Het maagcarcinoom: biologisch gedrag en stadium

Klinische praktijk
T.C. Kok
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1989;133:1819-22
Download PDF

Zie ook de artikelen op bl. 1823 en 1834.

Zoals algemeen geldt in de oncologie, wordt ook de prognose van patiënten met een maagcarcinoom bepaald door het biologisch gedrag van de tumor, het stadium waarin deze zich bevindt en de therapeutische mogelijkheden. Het lijkt zinvol aan de eerstgenoemde facetten aandacht te besteden, vooral nu sedert enkele decennia verschuivingen in het patroon van vóórkomen van deze ziekte zijn waargenomen.

Het navolgende heeft betrekking op het primaire adenocarcinoom van de maag; lymfomen, sarcomen, carcinoïden, metastasen van tumoren elders en het zogenaamde maagstompcarcinoom vallen buiten deze beschouwing.

Biologisch gedrag

Microscopische anatomie

Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie worden naast het ongedifferentieerde maagcarcinoom 4 types adenocarcinoom onderscheiden, respectievelijk het tubulaire, het papillaire, het mucineuze carcinoom en het zegelringcelcarcinoom.1 Elk type kan goed, matig of slecht gedifferentieerd zijn.

Deze indeling is een min of meer gecondenseerde versie van oudere Duitse indelingen, waarin elk microscopisch aspect uitvoerig in de naamgeving tot uiting kwam. Desondanks heeft deze vereenvoudiging niet geleid tot grotere prognostische betekenis in de kliniek. Dat lijkt wel het geval te zijn met de typering volgens Laurén. Deze Finse patholoog-anatoom, die in 1951 de overeenkomst beschreef tussen maagcarcinoomcellen en intestinaal epitheel,2 waarna de term ‘maagcarcinoom van het intestinale type’ ingeburgerd raakte,3-5 publiceerde in 1965 over zijn pogingen om het maagcarcinoom in te delen in samenhang met zowel de morfologie alsook de wijze van groei van de tumor en daarmee tot het biologische gedrag ervan. Na revisie van een groot aantal maagresectiepreparaten uit de periode 1945-1965 kon hij naast het carcinoom van het intestinale type (53 in het materiaal) ook een carcinoom van het zogenaamde diffuse type onderscheiden (33), waarbij de tumor, opgebouwd uit voornamelijk solitair gelegen tumorcellen, op infiltrerende wijze de maagwand ingroeit.6

Retrospectief bleken patiënten met het carcinoom van het diffuse type relatief jonger en vaker van het vrouwelijk geslacht te zijn en een slechtere prognose te hebben dan patiënten met het carcinoom van het intestinale type.6

Deze samenhang tussen microscopische en klinische bevindingen is ook in latere onderzoekingen gevonden en verder uitgediept.78 Zo blijkt onder andere dat het intestinale type voorafgegaan wordt door een zeer langdurig proces van epitheelveranderingen,9 lopend van chronische atrofische gastritis, via intestinale metaplasie,10 naar dysplasie en maligne ontaarding,11 hetgeen niet of veel minder wordt gezien bij het diffuse type.12 De oververtegenwoordiging van bloedgroep A bij patiënten met een maagcarcinoom geldt alleen voor het diffuse type, dat bovendien vaker voorkomt bij patiënten met pernicieuze anemie en hypogammaglobulinemie.1314 Een en ander maakt een genetische factor in de pathogenese zeer waarschijnlijk.1516 Dit blijkt ook uit het sterk verhoogde relatieve risico (7) van maagkanker voor familieleden van patiënten met het diffuse type carcinoom, in tegenstelling tot het nauwelijks verhoogde relatieve risico (1,4), wanneer de tumor het intestinale type betreft.10 De voornaamste kenmerken in deze onderverdeling zijn samengevat in tabel 1.

Epidemiologie

Over het vóórkomen en de pathogenese is reeds eerder in dit tijdschrift gepubliceerd.17 In de wereld bestaan gebieden met een zeer hoge incidentie (Japan: 100 per 100.000 mannen),18 en ook binnen een regio kunnen aanzienlijke verschillen worden waargenomen. Het vóórkomen van de ziekte is leeftijdafhankelijk volgens een exponentieel patroon, waarbij de man-vrouwverhouding in de eerste drie decennia gelijk is. Daarna stijgt de incidentie bij mannen sneller dan bij vrouwen, tot een verhouding van maximaal 2:1 rond het zestigste levensjaar.19 De incidentiecijfers van maagkanker lijken in de laatste 40 jaar overal ter wereld te dalen.2021

Om meer klaarheid over deze trend te verkrijgen is vergelijkend epidemiologisch onderzoek verricht.22 Hierbij werd, in plaats van de totale incidentie over een bepaalde periode te onderzoeken, eerst de onderzoeksgroep onderverdeeld naar geboortejaar, met het doel (geboorte-)cohorten te kunnen onderscheiden, met elk een eigen incidentie van de ziekte. Zodoende bleek dat de kans op maagcarcinoom bij jongere generaties gedurende de laatste 40-50 jaar steeds kleiner is geworden.23 Verdere analyse leverde op dat de afname voornamelijk op conto kwam van het carcinoom van het intestinale type, dat in gebieden met een hoog risico (Japan, Chili, Finland) relatief veel vaker voorkomt dan in streken met een laag risico.2425 Deze gegevens wijzen op een verschil in pathogenese tussen beide carcinoomtypen. Is bij het diffuse carcinoom een genetische factor in het ontstaan waarschijnlijk,26 zo lijken exogene factoren een rol te spelen bij het intestinale type.16 Deze factoren moeten dus in de afgelopen 50 jaar of aan invloed hebben ingeboet (overmaat aan gerookte en in zout geconserveerde voedselbestanddelen,27 tekort aan voedingseiwitten28), of in toenemende mate zijn geantagoneerd door zogenaamde inhiberende factoren (toename in consumptie van groenten, fruit en zuivelprodukten).17

Naast het relatief belangrijker wordende aandeel van het diffuse type bij een afnemende totale incidentie van het maagcarcinoom, zijn nog een aantal verschuivingen in het vóórkomen waargenomen:

– Het aantal tumoren dat grotendeels bestaat uit zogenaamde zegelringcellen lijkt toe te nemen.29 Dit celtype wordt gekenmerkt door uitgebreide slijmvacuolen in het cytoplasma, waardoor de kern geheel naar één zijde is verdrongen, zodat het beeld van een zegelring ontstaat. De tumor komt vooral bij jonge patiënten en vaker bij vrouwen voor en is meestal in het distale deel van de maag gelokaliseerd.29 Het is de vraag of de relatieve toename van het diffuse carcinoom, dat vaak zegelringcellen bevat, deze verschuiving veroorzaakt, of dat er sprake is van een reële toename van deze variant.

– In tegenstelling tot een afname van het aantal distaal in de maag gelokaliseerde tumoren, is er een gelijkblijvende of stijgende incidentie van het proximaal gelegen carcinoom (cardia, fundus).29-32 Opmerkelijk is de oververtegenwoordiging van het mannelijk geslacht in deze groep (m:v = 6,5: 1).3033 Het intestinale en het diffuse type zijn op deze lokalisatie evenredig vertegenwoordigd, maar het diffuse type treft bijna alleen mannelijke patiënten.3033 Een probleem in de literatuur betreffende cardiacarcinomen echter is de vaak onvolledige opgave van het aantal patiënten met Barrett-epitheel in het distale deel van de oesophagus.3334 Bij deze epitheelvariant komt vaker maligne ontaarding voor,35 waarbij de tumor door de slokdarm-maagovergang heen het cardiagebied in kan groeien en zich macroscopisch niet of moeilijk laat onderscheiden van een omhooggroeiend cardiacarcinoom.

Stadium

Het stadium wordt weergegeven met behulp van het zogenaamde TNM-systeem, waarmee in principe de uitbreiding van de primaire tumor (T), regionale kliermetastasen (N(odes)) en metastasen op afstand (M) wordt beschreven. Naast een klinische indeling (cTNM), waarbij de tumoruitbreiding wordt weergegeven op basis van lichamelijk onderzoek en beeldvormende methoden, en op grond waarvan de meest geschikte behandeling wordt gekozen, kan een postoperatieve of pathologische indeling (pTNM) worden geformuleerd, die een weergave is van de tumoruitbreiding waargenomen bij operatie en bij macroscopisch en microscopisch onderzoek van het resectiepreparaat. Op basis van de in 1962 opgestelde ‘General rules for gastric cancer study’, zijn in Japan in de periode 1962-1982 meer dan 130.000 patiënten met een maagcarcinoom geregistreerd.36 Door regelmatige analyse van met name de overlevingscijfers is de stadiumindeling meermalen herzien ten einde de prognostische waarde ervan te vergroten. Zo werd o.a. gevonden dat niet zozeer de grootte van de primaire tumor, maar veel meer de penetratiediepte in de maagwand van grote betekenis voor de prognose is. Ook is gebleken dat lymfekliermetastasen in o.a. het para-aortale gebied en het ligamentum hepatoduodenale prognostisch slechter zijn dan kliermetastasen langs de A. gastrica sinistra, de A. hepatica communis en de truncus coeliacus en als metastasen op afstand (M) dienen te worden ‘gewaardeerd’. De meest recente versie van de TNM-indeling voor het maagcarcinoom wordt voor het eerst wereldwijd ondersteund en staat beknopt vermeld in tabel 2.37

Het klinisch en peroperatief stageren is vaak moeilijk en soms in het geheel niet mogelijk. Op basis van uitwendige echografie, computertomografie en endoscopie valt een T2-tumor niet te onderscheiden van een T3-tumor. De eerste ervaringen met de onlangs ontwikkelde endoscopische echografie zijn echter wat dit betreft gunstig. Ook durante operatione kan het schatten van de penetratiediepte van de tumor veel problemen opleveren, zeker indien er adhesievorming of een ontsteking rond de tumor bestaat, of wanneer de patiënt eerder een maagoperatie heeft ondergaan.38 Wat betreft metastasering naar de regionale lymfeklieren blijkt de indruk van de chirurg slechts bij 50-60 van de patiënten juist te zijn,39 waarbij vaker fout-negatief wordt geoordeeld dan fout-positief.40 Dit is belangrijk, aangezien in Europa en de Verenigde Staten de mate van klierdissectie vaak afhangt van het durante operatione gerezen vermoeden van lymfogene uitzaaiing.

Indien tot resectie wordt overgegaan, is een gestandaardiseerd macroscopisch en microscopisch weefselonderzoek het sluitstuk van de stagering. De anatomische verhoudingen van het resectiepreparaat moeten de patholoog-anatoom duidelijk zijn;41 onvoldoende inspanningen vanuit de operatiekamer in dezen zullen ongetwijfeld leiden tot een slecht onderbouwde pathologische stadiumindeling.

Therapeutische overwegingen

Het is nog onduidelijk, of met een perfect uitgevoerde stagering en een maagresectie met ruim opgezette lymfeklierdissectie, zoals in Japan gebruikelijk is, de overleving van patiënten met maagcarcinoom in het westen sterk zal verbeteren. Dit komt omdat de meeste patiënten onder behandeling komen met een vergevorderd stadium van de ziekte; een langdurige overleving wordt echter juist bereikt in de groep van patiënten met een carcinoom dat in een vroeg stadium is (pT1). Het aandeel van deze subgroep is in het westen klein, maar in Japan vertegenwoordigt deze groep 30-40 van alle patiënten, ongetwijfeld dankzij de uitgebreide screeningprogramma's aldaar. Verder onderzoek naar het biologisch gedrag van de tumor en een mogelijke reactie van de gastheer op de tumor kan misschien leiden tot een nauwkeuriger selectie van patiënten en toepassing van nieuwere behandelingsmethoden.

Wijze van groei en metastasering

Het diffuse carcinoom volgens Laurén kan zich geruime tijd ophouden in de bovenste laag van de mucosa, waar geen lymfe-afvoersysteem aanwezig is.42 Eenmaal doorgegroeid tot in de submucosa verloopt verspreiding van tumorcellen via het lymfesysteem veel sneller; vooral intramuraal kan een groot aantal ‘vroege’ carcinomen van dit type toch al lymfogeen zijn gemetastaseerd.4344 Dit kan ‘verstopping’ van de regionale klierstations veroorzaken met atypische tumorverspreiding tot gevolg (omentum, peritoneum, ovaria).45 Een oorzaak van de zich laat voordoende hematogene uitzaaiingen (lever, longen) bij dit type kan de letterlijk geïsoleerde positie van de tumorcel zijn; alleen tumoremboli met stroma of trombus lijken transport in de circulatie te overleven.4647 Met deze gegevens rijst de vraag of patiënten met het diffuse carcinoom na een operatie baat zouden kunnen hebben bij een intraperitoneaal toe te dienen chemo- of immunotherapeuticum.

Reactie van de gastheer op de tumor

In zijn oorspronkelijke publikatie over de 2 typen maagcarcinoom beschrijft Laurén niet alleen de kenmerken in morfologie en groeigedrag, maar merkt hij ook op dat er verschillen zijn in de uitgebreidheid van ontstekingsinfiltraat in en rond de tumor.6 Werd de – onafhankelijk van ulceratie en (of) necrose – veel grotere ontstekingscomponent bij het intestinale type eerder nog toegeschreven aan infectie van niet volledig gesecerneerd materiaal in de klierbuizen, een meer plausibele verklaring is een verschil in reactie op de tumor.648 Bij het diffuse type en met name bij de zegelringvariant wordt vaak buiten gebieden van necrose en ulceratie opvallend weinig ontstekingsinfiltraat gezien.49 Er zijn aanwijzingen dat dit verschijnsel, verband houdend met het stadium van de ziekte, prognostische betekenis heeft. Vooral bij patiënten met een stadium III-carcinoom (T3N1M0, T4NxM0) werd een hogere 5-jaarsoverleving gevonden bij degenen bij wie de tumor uitgebreid geïnfiltreerd was door cellen van Langerhans,50 welke geacht worden een belangrijke schakel in het afweersysteem te vormen.51

Alhoewel ze nog prematuur zijn, illustreren deze gegevens het belang van de reactie van de gastheer op de tumor en de vraag doet zich voor of met behulp van immunotherapie verdere winst behaald kan worden.

Ten einde de vooruitzichten van patiënten met een maagcarcinoom in de toekomst te verbeteren, lijkt verder onderzoek op een breed front noodzakelijk:

– Effectieve vroege diagnostiek kan met de huidige chirurgische techniek leiden tot een aantoonbare verbetering in de 5-jaarsoverleving. Gedacht moet worden aan o.a. vroegtijdige endoscopie bij patiënten met dyspeptische klachten; het endoscopisch en via biopsieën controleren van medicamenteuze behandelingen voor ulcera in de maag; het ontwikkelen van sensitieve en specifieke tumormarkers.

– Verdere ontwikkeling van het klinisch-diagnostisch arsenaal is nodig om een betrouwbare preoperatieve stagering (cTNM) mogelijk te maken, die minder vaak afwijkt van het pathologische stadium (pTNM).

– De waarde van een uitgebreide lymfeklierdissectie bij de operatieve behandeling van het maagcarcinoom is nog onvoldoende bekend. Een gerandomiseerd onderzoek hiernaar, in Engeland reeds gaande, is ook in Nederland in voorbereiding.

Deze onderzoeksprojecten zijn alleen waardevol, indien ze prospectief worden opgezet: de basis hiervoor moet bestaan uit een uniforme wijze van stageren en registreren en het uitvoeren van gestandaardiseerde behandelingen.

Met dank aan dr.T.A.W.Splinter voor zijn kritische beoordeling van dit artikel.

Literatuur
  1. Oota K, Sobin LH. Histological typing of gastric andoesophageal tumours. In: International histological classification oftumours, nr 18. Geneva: World Health Organization, 1977.

  2. Järvi O, Laurén P. On the role of heterotopiaof the intestinal epithelium in the pathogenesis of gastric cancer. ActaPathol Microbiol Scand 1951; 29: 26-44.

  3. Mulligan RM, Rember RR. Histogenesis and biologicbehaviour of gastric carcinoma. AMA Arch Pathol 1954; 58: 1-25.

  4. Morson BC. Carcinoma arising from areas of intestinalmetaplasia in the gastric mucosa. Br J Cancer 1955; 9: 377-85.

  5. Morson BC. Precancerous lesions of upper gastrointestinaltract. JAMA 1962; 179: 311-15.

  6. Laurén P. The two histological main types ofgastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. ActaPathol Microbiol Scand 1965; 64: 31-49.

  7. Caygill C, Day DW, Hill MJ. The histopathology of gastriccancer in rural and urban areas of North Wales. Br J Cancer 1983; 48:603-5.

  8. Lehtola J. Family study of gastric carcinoma with specialreference to histological types. Scand J Gastroenterol 1978; 13 (suppl 50):1-54.

  9. Hovinen E, Kekki M, Kuikka S. A theory to the stochasticdynamic model building for chronic progressive disease processes with anapplication to chronic gastritis. J Theor Biol 1976; 57: 131-52.

  10. Morson BC, Sobin LH, Grundham E, Johansen A, Nagayo T.Precancerous conditions and epithelial dysplasia in the stomach. J ClinPathol 1980; 33: 711-21.

  11. Ming SC. Gastric carcinoma. A pathologicalclassification. Cancer 1977; 54: 1794-1801.

  12. Cuello C, López J, Correa P, Zamara G, Murray J,Gordillo G. Histopathology of gastric dysplasias: correlations with gastricjuice chemistry. Am J Surg Pathol 1979; 3: 491-500.

  13. Blackburn EK, Callender ST, Dacie JV, et al. Possibleassociation between pernicious anemia and leukemia: a prospective study of1625 patients with a note on the very high incidence of gastric cancer. Int JCancer 1968; 3: 163-70.

  14. Correa P, Sasano N, Stemmermann GN, Haenszel W. Pathologyof gastric carcinoma in Japanese populations: comparison between MiyagiPrefecture, Japan and Hawaii. J Natl Cancer Inst 1973; 51: 1449-59.

  15. Hermans PE, Diaz-Buxo JA, Stobo JD. Idiopathic late-onsetimmunoglobulin deficiency. Clinical observation in 50 patients. Am J Med1976; 61: 221-37.

  16. Siurala M, Varis K, Sipponen P. Carcinogenesis in theforegut. Part 2: Gastric carcinoma. In: Baron JH, Moody FG, eds.Gastroenterology I. Foregut. London: Butterworths, 1981; 276-312.

  17. Berkel J, Tytgat GNJ. Epidemiologie van hetmaagcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd1982; 126: 1164-72.

  18. Hirayama T. Japan. In: Howe GM, ed. Globalgeocancerology. London: Churchill Livingstone, 1986: 284-93.

  19. Atlas of cancer mortality in the People's Republicof China. Beijing: China Mapp Press, 1979.

  20. Kurihara M, Aoki K, Tominaga S, eds. Cancer mortalitystatistics in the world. Nagoya: University of Nagoya Press, 1984.

  21. Segi M, Kurihara M. Cancer mortality in selected sites in24 countries, nr 4. Department of Public Health, Tohoku. Sendai, Japan:University School of Medicine, 1966: 271-3.

  22. Waterhouse JAH. Epidemiology of gastric cancer. In:Preece PA, Cuschieri A, Wellwood JM, eds. Cancer of the stomach. London:Grune and Stratton, 1986: 11-20.

  23. HMSO. Cancer mortality, England and Wales: 1911-1970.Studies on medical and population subjects, nr 29. OPCS. London: HMSO,1975.

  24. Correa P, Cuello C, Duque E. Carcinoma and intestinalmetaplasia of the stomach in Columbian migrants. J Natl Cancer Inst 1970; 44:297-306.

  25. Munoz N, Asvall J. Time trends of intestinal and diffusetypes of gastric cancer in Norway. Int J Cancer 1971; 8: 144-57.

  26. Grabiec J, Owen DA. Carcinoma of the stomach in youngpersons. Cancer 1985; 56: 388-96.

  27. Joossens JV, Geboers J. Epidemiology of gastric cancer: aclue to etiology. In: Sherlock P, ed. Precancerous lesions of thegastrointestinal tract. New York: Raven Press, 1983.

  28. Thomason H, Burke V, Gracey M. Impaired gastric acidfunction in experimental malnutrition. Am J Clin Nutr 1980; 34:1278-80.

  29. Antonioli DA, Goldman H. Changes in the location and typeof gastric adenocarcinoma. Cancer 1982; 50: 775-81.

  30. Cady B, Ramsden DA, Stein A, Haggitt RC. Gastric cancer;contemporary aspects. Am J Surg 1977; 133: 423-9·.

  31. Paterson IM, Easton DF, Corbishley M, Gazet JC. Changingdistribution of adenocarcinoma of the stomach. Br J Surg 1987; 74:481-2.

  32. Meyers WC, Damiano RJ, Postlethwait RW, Rotolo FS.Adenocarcinoma of the stomach: changing patterns over the last 4 decades. AnnSurg 1987; 205: 1-8.

  33. Flamant R, Lasserre O, Lazar P, Leguerinais J, Denoix P,Schwartz D. Difference in sex ratio according to cancer site and possiblerelationship with use of tobacco and alcohol: review of 65,000 cases. J NatlCancer Inst 1964; 32: 1309-16.

  34. Miller C. Carcinoma of thoracic oesophagus and cardia. BrJ Surg 1961; 49: 507-22.

  35. Haggitt RC, Trijzelaar J, Ellis FH, Colcher H.Adenocarcinoma complicating columnar epithelium-lined (Barrett's)esophagus. Am J Clin Pathol 1978; 70: 1-5.

  36. Maruyama K, Miwa K. Japanese staging system for gastriccancer. Scand J Gastroenterol 1987; 22 (suppl 133): 22-6.

  37. Hermanek P, Sobin LH, eds. TNM classification ofmalignant tumours. 4th ed. New York: Springer, 1987: 43-6.

  38. Rohde H, Köster R, Gebbensleben B, Stützer H,Rau E. Errors of surgical staging in patients with cancer of the stomach.Scand J Gastroenterol 1987; 22 (suppl 133): 27-30.

  39. Madden MV, Price SK, Learmonth GM, Dent DM. Surgicalstaging of gastric carcinoma: sources and consequences of error. Br J Surg1987; 74: 119-21.

  40. Gall FP, Hermanek P. In: Rohde H, Troidl H, eds. DasMagenkarzinom: Methodik klinischer Studien und therapeutischer Ansätze.Stuttgart: Georg Thieme, 1984: 158-64.

  41. Rohde H, Rau E, Köster R, Gebbensleben B,Stützer H. A surgeon's checklist for a standardized stagingprocedure in patients with cancer of the stomach. Scand J Gastroenterol 1987;22 (suppl 133): 36-9.

  42. Lehnert T, Erlandson RA, Decosse JJ. Lymph and bloodcapillaries of the human gastric mucosa. A morphologic basis for metastasisin early gastric carcinoma. Gastroenterology 1985; 89: 939-50.

  43. Evans DMD, Craven JL, Murphy F, Cleary BK. Comparison of‘early gastric cancer’ in Britain and Japan. J Clin Pathol 1978;19: 1-9.

  44. Bogomoletz WV. Early gastric cancer. Am J Surg Pathol1984; 8: 381-91.

  45. Hermanek P. Clinical significance of histologicclassification in accordance with Laurén as an addition to pTNM. ScandJ Gastroenterol 1987; 22 (suppl 133): 31-2.

  46. White H, Griffiths JD. Circulating malignant cells andfibrinolysis during resection of colorectal cancer. Proceedings of the RoyalSociety of Medicine 1976; 69: 467-9.

  47. Fidler IJ, Gersten DM, Hart IR. The biology of cancerinvasion and metastasis. Adv Cancer Res 1978; 28: 149-250.

  48. Larmi KI, Saxén L. ‘Host reaction’ ingastric cancer. A preliminary study of 119 cases of gastrectomy. Acta ChirScand 1963; 125: 144-6.

  49. Heidl G, Davanis P, Zwadlo G, et al. Association ofmacrophages detected with monoclonal antibody 25 F9 with progression andpathobiological classification of gastric carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol1987; 113: 567-72.

  50. Tsujitani S, Furukawa T, Tamada R, Okamura T, Yasumoto K,Sugimachi K. Langerhans cells and prognosis in patients with gastriccarcinoma. Cancer 1987; 59: 501-5.

  51. Voorhis WC van, Hair LS, Steinman RM, Kaplan G. Humandendritic cells: enrichment and characterization from peripheral blood. J ExpMed 1982; 155: 1172-87.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, afd. Medische Oncologie, Dr.Molewaterplein 40, 3015 GD Rotterdam.

T.C.Kok, internist.

Gerelateerde artikelen

Reacties