en beperkte adaptieve vaardigheden. De problematiek vraagt veelal een aangepaste benadering in de thuis- en schoolsituatie. In de thuissituatie dienen veel structuur, regelmaat en routine te worden geboden. Daarnaast dienen sociale vaardigheden te worden aangeleerd. In de schoolsituatie wordt veel extra ondersteuning gevraagd bij het oplossen van inzichtvergende taken, zoals begrijpend lezen en inzichtelijk rekenen. Behalve door de inzet van specifieke leerstrategieën en compensatiemaatregelen kan een kind met NS worden ondersteund door didactische maatregelen, zoals accommodatie (onder andere mondeling toetsen) en modificatie (onder andere beperken van visuele informatie).

conclusie

NS is een relatief frequent voorkomende autosomaal dominante aandoening met als belangrijkste problemen: hartafwijkingen, een kleine lengte, voedingsproblemen in het 1e jaar en leer- en gedragsproblemen. De diagnose is klinisch, waarbij een beschikbaar scoringssysteem van nut kan zijn. In 50 van de gevallen kan de diagnose bevestigd worden door middel van een mutatie in het PTPN11-gen. Het effect van groeihormoonbehandeling op de eindlengte is nog onduidelijk en deze behandeling dient dan ook alleen in studieverband plaats te vinden. Vroegkinderlijke voedingsproblemen zijn lastig te hanteren, doch verdwijnen spontaan en lijken de groei niet negatief te beïnvloeden. Gedrags- en leerproblemen komen frequent voor. De pedagogische en didactische uitgangspunten voor de aanpak van een non-verbale leerstoornis vormen een goed aanknopingspunt voor de begeleiding van kinderen met NS.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Noonan JA, Ehmke DA. Associated noncardiac malformationsin children with congenital heart disease. J Pediatr1963;63:468-70.

  2. Opitz JM, Summit RL, Sarto GE. Noonan's syndrome ingirls: a genocopy of the Ullrich-Turner syndrome. J Pediatr1965;67:968.

  3. Allanson JE, Hall JG, Hughes HE, Preus M, Witt RD. Noonansyndrome: the changing phenotype. Am J Med Genet 1985;21:507-14.

  4. Sharland M, Burch M, McKenna WM, Patton MA. A clinicalstudy of Noonan syndrome. Arch Dis Child 1992;67:178-83.

  5. Burch M, Sharland M, Shinebourne E, Smith G, Patton MA,McKenna W. Cardiologic abnormalities in Noonan syndrome: phenotypic diagnosisand echocardiographic assessment of 118 patients. J Am Coll Cardiol1993;22:1189-92.

  6. Marino B, Digilio MC, Toscano A, Giannotti A, DallapiccolaB. Congenital heart diseases in children with Noonan syndrome: an expandedcardiac spectrum with high prevalence of atrioventricular canal. J Pediatr1999;135:703-6.

  7. Noonan JA. Noonan syndrome. An update and review for theprimary pediatrician. Clin Pediatr (Phila) 1994;33:548-55.

  8. Wilmshurst PT, Katritsis D. Restrictive and hypertrophiccardiomyopathies in Noonan syndrome: the overlap syndromes. Heart 1996;75:94-7.

  9. Allanson JE. Noonan syndrome. J Med Genet1987;24:9-13.

  10. Duncan WJ, Fowler RS, Farkas LG, Ross RB, Wright AW,Bloom KR, et al. A comprehensive scoring system for evaluating Noonansyndrome. Am J Med Genet 1981;10:37-50.

  11. Burgt I van der, Berends E, Lommen E, Beersum S van,Hamel B, Mariman E. Clinical and molecular studies in a large Dutch familywith Noonan syndrome. Am J Med Genet 1994;53:187-91.

  12. Jamieson CR, Burgt I van der, Brady AF, Reen M van,Elsawi MM, Hol F, et al. Mapping a gene for Noonan syndrome to the long armof chromosome 12. Nat Genet 1994;8:357-60.

  13. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, BrunnerHG, Kremer H, et al. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosinephosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet 2001;29:465-8.

  14. Tartaglia M, Kalidas K, Shaw A, Song X, Musat DL, Burgt Ivan der, et al. PTPN11 mutations in Noonan syndrome: molecular spectrum,genotype-phenotype correlation, and phenotypic heterogeneity. Am J Hum Genet2002;70:1555-63.

  15. Nora JJ, Nora AH, Sinha AK, Spangler RD, Lubs HA. TheUllrich-Noonan syndrome (Turner phenotype). Am J Dis Child1974;127:48-55.

  16. Mendez HM, Opitz JM. Noonan syndrome: a review. Am J MedGenet 1985;21:493-506.

  17. Char F, Rodriguez-Fernandez HL, Scott CI. The Noonansyndrome: a clinical study of forty-five cases. Birth Defects Orig Artic Ser1972;8:110-8.

  18. Ranke MB, Heidemann P, Knupfer C, Enders H, Schmaltz AA,Bierich JR. Noonan syndrome: growth and clinical manifestations in 144 cases.Eur J Pediatr 1988;148:220-7.

  19. Witt DR, Hoyme HE, Zonana J, Manchester DK, Fryns JP,Stevenson JG, et al. Lymphedema in Noonan syndrome: clues to pathogenesis andprenatal diagnosis and review of the literature. Am J Med Genet1987;27:841-56.

  20. Noordam C, Burgt I van der, Sweep CG, Delemarre-van deWaal HA, Sengers RC, Otten BJ. Growth hormone (GH) secretion in children withNoonan syndrome: frequently abnormal without consequences for growth orresponse to GH treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;54:53-9.

  21. Cianfarani S, Spadoni GL, Finocchi G, Ravet P, Costa F,Papa M, et al. Trattamento con ormone della crescita (GH) in tre casi disindrome di Noonan. Minerva Pediatr 1987;39:281-4.

  22. Noordam C, Burgt I van der, Sengers RC, Delemarre-van deWaal HA, Otten BJ. Growth hormone treatment in children with Noonan'ssyndrome: four year results of a partly controlled trial. Acta Paediatr2001;90:889-94.

  23. MacFarlane CE, Brown DC, Johnston LB, Patton MA, DungerDB, Savage MO, et al. Growth hormone therapy and growth in children withNoonan's syndrome: results of 3 years’ follow-up. J ClinEndocrinol Metab 2001;86:1953-6.

  24. Noordam C, Draaisma JM, Nieuwenhof J van den, Burgt I vander, Otten BJ, Daniels O. Effects of growth hormone treatment on leftventricular dimensions in children with Noonan's syndrome. Horm Res2001;56:110-3.

  25. Shah N, Rodriguez M, Louis DS, Lindley K, Milla PJ.Feeding difficulties and foregut dysmotility in Noonan's syndrome. ArchDis Child 1999;81:28-31.

  26. Massarano AA, Wood A, Tait RC, Stevens R, Super M. Noonansyndrome: coagulation and clinical aspects. Acta Paediatr 1996;85:1181-5.

  27. Burgt I van der, Thoonen G, Roosenboom N, Assman-HulsmansC, Gabreels F, Otten B, et al. Patterns of cognitive functioning inschool-aged children with Noonan syndrome associated with variability inphenotypic expression. J Pediatr 1999;135:707-13.

  28. Finegan JA, Hughes HE. Very superior intelligence in achild with Noonan syndrome. Am J Med Genet 1988;31:385-9.

  29. Rourke BP, editor. Syndrome of nonverbal learningdisabilities: neurodevelopmental manifestations. New York: Guilford Press;1995.