Van gen naar ziekte; neurofibromatosis type 1

Klinische praktijk
A. de Goede-Bolder
M.H. Cnossen
D. Dooijes
A.M.W. van den Ouweland
M.F. Niermeijer
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:1736-8
Abstract
Download PDF

Inleiding

de ziekte

Neurofibromatosis type 1 (NF1), vroeger ook wel ‘ziekte van Von Recklinghausen’ genoemd, is een autosomaal dominant overervende ziekte met een prevalentie van 1:2500 tot 1:3300. De klinische expressie van de ziekte is variabel en het verloop van de ziekte is niet te voorspellen; ook binnen één familie kan de ernst van de aandoening sterk wisselen. De penetrantie is echter bijna 100 op 6-jarige leeftijd.

Kenmerkend voor de ziekte zijn de ‘café au lait’-vlekken, sproeten in de huidplooien, zoals in de oksels en liezen, dermale en plexiforme neurofibromen en Lisch-noduli (figuur 1). Hiernaast vertonen patiënten een aantal aspecifieke kenmerken, zoals een kleine gestalte, macrocefalie, hypertelorisme en thoraxafwijkingen, zoals een pectus excavatum dan wel carinatum, die bij aanwezigheid van één diagnostisch kenmerk op de ziekte kunnen wijzen.1 Complicaties, zoals misvormingen ten gevolge van plexiforme neurofibromen, tumoren van het centrale zenuwstelsel, met als belangrijkste het chiasma-opticumglioom (‘optic pathway glioma’), endocrinologische stoornissen, orthopedische afwijkingen, maligniteiten en ernstige leer- en gedragsproblemen, komen voor bij ongeveer eenderde van de patiënten.

De diagnose wordt over het algemeen op grond van klinische kenmerken gesteld. Criteria zijn opgesteld door de National Institutes of Health (tabel).2 Diagnose en follow-up van NF1-patiënten is van belang, aangezien het een complexe erfelijke aandoening betreft met een zeer variabel verloop. Een multidisciplinaire aanpak (op de kinderleeftijd een kinderarts, kinderneuroloog, oogarts, dermatoloog, klinisch geneticus, neuropsycholoog) wordt aanbevolen, daar complicaties zich in alle orgaansystemen kunnen voordoen.3

het gen

Het NF1-gen is gelegen op chromosoom 17q11.2, strekt zich uit over meer dan 350 kb genomisch DNA en bestaat uit meer dan 60 exonen. Het ‘messenger’-RNA-transcript van 11-13 kb komt tot expressie in neuronen, oligodendrocyten en een gedeelte van de Schwann-cellen. Het NF1-gen wordt beschouwd als een tumorsuppressorgen. Bij NF1-patiënten is door de genmutatie in alle cellen van het lichaam reeds één gemuteerd NF1-allel aanwezig. Verlies van het gezonde NF1-allel (‘loss of heterozygosity’) kan leiden tot tumorgenese (‘second hit’-theorie over tumorvorming van Knudson).4 Dit fenomeen van het NF1-gen is vastgesteld in zowel benigne als maligne NF1-gerelateerde tumoren, maar ook in niet-geassocieerde tumoren, zoals maligne melanoom en coloncarcinoom.5

het eiwit en de cel

Het eiwit dat door het NF1-gen wordt gecodeerd heet neurofibromine. Dit bestaat uit 2818 aminozuren en heeft een voorspelde molecuulmassa van 327 kDa. Het enige gedeelte van het eiwit met een bekende functie (exon 20-27a) vertoont een sterke homologie met een groep eiwitten die een guanosinetrifosfaat(GTP)-aseactiverende werking vertonen. Zeer waarschijnlijk is neurofibromine betrokken bij de omzetting van het actieve ras-GTP in het inactieve ras-guanosinedifosfaat (GDP). Ras-proto-oncogenen zijn regulatoren van celproliferatie en -differentiatie. Inactivatie van neurofibromine zou leiden tot een verstoring in groeiregulatie en het kan de tumorsuppressorwerking van het gen verklaren. Het eiwit speelt echter ook een rol bij van ras-GTP onafhankelijke processen.6 Neurofibromine bevindt zich in het cytoplasma en is geassocieerd met microtubuli in het cytoplasma. Dit suggereert dat neurofibromine betrokken is bij door microtubuli gemedieerde intracellulaire signaaltransductie.7

de populatie

Hoewel NF1 een autosomaal dominant overervende ziekte is, is er bij ongeveer de helft van de patiënten sprake van een ‘de novo’-mutatie en is de patiënt de eerste in de familie met de aandoening. Symptomen en complicaties verschillen niet tussen familiaire en sporadische patiënten. Bij sporadische patiënten dient echter rekening te worden gehouden met eventueel kiembaanmozaïcisme bij de ouders (zie verder). Bij patiënten met een segmentale neurofibromatosis (kenmerken van de ziekte beperken zich tot een duidelijk afgegrensd lichaamsdeel) kan er een ‘somatisch mozaïcisme’ bestaan. Over het algemeen zijn er binnen de NF1-populatie geen genotype-fenotypecorrelaties (een samenhang tussen het type mutatie en de klinische verschijnselen). Een uitzondering vormt de groep van zeer grote deleties, waarbij er vaker een ernstig fenotype bestaat met mentale retardatie en dysmorfieën en soms vroegere presentatie van dermale neurofibromen.

diagnostiek

Ondanks de mogelijkheid van ‘linkage’- en mutatieanalyse is de diagnose ‘NF1’ tot op heden voornamelijk een klinische diagnose. Mutatieanalyse in het NF1-gen is zeer arbeidsintensief. Belangrijkste redenen hiervoor zijn: de grootte van het gen, de grote verscheidenheid aan typen mutaties (van grote deleties tot puntmutaties) en het verspreid liggen van mutaties over het gehele gen. Bovendien zijn er nauwelijks telkens voorkomende mutaties beschreven. Indien intensief met behulp van verschillende technieken op zowel DNA- als RNA-niveau naar mutaties wordt gezocht, blijkt, recentelijk nog, een mutatiedetectie mogelijk te zijn van 95 (figuur 2).8 Prenatale diagnostiek door middel van linkage- en mutatieanalyse is mogelijk in NF1-families, maar wordt weinig toegepast. De grote variabiliteit van het ziektebeeld en de lage sterfte lijken hierbij een rol te spelen.

genetische counseling

Genetische counseling is bij NF1-patiënten van groot belang om informatie te verschaffen over het verloop en de erfelijkheid van de ziekte en om de mogelijkheden en beperkingen van mutatieanalyse te bespreken.

Bij sporadische patiënten kan er ‘germline’-mozaïcisme bestaan, dat wil zeggen dat er in minder dan 50 van de geslachtscellen van een van de ouders een mutatie in het NF1-gen aanwezig is, en daarbij is de kans op een aangedaan kind bij twee gezonde ouders groter dan de ‘de novo’-kans (afhankelijk van het percentage aangedane cellen). Een aparte groep zijn de patiënten met een segmentale neurofibromatosis. Bij deze patiënten bevatten niet alle lichaamscellen de mutatie in het NF1-gen (somatisch mozaïcisme).9 Aangezien de geslachtscellen bij deze patiënten ook aangedaan kunnen zijn, hebben deze patiënten een risico tot 50 op het krijgen van kinderen met NF1.

Literatuur
  1. Cnossen MH, Moons KGM, Garssen MPJ, Pasmans NM,Goede-Bolder A de, Niermeijer MF, et al. Minor disease features inneurofibromatosis type 1 (NF1) and their possible value in diagnosis of NF1in children < or = 6 years and clinically suspected of having NF1.Neurofibromatosis team of Sophia Children's Hospital. J Med Genet1998;35:624-7.

  2. Gutmann DH, Aylsworth A, Carey JC, Korf B, Marks J,Pyeritz RE, et al. The diagnostic evaluation and multidisciplinary managementof neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2. JAMA 1997;278:51-7.

  3. Goede-Bolder A de, Cnossen MH, Niermeijer MF.Neurofibromatosis type 1. Leidraad voor de medische begeleiding van kinderenmet NF1. Compendium kindergeneeskunde. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum;2000.

  4. Knudson jr AG. Mutation and cancer: statistical study ofretinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA 1971;68:820-3.

  5. Side L, Taylor B, Cayouette M, Conner E, Thompson P, LuceM, et al. Homozygous inactivation of the NF1 gene in bone marrow cells fromchildren with neurofibromatosis type 1 and malignant myeloid disorders. NEngl J Med 1997;336:1713-20.

  6. Bollag G, Clapp DW, Shih S, Adler F, Zhang YY, Thompson P,et al. Loss of NF1 results in activation of the Ras signaling pathway andleads to aberrant growth in haematopoietic cells. Nat Genet 1996;12:144-8.

  7. Gregory PE, Gutmann DH, Mitchell A, Park S, Boguski M,Jacks T, et al. Neurofibromatosis type 1 gene product (neurofibromin)associates with microtubules. Somat Cell Mol Genet 1993;19:265-74.

  8. Messiaen LM, Callens T, Mortier G, Beysen D, VandenbrouckeI, Roy N van, et al. Exhaustive mutation analysis of the NF1 gene allowsidentification of 95 of mutations and reveals a high frequency ofunusual splicing defects. Hum Mutat 2000;15:541-55.

  9. Tinschert S, Naumann I, Stegmann E, Buske A, Kaufmann D,Thiel G, et al. Segmental neurofibromatosis is caused by somatic mutation ofthe neurofibromatosis type 1 (NF1) gene. Eur J Hum Genet 2000;8:455-9.

Auteursinformatie

Erasmus Medisch Centrum-Sophia Kinderziekenhuis, Postbus 2060, 3000 CB Rotterdam.

Afd. Kindergeneeskunde: mw.A.de Goede-Bolder, kinderarts; mw.dr. M.H.Cnossen, assistent-geneeskundige.

Afd. Klinische Genetica: dr.D.Dooijes en mw.dr.ir.A.M.W.van den Ouweland, moleculair genetici; prof.dr.M.F.Niermeijer, klinisch geneticus.

Contact mw.A.de Goede-Bolder (degoede@alkg.azr.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties