Het myelodysplastische syndroom

Klinische praktijk
W. Sizoo
A. Hagenbeek
B. Löwenberg
M.B. van 't Veer
K. Sintnicolaas
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1987;131:1658-61
Download PDF

Zie ook het artikel op bl. 1649.

Inleiding

Het myelodysplastische syndroom – ook wel preleukemie genoemd – wordt gekenmerkt door één of meer cytopenieën in het bloed en door kwalitatieve afwijkingen van de verschillende bloedcellen, te zamen uitingen van een maligne aandoening van de hematopoëtische stamcel. In het beenmerg worden daarbij als typerende afwijkingen gevonden overmatige celrijkdom met een differentiatieremming in de verschillende cellijnen, en uitgesproken kwalitatieve afwijkingen in zowel de rode als de witte reeks, evenals in de megakaryopoëse (zie de tabel op bl. 1650 in dit tijdschriftnummer). Door de Frans-Amerikaans-Britse classificatiecommissie (FAB) zijn de verschillende ziektebeelden van dit syndroom geordend, waardoor men is gekomen tot een indeling in 5 subtypen:

1. refractaire anemie,

2. refractaire anemie met ringsideroblasten of idiopathische sideroblastische anemie = RARS of ISA,

3. refractaire anemie met exces aan blasten = RAEB,

4. refractaire anemie met exces aan blasten in transformatie = RAEBt,

5. chronische myelomonocytaire leukemie = CMMOL. Naast deze FAB-classificatie is voor de prognose een scoringssysteem van belang waarin de mate van anemie, leukopenie en trombocytopenie en het aantal blasten in het beenmerg worden betrokken. Er zijn tevens aanwijzingen dat de anatomische lokalisatie van de blasten binnen het beenmerg, te beoordelen in een beenmergbiopt, van prognostische betekenis kan zijn.

Er kan gesteld worden dat door de pancytopenie zodanig ernstige complicaties kunnen optreden – soms vroeg, soms later in het beloop van de ziekte – dat het aantal patiënten dat overlijdt aan de complicaties van granulopenie of trombopenie vrijwel even groot is als het aantal patiënten dat uiteindelijk een overgangsfase doormaakt naar een echte acute leukemie: een myeloblastaire, myelomonoblastaire, erytroblastaire dan wel een megakaryoblastaire. Men gaat ervan uit dat deze preleukemische syndromen zich zelden tot kwaadaardige lymfatische aandoeningen ontwikkelen.

Aangezien niet alleen bij oudere mensen, maar ook bij jongeren en zelfs bij kinderen een myelodysplasie kan voorkomen, is het zeer belangrijk dit tijdig als een vroeg-leukemische aandoening te herkennen. Als men eenmaal op het spoor is gekomen van dit hematologische syndroom, is aanvullend onderzoek van het grootste belang, niet alleen omdat dit nader inzicht geeft in de pathofysiologie van het ziektebeeld, maar omdat dit extra aanwijzingen verschaft over de prognose. De verschillende facetten van dit ziektebeeld zullen achtereenvolgens worden besproken. De klinische problemen werden uitgebreid beschreven in de hieraan voorafgaande klinische les.

Pathofysiologie

De granulocyten, macrofagen, erytrocyten en bloedplaatjes zijn verantwoordelijk voor een reeks essentiële fysiologische functies, maar hebben een korte levensduur en moeten daarom voortdurend worden vervangen. Het hematopoëtische systeem produceert deze scala van functionele bloedcellen via differentiatie en rijping vanuit de stamcellen in het beenmerg. De stamcellen staan aan de voet van de bloedcelvorming; hun eigenschap zichzelf te vermeerderen maakt het mogelijk hun getal in stand te houden, ook al moeten zij dagelijks enorme aantallen eindcellen leveren. Zo kan het beenmerg niet alleen voldoen aan de massale vraag vanwege de reguliere fysiologische dagelijkse verliezen, maar ook de extra behoefte aan bloedcellen opvangen, bijv. bij bloedingen en infecties. Daarvoor is een verfijnde regulatie van de bloedcelvorming nodig. De sturing van dit ingewikkelde proces wordt bereikt doordat de stamcel en zijn opeenvolgende celstadia in het verloop van de differentiatie op zeer ordelijke wijze onder invloed komen van een reeks groeifactoren, waardoor de cellen doelgericht langs de rijpingsweg worden gevoerd.

Bij myelodysplasie is deze homeostase van de bloedcelvorming danig verstoord; er is een ineffectieve aanmaak van rode bloedcellen, granulocyten of bloedplaatjes, met gestoorde en pathologische uitrijping tot eindcellen. Aangenomen wordt dat bij myelodysplasieën een maligne stamcelpopulatie is ontstaan die niet op een normale wijze kan uitrijpen. Wat dat betreft is er een zekere gelijkenis met de acute myeloïde leukemie, waarbij eveneens onrijpe cellen zijn getransformeerd welke zich ophopen in het beenmerg en – als gevolg van een rijpingsblokkering – evenmin in staat zijn een normale produktie van normale cellen te verzorgen.

Deze afwijkingen van de bloedcelvorming zijn in vitro in kweeksystemen bij patiënten met myelodysplasie onderzocht. Gebleken is dat beenmergcellen van deze patiënten ook hierin niet in staat zijn uit te rijpen.1-3

De verschillende soorten stamcellen in het beenmerg, d.w.z. voor de myeloïde en erytroïde reeks en de multipotente stamcellen, zijn in aantal verlaagd.4-10 De intrigerende vraag welke oorzakelijke veranderingen zich precies binnen de stamcellen zelf hebben voltrokken waardoor zij niet meer normaal kunnen uitrijpen, beheerst thans het wetenschappelijk onderzoek, maar het antwoord daarop blijft nog duister. Zo is er onderzoek gaande naar de receptoren op de membraan van de cellen, om na te gaan of deze normaal functioneren ten aanzien van de essentiële groeifactoren die voor het differentiatieproces noodzakelijk zijn. Ook de verschillende gebeurtenissen binnen de cel, die volgen op stimulatie van de cellen door deze factoren, zijn onderwerp van studie. Zo zouden stamcellen bij een myelodysplasie op weg naar een volledige acute myeloïde leukemie de normale gevoeligheid voor prostaglandinen verliezen.11 Hiermee is waarschijnlijk slechts een minieme tip van de sluier opgelicht die over het complexe gebeuren van de ontregeling van de bloedcelvorming bij deze ziekten hangt. Het blijft raadselachtig waarom bij sommige patiënten heel lang een betrekkelijk stabiele situatie blijft bestaan van anemie, trombocytopenie en granylocytopenie, terwijl bij anderen binnen zeer korte tijd een acute leukemie ontstaat.

De overeenkomsten tussen het myelodysplastische syndroom en acute myeloïde leukemie zijn vooral in vitro zeer opvallend. Dit blijkt uit het verminderde aantal normale beenmergstamcellen dat met in vitro-kweekmethoden kan worden bepaald, maar ook uit de hoge incidentie van specifieke chromosoomafwijkingen.

Cytogenetisch onderzoek

Afhankelijk van de gebruikte techniek kan bij 40-80 van de patiënten met een myelodysplastisch syndroom een chromosoomafwijking in de aangetaste cellen worden gevonden.1213 In tegenstelling tot de acute leukemieën, waar als chromosoomafwijkingen vooral translocaties en inversies worden gezien, gaat het bij de myelodysplastische syndromen vooral om verlies van chromosomaal materiaal. In de meeste gevallen betreft dit chromosoom 5, 7 of 20, waarbij het gehele chromosoom verloren kan zijn gegaan of een gedeelte ervan, en ook verlies van het y-chromosoom wordt gezien. Is er een toename van genetisch materiaal, dan wordt deze vooral gevonden in de vorm van een trisomie 8.

Hoewel chromosoomafwijkingen meer voorkomen bij RAEB, RAEBt en CMMOL dan bij refractaire anemie en RARS, worden deze FAB-subgroepen niet elk gekenmerkt door een eigen chromosoomafwijking. Bovengenoemde afwijkingen komen in alle subgroepen voor. Behalve voor de diagnostiek is cytogenetisch onderzoek van groot belang voor het bepalen van de prognose. Deze prognostische waarde is zelfs groter dan de op morfologische kenmerken gebaseerde FAB-indeling. Het ontbreken van chromosoomafwijkingen gaat samen met een gunstige prognose. Wordt een enkele afwijking gevonden, bijv. monosomie 7 of deletie 7q, dan is de mediane overlevingsduur beperkt (1 tot 2 jaar) en vaak gaat de aandoening over in een acute myeloïde leukemie. De overlevingsduur is slechts enkele maanden, wanneer verschillende afwijkingen gecombineerd voorkomen, bijv. deletie 5q met deletie 7q of met monosomie 7. Tijdens de ontwikkeling tot acute myeloïde leukemie nemen de chromosomale afwijkingen vaak toe.

Zowel voor de (differentiaal)diagnostiek als voor het bepalen van de prognose is het cytogenetische onderzoek dus van essentiële betekenis. De uitkomsten ervan zijn daarom mede bepalend voor de therapeutische benadering.

Therapeutische mogelijkheden

In het algemeen geldt dat behandeling bij het myelodysplastisch syndroom pas wordt overwogen als de klinische symptomen bij de patiënt daartoe aanleiding geven. Dit kunnen zijn een progressieve trombo- en (of) granulocytopenie met daarbij behorende klinische problemen, grotere behoefte aan gefiltreerde packed cells of een toenemende infiltratie van milt, klieren, huid, enz. Agressieve combinatiechemotherapie, zoals bij acute myeloïde leukemie, is veelvuldig toegepast in de jaren zeventig, maar zeer langdurige pancytopenie die gepaard ging met vaak dodelijk verlopende infecties, leidde tot het verlaten van deze al te agressieve benadering. Het middel bleek erger te zijn dan de kwaal. De laatste jaren is in geselecteerde gevallen echter wel gemitigeerde combinatiechemotherapie met succes toegepast, bijv. bij relatief jonge patiënten met RAEBt. Een recent onderzoek toonde een remissiepercentage van 86 met een mediane remissieduur van 1 jaar.14

Er zijn diverse nieuwe ontwikkelingen op gang gekomen die hieronder kort worden vermeld.

Differentiatie-inductie en ‘biological response modifiers’

In vitro-studies met leukemiecellen leerden dat een reeks van chemicaliën, vitaminen en ook cytostatica in kritische concentraties in staat bleken leukemiecellen tot differentiatie te dwingen.15 Hierbij gaat het vermogen tot proliferatie – kenmerkend voor maligne groei – verloren. Differentiatie-inductie is een logische benadering vanuit het idee dat de biologie van het myelodysplastische syndroom en acute leukemie een uitrijpingsremming als karakteristiek hebben. Afgezien van enkele mededelingen over geslaagde pogingen, hebben diverse klinische studies met differentiatie-inductoren zoals vitamine A-en D-derivaten geen duidelijk positief resultaat op langere termijn opgeleverd.16-18 Klinisch onderzoek met ‘biological response modifiers’, zoals recombinant-?2-interferon is in volle gang. Het is nog te vroeg om resultaten te kunnen melden.

Cytarabine

Met name voor oudere patiënten die therapie behoeven, is behandeling met cytarabine in een lage dosering thans het meest aantrekkelijk. Hoewel voortgekomen uit de gedachte van differentiatie-inductie, lijkt deze therapie met name werkzaam te zijn door de cytostatische werking. Hoewel laag gedoseerd (meestal: tweemaal daags subcutaan, 10 mg per m² lichaamsoppervlak gedurende 3 weken), wordt bij het merendeel van de patiënten een pancytopenische fase van enkele weken waargenomen, bovenop de vaak reeds lage celaantallen in het perifere bloed.

De resultaten van diverse onderzoekingen te zamen zijn weergegeven in tabel 1.19

Zowel bij CMMOL als bij RAEBRAEBt wordt bij ongeveer de helft van de patiënten een goede respons waargenomen, echter zelden een complete remissie. Deze respons uit zich meestal in een stijging van trombocyten- en granulocytenaantallen in het perifere bloed en afname van transfusiebehoefte. Van 50 RAEB-patiënten overleden er echter 10 in de pancytopenische fase en zelfs mogelijk ten gevolge van de therapie. Uit eigen waarneming is echter gebleken dat remissies van langer dan 1 jaar eveneens tot de mogelijkheden behoren.

Beenmergtransplantatie

Voor een kleine, selecte groep patiënten is dit de behandeling van eerste keuze. Na voorbehandeling met hoge doses cytostatica en totale lichaamsbestraling – om de maligne celpopulatie definitief te vernietigen – wordt donorbeenmerg intraveneus toegediend om bij een toestand van totale aplasie nieuw bloedvormend weefsel te planten. Om voor een zogenaamde allogene beenmergtransplantatie in aanmerking te komen dient de patiënt aan twee voorwaarden te voldoen: de patiënt moet jonger zijn dan 45-50 jaar en een HLA-identieke broer of zuster hebben (HLA = humane leukocytenantigenen). Naar schatting kan slechts 5 van alle patiënten met het myelodysplastisch syndroom aan deze vereisten voldoen. De ervaring heeft tot nu toe geleerd dat ongeveer 60 van de patiënten met MDS bij wie beenmerg werd geïmplanteerd, langdurig in leven is gebleven zonder verschijnselen van de ziekte en misschien genezen is.2021 Het toepassen van een ‘mismatched’ beenmergtransplantatie (leeftijdsgrens: 30 jaar) waarbij niet geheel bijpassende, d.w.z. haplo-identieke donors worden gebruikt, verkeert nog in het klinisch-experimentele stadium.

Het myelodysplastisch syndroom is dus moeilijk doeltreffend te behandelen. Gemitigeerde combinatiechemotherapie en behandeling met cytarabine in lage dosering bieden momenteel de beste mogelijkheden tot het bereiken van een remissie van overigens beperkte duur. Bij een selecte, kleine groep patiënten is allogene beenmergtransplantatie met curatieve intentie de behandeling van keuze.

In tabel 2 wordt tenslotte onze behandelingsstrategie weergegeven.

Transfusie-ondersteuning

In perioden van pancytopenie vormt het bloedtransfusiebeleid een belangrijk onderdeel van de behandeling. Toedienen van met name trombocytensuspensies kan de morbiditeit en de sterfte van deze patiënten ten gevolge van bloedingen aanzienlijk reduceren.22 Er ontstaan problemen wanneer patiënten antistoffen gaan produceren tegen trombocyten. Dit maakt voortzetting van een doeltreffend trombocytentransfusiebeleid zeer moeilijk, aangezien men dan aangewezen is op het gebruik van speciaal passende donors. De selectie van dergelijke donors stelt hoge eisen zowel aan het laboratorium (HLA-typering, trombocytenkruisproeven) alsook aan de organisatie van de bloedbank (een groot bestand van HLA-getypeerde donors, tromboferesemogelijkheid), en de kans dat men voor langere tijd passende donors op deze wijze vindt, is slechts beperkt.23

Het verhinderen van allo-immunisatie tegen trombocyten is dan ook de bepalende factor voor het te volgen transfusiebeleid. Daarom dienen allereerst de erytrocytentransfusies te worden gegeven in de vorm van ‘gefiltreerde erytrocytensuspensies’. Dit produkt is door de bewerking (vrijwel) leukocytenvrij. Voor trombocytentransfusies is het beleid minder duidelijk. Methoden waardoor preventie of uitstel van immunisatie zeer waarschijnlijk wordt bereikt zijn: (a) toepassing van trombocyten van één donor per transfusie, waardoor minder verschillende antigenen aan de patiënt worden aangeboden, en (b) toepassing van leukocytenvrije trombocytensuspensies; grondgedachte hierbij is dat juist de lymfocyten die in de trombocytensuspensie aanwezig zijn, de immunisatie veroorzaken. Hoewel de werkzaamheid van beide methoden niet goed is vergeleken, is op een landelijke consensusbijeenkomst ten aanzien van het beleid bij trombocytentransfusies om praktische redenen de aanbeveling gedaan om (in afwachting van resultaten van verder onderzoek), voorlopig als routine ter preventie van allo-immunisatie gebruik te maken van leukocytenvrije (7 leukocyten per transfusie) trombocytensuspensies.24 Een probleem is dat nog niet alle bloedbanken dit produkt kunnen leveren, zodat uitvoering van deze aanbeveling niet overal te realiseren is.

Ook op de vraag op welke indicatie trombocytentransfusies moeten worden toegediend, bestaat geen eensluidend antwoord. Indien sprake is van een korte periode van trombocytopenie op basis van een aanmaakdefect, verdient het aanbeveling om trombocyten profylactisch te transfunderen. Dit is echter bij het myelodysplastische syndroom niet te verwachten. Meestal wordt als grenswaarde voor transfusie een trombocytenaantal van 10-20 x 109l aangehouden. Bij patiënten met een langdurige periode van trombocytopenie, waartoe deze patiënten behoren, valt echter te overwegen om een ‘therapeutisch transfusiebeleid’ te voeren d.w.z. alleen bij bloedingen trombocyten te transfunderen. Het is echter nog een onbeantwoorde vraag of in de situatie van een ernstige trombopenie zonder bloedingsneiging, het voordeel van profylactische transfusies (preventie van bloedingen) opweegt tegen het nadeel van een door de hoge transfusiefrequentie wellicht verhoogd immunisatierisico.

Een nauwkeurige evaluatie van de effecten van toegediende trombocytentransfusies is van groot belang. Bepaling van het trombocytenaantal direct (1 uur) na de transfusie en de volgende dag geeft waardevolle informatie over opbrengst en overlevingsduur. Het optreden van transfusiereacties, met name koorts, al dan niet met een koude rilling, doet denken aan allo-immunisatie. Indien een transfusie onvoldoende resultaat heeft en (of) de overlevingsduur van de trombocyten verkort is, dient hiervoor een oorzaak te worden vastgesteld; mogelijkheden zijn immunisatie, koorts, sepsis, splenomegalie, diffuse gedissemineerde intravasale stolling, slechte kwaliteit van de trombocytensuspensie (ouderdom).

Uit bovenstaande moge duidelijk zijn dat voor een optimaal transfusiebeleid heden ten dage de beschikbaarheid van hoogwaardige bloedprodukten, voor HLA getypeerde donors en een immunohematologisch laboratorium onontbeerlijk zijn geworden.

Literatuur
  1. Golde DW, Cline MJ. Human preleukemia. Identification of amaturation defect in vitro. N Engl J Med 1973; 288: 1083-6.

  2. Elias L, Greenberg PL. Divergent patterns of marrow cellsuspension culture growth in the myeloid leukemias. Blood 1977; 50:263-74.

  3. Koeffier HP, Golde WW. Cellular maturation in preleukemia.Blood 1978; 52: 355-61.

  4. Greenberg PL, Nichols WC, Sehrier SL, et al.Granulopoiesis in acute myeloid leukemia and preleukemia. N Engl J Med 1971;284: 1225-32.

  5. Senn JS, Pinkerton PH. Defective in vitro colony formationby human bone marrow preceding overt leukemia. Br J Haematol 1972; 23:277-81.

  6. Greenberg PL, Mara B, Bax I, et al. The myeloproliferativedisorders. Am J Med 1976; 61: 878-91.

  7. Milner GR, Testa NC, Geary CG, et al. Bone marrow culturestudies in refractory cytopenia and ‘smouldering leukemia’. Br JHaematol 1977; 35: 251-61.

  8. Verma DS, Spitzer G, Dicke KA, et al. In vitro agarcultures in preleukemia and their clinical significance. Leuk Res 1979; 3:41-9.

  9. Faille A, Dresch C, Poirier O, et al. Prognostic value ofin vitro bone marrow culture in refractory anemia with excess of myeloblasts.Scand J Haematol 1978; 20: 280-6.

  10. Spitzer G, Verma D, Dicke K, et al. Subgroups ofoligoleukemia as identified by in vitro agar culture. Leuk Res 1979; 3:29-39.

  11. Gold EJ, Conjalka M, Pelus LM, et al. Marrow cytogeneticand cell culture analyses of the myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol1983; 1: 627-34.

  12. Knapp RH, Dewald GW, Pierre RV. Cytogenetic studies in174 consecutive patients with preleukemic or myelodysplastic syndromes. MayoClin Proc 1985; 60: 507-16.

  13. Yunis JJ, Ryell DA, Okon MM, et al. Refined chromosomeanalysis as an independent prognostic indicator in de novo myelodysplasticsyndromes. Blood 1986; 76: 1721-30.

  14. Tricot G, Boogaerts MA. The role of aggressivechemotherapy in the treatment of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol1986; 63: 477-83.

  15. Sachs L. The differentiation of myeloid leukaemia cells:New possibilities for therapy. Br J Haematol 1978; 40: 509-17.

  16. Gold EJ, Mertelsmann RH, Itri LM, et al. Phase I clinicaltrial of 13-cis-retinoic acid in myelodysplastic syndromes. Cancer Treat Rep1983; 67: 981-6.

  17. Greenberg BR, Durie BGM, Barnett TC, et al. Phase I-IIstudy of 13-cis-retinoic acid in myelodysplastic syndrome. Cancer Treat Rep1985; 69: 1369-74.

  18. Koeffier HP, Hirji K, Itri LM, et al.1.25-dihydroxyvitamin D3: In vivo and in vitro effects on human preleukemicand leukemic cells. Cancer Treat Rep 1985; 69: 1399-407.

  19. Baccarani M, Fasola G, Fanin R, et al. Treatment of acutemyeloid leukemia and myelodysplastic syndrome with low dosearabinosylcytosine. Haematologica 1985; 70: 160-5.

  20. Appelbaum FR, Storb R, Ramberg RE, et al. Allogeneicmarrow transplantation in the treatment of preleukemia. Ann Intern Med 1984;100: 689-93.

  21. Tricot G, Boogaerts MA, Verwilghen RL. Treatment ofpatients with myelodysplastic syndromes: A review. Scand J Haematol 1986; 36:121-7.

  22. Kelton JG, Ali AM. Platelet transfusions – acritical appraisal. Clin Oncol 1983; 2: 549-85.

  23. Menitove JE. Platelet transfusions for alloimmunizedpatients. Clin Oncol 1983; 2: 587-609.

  24. Aken WG van, Does JA van der, Dudok de Wit C. Consensus‘beleid met betrekking tot trombocytentransfusies’.Ned Tijdschr Geneeskd 1985; 129:1374-7.

Auteursinformatie

Dr. Daniel den Hoed Kliniek, Postbus 5201, 3008 AE Rotterdam.

Afd. Hematologie: W.Sizoo, A.Hagenbeek, B.Löwenberg, M.B.van 't Veer, hematologen.

Bloedtransfusiedienst: K.Sintnicolaas.

Contact mw.W.Sizoo

Gerelateerde artikelen

Reacties