Het neurofibromatose-gen functioneert als een tumorsuppressorgen in onrijpe myeloïde cellen

Onderzoek
H.J. Verkade
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1998;142:321
Download PDF

Neurofibromatose type 1 (NF1) is een autosomaal dominante aandoening die berust op een mutatie in het NF1-gen, dat codeert voor het eiwit neurofibromine. De aandoening wordt gekarakteriseerd door pigmentafwijkingen en tumoren (benigne en maligne), vooral in weefsels van neuro-ectodermale oorsprong. Daarnaast hangt NF1 op de kinderleeftijd samen met een sterk verhoogde kans op bepaalde vormen van myeloïde leukemie.

Het cellulaire mechanisme van oncogenese in het algemeen berust op specifieke mutaties in zogenaamde proto-oncogenen en (of) in tumorsuppressorgenen. De proto-oncogenmutaties leiden, zelfs als slechts één van beide allelen is gemuteerd, tot een verhoogde concentratie of een anderszins gestimuleerde activiteit van de afgeleide eiwitten, resulterend in een stimulatie van de celdelingssnelheid. Mutaties in tumorsuppressorgenen zijn slechts betrokken bij oncogenese als beide allelen geïnactiveerd zijn. De eiwitten van tumorsuppressorgenen zijn betrokken bij het remmen van de celgroei, bijvoorbeeld door inactivering van proto-oncogeneiwitten.

Aangezien neurofibromine de eiwitten afkomstig van de zogenaamde RAS-proto-oncogenen inactiveert, is het aannemelijk dat het NF1-gen ook een tumorsuppressorgen is. In alle lichaamscellen van NF1-patiënten is een van beide NF1-allelen gemuteerd.

Side et al. onderzochten in beenmergcellen van 18 kinderen met NF1 én myeloïde leukemie of het andere NF1-allel ook geïnactiveerd was, hetgeen de rol als tumorsuppressorgen verder zou ondersteunen.1 Door middel van een in-vitrotranscriptie- en translatieassay werden in 8 van de 18 onderzochte patiëntenmonsters (verschillende) mutaties in het NF1-gen gevonden, die alle leidden tot de productie van een verkorte vorm van neurofibromine. Van 5 van deze 8 patiënten bleek een van de ouders dezelfde mutatie te hebben, maar bij de patiëntenmonsters bleek bovendien het normale NF1-allel verloren te zijn gegaan. Deze bevinding is verenigbaar met de hypothese dat inactivering van beide NF1-allelen een rol speelt bij het ontstaan van myeloïde maligniteit en dus met een rol voor het NF1-gen als een tumorsuppressorgen in onrijpe myeloïde cellen.

De onderzoekers vonden in 13 van de onderzochte patiëntenmonsters geen mutatie/inactivering van beide NF1-allelen, hetgeen kan berusten op de relatieve ongevoeligheid van de techniek voor mutaties die niet tot een verkort eiwit leiden. De onderzoekers hebben niet aangetoond dat elk van de gevonden mutaties ook daadwerkelijk leidt tot een onvermogen om RAS-proto-oncogenen te inactiveren. Desondanks lijkt het onderzoek perspectieven te openen voor het ontwikkelen van nieuwe therapieën voor dergelijke maligniteiten, namelijk therapeutische inactivering van RAS-eiwitten.

Literatuur
  1. Side L, Taylor B, Cayouette M, Connor E, Thompson P, LuceM, et al. Homozygous inactivation of the NF1 gene in bone marrow cells fromchildren with neurofibromatosis type 1 and malignant myeloid disorders. NEngl J Med 1997;336:1713-20.

Gerelateerde artikelen

Reacties