Herziening van controlebeleid bij Barrett-oesofagus noodzakelijk

Opinie
R.W.M. Giard
J.W.W. Coebergh
R.J.Th. Ouwendijk
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:150-4
Abstract
Download PDF

artikel

De gestage toename van het aantal adenocarcinomen in het oesofago-cardiale overgangsgebied, vooral die van de slokdarm, baart zorgen, temeer daar de resultaten van chirurgische, radiotherapeutische en/of chemotherapeutische behandeling uiterst mager zijn.1 Adenocarcinomen in de slokdarm worden vrijwel altijd voorafgegaan door een reeks van veranderingen, meestal als gevolg van reflux, zoals het verschijnen van maagslijmvlies (metaplasie) en het daarin optreden van dysplasie (figuur 1). Op grond hiervan zijn er in theorie twee soorten preventieve klinische acties mogelijk: primaire preventie door adequate behandeling van reflux en metaplasie en secundaire door vroege opsporing van (pre)maligne afwijkingen.

Reflux is geen geschikt selectiecriterium voor acties ter voorkoming van de 500 patiënten met slokdarmadenocarcinoom in ons land, aangezien deze vóórkomt bij meer dan 10 van de bevolking. Doeltreffender lijkt het om mensen bij wie Barrett-oesofagus is vastgesteld als doelgroep te kiezen; voor hen werden protocollen voor behandeling en regelmatige endoscopische controle ontwikkeld. In recente commentaren wordt geopperd dat de prijs die betaald moet worden voor pogingen om zowel incidentie als mortaliteit van adenocarcinomen van de slokdarm te verminderen bestaat uit overdiagnostiek en -behandeling.2 3

In dit artikel bespreken wij de kwestie van het verantwoorde beleid bij patiënten met een Barrett-oesofagus aan de hand van epidemiologische aspecten, pathogenese, mogelijkheden voor en effecten van primaire en secundaire preventie.

epidemiologische aspecten

De stijgende incidentie van adenocarcinomen in de oesofagus werd de afgelopen 25 jaar zichtbaar, zowel absoluut als relatief. Was voordien minder dan 10 van de slokdarmcarcinomen een adenocarcinoom, nu is het relatieve aandeel meer dan 40. De toename zien wij vooral bij distaal in de oesofagus gelegen adenocarcinomen. Voor de patholoog is het onderscheid tussen een ‘echt’ adenocarcinoom van de slokdarm en een doorgegroeid cardiacarcinoom niet altijd eenvoudig. Ze kunnen qua gedrag echter als één klinische entiteit worden beschouwd.4

In Nederland steeg in de periode 1989-'97 niet alleen het absolute aantal adenocarcinomen (figuur 2), maar tevens de gestandaardiseerde incidentie, bij mannen van 3,2 naar 4,7 en bij vrouwen van 0,7 naar 1,0 per 100.000 (Europese standaardbevolking) (http://www.ikc.nl/vvk/ index.html).5 Het risico op een adenocarcinoom is over het gehele leven voor mannen 0,2 en voor vrouwen 0,1, terwijl 0,5-2 van de volwassen bevolking een Barrett-oesofagus heeft.6 Plaveiselcelcarcinomen kwamen in hetzelfde tijdvak ook vaker voor, maar die aanwas was bescheidener (van 343 naar 433 per jaar). Ter vergelijking: het aantal gediagnosticeerde colorectale carcinomen in 1997 bedroeg 8624. Deze trend van zowel absolute als relatieve toename tekent zich in de hele westerse wereld af.

Voor preventie is de vraag relevant hoe groot de werkelijke kans is op het ontstaan van adenocarcinoom bij patiënten met een Barrett-oesofagus. Die kans werd tot nu toe op grond van publicatiebias waarschijnlijk overschat en is erg klein, namelijk 7 De kans op Barrett-oesofagus neemt toe met de leeftijd. Het screenen op kanker in een steeds ouder wordende bevolking vergt een complexe afweging waarbij de aan de leeftijd gekoppelde levensverwachting, comorbiditeit en de kans op de ontwikkeling van kanker belangrijke factoren zijn.8

Een verhoogd risico voor adenocarcinomen in een Barrett-oesofagus is vooral aanwezig bij te zware mannen ouder dan 45 jaar met een Barrett-oesofaguslengte > 8 cm, ernstige en langdurige reflux, afwezigheid van Helicobacter, gebruik van medicamenten die de functie van de onderste oesofagussfincter verminderen (onder andere calciumantagonisten), roken en de aanwezigheid van refluxcomplicaties zoals ulceratie of strictuur. Histologische factoren met verhoogd risico zijn het type metaplasie (met name het zogenaamde gespecialiseerde type) en de aanwezigheid van dysplasie. In toenemende mate worden ook moleculair-genetische kenmerken onderkend die samenhangen met een verhoogde kans op het ontstaan van adenocarcinomen.1

Hoe meer risicofactoren men hanteert, des te groter het aantal combinatiemogelijkheden en hoe talrijker het aantal denkbare risicogroepen. In de praktijk valt slechts met een beperkt aantal risicofactoren te werken. Hierbij geldt bovendien dat er naast een aanzienlijk absoluut risico tevens een sterk verhoogd relatief risico moet zijn, anders is screenen niet zinvol.9

Een wezenlijke vraag is nog: waardoor toch die toename? Als er een stijgende trend is van frequentere reflux, dan zouden logischerwijze ook meer personen een Barrett-oesofagus moeten krijgen en zouden er ook meer adenocarcinomen moeten ontstaan. Vele hypothesen werden inmiddels ontwikkeld: vooral veranderingen in eetgedrag en toename van obesitas zouden de refluxtoename kunnen verklaren.10 Door de steeds frequentere toepassing van endoscopie worden meer gevallen van Barrett-oesofagus vastgesteld.11

de pathogenese van barrett-metaplasie en de oncogenese van slokdarmtumoren

In een Barrett-oesofagus wordt cilinderepitheel in plaats van plaveiselepitheel als bekleding aangetroffen. Deze eenvoudige histologische definitie biedt geen oplossing voor de vragen waar de oesofagus anatomisch eindigt en of die grens de zekerheid verschaft dat er inderdaad metaplastische verandering aanwezig is.12

Waar de witbeklede, ongeplooide oesofagus ophoudt en de fluweelroze, geplooide maagmucosa begint, is endoscopisch meestal eenvoudig te zien, maar het vaststellen van maagslijmvlies in de slokdarm vergt dat deze overgangszone wordt gerelateerd aan de (functionele) onderste oesofagussfincter en de meestal herkenbare anatomische hiatus in het diafragma. Zeker als er maar in een kort slokdarmsegment metaplasie zou kunnen zijn, is het aantonen van een Barrett-oesofagus moeilijk.

In verreweg de meeste gevallen lijkt metaplasie het gevolg van chronische reflux van maaginhoud.1 13 Het is een abnormale weefselreactie op herhaaldelijke epitheliale beschadiging. Over de vraag welk weefsel nu de bron vormt voor de metaplastische epitheelcellen bestaan verschillende theorieën.14 In de oesofagus kunnen alle typen maagslijmvlies (cardia, corpus en antrum) aanwezig zijn, soms ook intestinale elementen zoals slijmbekercellen en resorberende cellen. In dat geval gaat het om het zogenaamde gespecialiseerde type Barrett-oesofagus. Juist bij dit type zou de kans op het ontstaan van adenocarcinoom verhoogd zijn.13 Het verschijnen van epitheeldysplasie en met name de toename in ernst duiden op een verhoogd risico op het ontstaan van een adenocarcinoom.

De ontwikkeling van metaplastische en premaligne afwijkingen is niet alleen microscopisch te beschrijven, maar met het voortschrijden van de moleculaire technieken zijn ook genetische veranderingen te traceren, bijvoorbeeld mutaties van de genen p53 en p16.1 Net zoals bij andere maligne tumoren spelen zich op moleculair niveau stapsgewijze processen af die uiteindelijk in maligne tumorgroei resulteren. Tot nog toe blijkt geen van die stappen zodanig kenmerkend en altijd aanwezig dat daarmee een belangrijk instrument wordt geboden voor diagnostiek met name het identificeren van personen met een sterk verhoogd kankerrisico.15

De vraag rijst nu of deze morfologische en tumorbiologische inzichten in (pre)maligne afwijkingen van de oesofagus voldoende grondslag vormen voor klinische procedures ter zake van vroege diagnostiek en behandeling om de ziekteprocessen tot staan te brengen.

klinische mogelijkheden voor preventie

Omdat chirurgie, radiotherapie en chemotherapie in de symptomatische fase weinig uitzicht op curatie bieden, is preventie een denkbaar alternatief. De mogelijkheden zijn dan primaire preventie (het voorkómen van adenocarcinomen) en secundaire preventie (vroege detectie ervan).

Primaire preventie

Succesvolle behandeling van reflux en de complicaties daarvan zouden in theorie het ontstaan van adenocarcinomen kunnen voorkómen. De beschikbare mogelijkheden daarvoor zijn medicamenteuze behandeling met protonpompremmers, chirurgische therapie en endoscopische ablatieve (laser)behandeling van metaplastisch slijmvlies.16 Doel van al deze behandelingen is beëindiging van de aanhoudende slijmvliesbeschadiging en het herstel van de oorspronkelijke epitheelbekleding. Ook zou het behandelen of zelfs het voorkómen van overgewicht het ontstaan van reflux kunnen beletten.

Om het effect van behandeling te kunnen beoordelen, zou men idealiter willen beschikken over gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met de histologische en endoscopische kenmerken van reflux en metaplasie als intermediaire ijkpunten en het effect op de specifieke kankerincidentie en -sterfte als uitkomstmaat. Een dergelijke studie vraagt een groot aantal meewerkende patiënten en een langdurige follow-up.17 Leidt behandeling tot een volledige regressie van de metaplasie? Medicamenteuze behandeling resulteert meestal in partiële regressie.18 19 De meningen verschillen over de mate van het effect van refluxbehandeling op het kankerrisico, maar een volledige afname ervan lijkt onwaarschijnlijk. Reflux als startpunt kiezen voor eventuele interventies is bovendien onvoldoende gevoelig – in een Zweedse studie bleken geen refluxklachten te bestaan bij 40 van de patiënten met een adenocarcinoom in de slokdarm – en verre van specifiek.11

Secundaire preventie

Met het periodiek uitvoeren van oesofagoscopie waarbij tevens biopten worden genomen, zouden dysplastische afwijkingen en vroege stadia van carcinomen kunnen worden opgespoord en behandeld. Hoe vaak moet een scopie worden verricht en hoe intensief moet worden gebiopteerd? Wat is het effect van behandeling? Ook hier zou men willen beschikken over gerandomiseerde studies van voldoende omvang en van lange duur, maar die zijn er vrijwel niet.

In dit tijdschrift werd eerder het nut van periodieke endoscopische controle bij Barrett-oesofagus besproken.20 Vooral het in biopten opsporen van hooggradige dysplasie is een belangrijk doel. Het is echter onduidelijk hoeveel biopten per lengte-eenheid Barrett-oesofagus nodig zijn om een voldoende hoge sensitiviteit te bereiken. De toepassing van speciale technieken tijdens de endoscopie (te weten autofluorescerende kleurstoffen) zou de detectie verbeteren. De reproduceerbaarheid van de gradering van dysplasie in een Barrett-oesofagus bleek in een recente Nederlandse studie nogal tegen te vallen: bij 50 van de patiënten werd bij revisie de graad naar boven of beneden veranderd.21 De accuratesse en de precisie van histologische diagnostiek zijn factoren die medebepalend zijn voor het welslagen van interventies gericht op de opsporing en de behandeling van premaligne oesofagusafwijkingen. Van doorslaggevend belang is het natuurlijke beloop van dysplasie in het algemeen en hooggradige dysplasie in het bijzonder. Dysplasie blijkt vooralsnog geen perfecte voorspeller van maligniteit.3 Bij een besliskundige analyse bleek vroege opsporing van hooggradige dysplasie maar amper kosteneffectief en de effecten werden snel ongunstig door geringe negatieve veranderingen van de testkenmerken van de endoscopie en de biopsie.22 De kansen op complicaties van of zelfs overlijden door endoscopie zijn weliswaar zeer laag (respectievelijk schommelend tussen 0,04-0,2 en 0,05-0,3), maar dienen ook in deze overwegingen te worden meegenomen. De kansen op morbiditeit en sterfte na chirurgische behandeling van hooggradige dysplasie zijn relatief hoog en ook die factor zou het nut van vroegdiagnostiek kunnen beperken.3

De opvattingen over hoe dit op preventie gerichte beleid moet worden uitgevoerd, zijn door alle genoemde onzekerheden verre van eensluidend, zodat er momenteel in de praktijk verschillende protocollen worden gebruikt.23 Ook wat betreft de effecten ervan stemmen de resultaten niet overeen. In sommige studies is bij regelmatig onderzoek Barrett-adenocarcinoom in een gunstiger stadium gedetecteerd.24 In onlangs gepubliceerde ongecontroleerde studies naar de uitkomsten van periodieke endoscopische follow-up bij patiënten met Barrett-oesofagus bleken nauwelijks positieve resultaten.25 26 De vraag lijkt gerechtvaardigd of regelmatig onderzoek bij iedere patiënt met Barrett-oesofagus wel zo nodig is.27

Berekening van het ‘number needed to screen’ (NNS = 100/absolute risicoreductie in ) teneinde te kunnen beoordelen of het zinvol is om bij een bepaalde populatie vroege diagnostiek te verrichten, maakt duidelijk hoeveel personen moeten worden onderzocht om bij één van hen sterfte te voorkomen.28 Helaas is niet bekend welke risicoreductie bij welke groep patiënten met Barrett-oesofagus bereikt kan worden om na berekening van de NNS te kunnen concluderen of zij baat kunnen hebben bij screening. In die situatie wordt zowel door dokter als patiënt voorlopig maar liever het zekere voor het onzekere genomen.

beleidsbepaling

Is het hebben van Barrett-oesofagus een biologische tijdbom? De meeste patiënten met deze afwijking overlijden niet aan slokdarmkanker. De kans om binnen bijvoorbeeld 10 jaar adenocarcinoom van de slokdarm te krijgen is bij patiënen met Barrett-oesofagus weliswaar hoger dan bij personen zonder deze afwijking, maar de absolute kans is laag. De hoogte van het relatieve risico op slokdarmadenocarcinoom blijft een punt van discussie, daar de schattingen variëren tussen 30 en 350; de huidige schattingen pleiten eerder voor een laag dan een hoog getal.29

Weten wij inmiddels voldoende over ontstaan, beloop en behandeling van dit ziektebeeld om deze patiënten verantwoord, liefst ‘evidence-based’, te kunnen controleren? Vier jaar geleden werd deze vraag vooralsnog ontkennend beantwoord, maar hoe is dat nu?30 Er zijn veel klinische onderzoeken over Barrett-oesofagus, maar de meeste hebben methodologische tekortkomingen, vooral door bias (detectie-, follow-up-, publicatie- en selectiebias van het instituut), en dus zijn de uitkomsten weinig generaliseerbaar. Van het effect van de klinische interventies verschenen vrijwel alleen ongecontroleerde studies en de uiteindelijke betekenis van endoscopische behandeling staat nog niet vast.19

Recente studies wijzen nog op een heel ander probleem: de invloed van de frequente comorbiditeit.22 31 Veel oudere patiënten bleken bij voorbaat inoperabel en dus had periodiek onderzoek geen zin omdat chirurgische behandeling toch was uitgesloten.

Geven deze resultaten aanleiding tot diagnostisch nihilisme? Als 2 van de volwassenen een Barrett-oesofagus heeft en er jaarlijks bij ongeveer 500 patiënten een adenocarcinoom van de oesofagus wordt geconstateerd, dan is het alleen gerechtvaardigd endoscopische controle te doen bij subgroep(en) met een sterk verhoogd risico op overlijden. Geen van de thans beschikbare klinische, histologische of moleculaire kenmerken is in staat gebleken voldoende nauwkeurig populaties aan te wijzen met een sterk verhoogd risico. Ook bij de bruikbaarste indicator, ernstige dysplasie, bestaat onzekerheid over optimale diagnostiek en het effect van behandeling.32

Het antwoord op de gestelde vragen zou verkregen kunnen worden met een grootschalige gerandomiseerde trial (afwachten versus regelmatige en nauwkeurig geprotocolleerde follow-up) onder bijvoorbeeld alleen mannen jonger dan 70 jaar met een lang segment gespecialiseerd type Barrett-oesofagus. Het is echter uiterst onwaarschijnlijk dat, indien er een verhoogde kans op kanker bestaat, personen zich in de controlearm zullen laten plaatsen. Een mogelijkheid die te weinig benut wordt, is bij gebrek aan beter bestaande, reeds geregistreerde ervaringen te analyseren en daar in de toekomst ook mee door te gaan om zo de effecten van verschillende protocollen te vergelijken.

Wat is dan voor dit moment wijsheid? Een minimale strategie ziet er als volgt uit. Belangrijk is of er bij het initiële endoscopische onderzoek dysplasie wordt geconstateerd: is dat inderdaad zo, dan is de graad van dysplasie bepalend voor het verdere beleid. Onduidelijk is vooralsnog wat bij hooggradige dysplasie het beste gedaan kan worden: intensief controleren en afwachten, endoscopische mucosectomie of chirurgie. Indien er geen dysplasie is, maar er wel klinische kenmerken zijn die meer kans geven op adenocarcinoom, dan dient periodiek onderzoek – liefst geprotocolleerd en met nauwkeurige registratie van de bevindingen – te worden overwogen. Deze klinische kenmerken zijn onder andere mannelijk geslacht, leeftijd > 50 jaar, gespecialiseerd type Barrett-oesofagus, een lang (> 3 cm) segment Barrett-oesofagus en aanwezigheid van complicaties (ulcera). Een voorwaarde voor periodiek onderzoek is wel dat de gezondheidstoestand van de patiënt een eventuele ingrijpende behandeling als chirurgie toestaat. Naar schatting vormt de groep die aan deze voorwaarden voldoet maar 15-20 van alle patiënten met Barrett-oesofagus.2 26 Het interval tussen controles kan worden verlengd indien er geen progressie van de histologische afwijkingen is en op geleide van de geregistreerde ervaringen. Al met al is een restrictief beleid bij het opsporen en het controleren van Barrett-oesofagus zeker op zijn plaats.

Literatuur
  1. Jankowski JA, Perry I, Harrison RF. Gastro-oesophagealcancer: death at the junction. Understanding changes at molecular level couldlead to screening opportunities. BMJ 2000;321:463-4.

  2. Lambert R. Barrett's oesophagus: better left alone?Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:627-30.

  3. Spechler SJ. Disputing dysplasia letter.Gastroenterology 2001; 120:1864-8.

  4. Wijnhoven BPL, Siersema PD, Hop WCJ, Dekken H van, TilanusHW. Adenocarcinomas of the distal oesophagus and gastric cardia are oneclinical entity. Rotterdam Oesophageal Tumour Study Group. Br J Surg1999;86:529-35.

  5. Visser O, Coebergh JWW, Schouten LJ, Dijck JAAM van.Incidence of cancer in the Netherlands 1997. Utrecht: Vereniging vanIntegrale Kankercentra; 2001. p. 72.

  6. Cameron AJ, Zinsmeister AR, Ballard DJ, Carney JA.Prevalence of columnar-lined (Barrett's) esophagus. Comparison ofpopulation-based clinical and autopsy findings. Gastroenterology1990;99:918-22.

  7. Shaheen NJ, Crosby MA, Bozymski EM, Sandler RS. Is therepublication bias in the reporting of cancer risk in Barrett's esophagus?Gastroenterology 2000;119:333-8.

  8. Walter LC, Covinsky KE. Cancer screening in elderlypatients: a framework for individualized decision making. JAMA2001;285:2750-6.

  9. Wald NJ, Hackshaw AK, Frost CD. When can a risk factor beused as a worthwhile screening test? BMJ 1999;319:1562-5.

  10. Kim R, Weissfeld JL, Reynolds JC, Kuller LH. Etiology ofBarrett's metaplasia and esophageal adenocarcinoma. Cancer EpidemiolBiomarkers Prev 1997;6:369-77.

  11. Conio M, Cameron AJ, Romero Y, Branch CD, Schleck CD,Burgart LJ, et al. Secular trends in the epidemiology and outcome ofBarrett's oesophagus in Olmsted County, Minnesota. Gut2001;48:304-9.

  12. Spechler SJ, Goyal RK. Barrett's esophagus. N Engl JMed 1986; 315:362-71.

  13. Lagergren J, Bergström R, Lindgren A, NyrénO. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophagealadenocarcinoma. N Engl J Med 1999;340:825-31.

  14. Jankowski JA, Harrison RF, Perry I, Balkwill F, TselepisC. Barrett's metaplasia. Lancet 2000;356:2079-85.

  15. Vineis P, Schulte P, McMichael AJ. Misconceptions aboutthe use of genetic tests in populations. Lancet 2001;357:709-12.

  16. Rösch T. Gastroesophageal reflux disease andBarrett's esophagus. Endoscopy 2000;32:826-35.

  17. Watson A. Barrett's oesophagus – 50 years on.Br J Surg 2000;87:529-31.

  18. Peters FT, Ganesh S, Kuipers EJ, Sluiter WJ,Klinkenberg-Knol EC, Lamers CBHW, et al. Endoscopic regression ofBarrett's oesophagus during omeprazole treatment; a randomised doubleblind study. Gut 1999;45:489-94.

  19. Shepherd NA. Barrett's oesophagus and proton pumpinhibitors: a pathological perspective. Gut 2000;46:147-9.

  20. Kruyt PhM, Sandick JW van, Lanschot JJB van, OfferhausGJA, Tytgat GNJ, Obertop H. Barrett-oesofagus en Barrett-carcinoom.Ned Tijdschr Geneeskd1997;141:869-73.

  21. Hulscher JBF, Haringsma J, Benraadt J, Offerhaus GJA,Kate FJW ten, Baak JPA, et al. Comprehensive Cancer Centre Amsterdam BarrettAdvisory Committee: first results. Neth J Med 2001;58:3-8.

  22. Soni A, Sampliner RE, Sonnenberg A. Screening forhigh-grade dysplasia in gastroesophageal reflux disease: is itcost-effective? Am J Gastroenterol 2000;95:2086-93.

  23. Smith AM, Maxwell-Armstrong CA, Welch NT, Scholefield JH.Surveillance for Barrett's oesophagus in the UK. Br J Surg1999;86:276-80.

  24. Sandick JW van, Lanschot JJB van, Kuiken BW, Tytgat GNJ,Offerhaus GJA, Obertop H. Impact of endoscopic biopsy surveillance ofBarrett's oesophagus on pathological stage and clinical outcome ofBarrett's carcinoma. Gut 1998;43:216-22.

  25. Macdonald CE, Wicks AC, Playford RJ. Final results from10 year cohort of patients undergoing surveillance for Barrett'soesophagus: observational study. BMJ 2000;321:1252-5.

  26. Gudlaugsdottir S, Blankenstein M van, Dees J, Wilson JHP.A majority of patients with Barrett's oesophagus are unlikely to benefitfrom endoscopic cancer surveillance. Eur J Gastroenterol Hepatol2001;13:639-45.

  27. Nandurkar S, Talley NJ. Surveillance in Barrett'soesophagus: a need for reassessment? J Gastroenterol Hepatol1998;13:990-6.

  28. Rembold CM. Number needed to screen: development of astatistic for disease screening. BMJ 1998;317:307-12.

  29. Bani-Hani K, Sue-Ling H, Johnston D, Axon ATR, Martin IG.Barrett's oesophagus: results from a 13-year surveillance programme. EurJ Gastroenterol Hepatol 2000;12:649-54.

  30. Fennerty MB. Barrett's esophagus: what do we reallyknow about this disease? letter. Am J Gastroenterol1997;92:1-3.

  31. Nilsson J, Skobe V, Johansson J, Willen R, Johnsson F.Screening for oesophageal adenocarcinoma: an evaluation of a surveillanceprogram for columnar metaplasia of the oesophagus. Scand J Gastroenterol2000;35:10-6.

  32. Reid BJ, Blount PL, Feng Z, Levine DS. Optimizingendoscopic biopsy detection of early cancers in Barrett's high-gradedysplasia. Am J Gastroenterol 2000;95:3089-96.

Auteursinformatie

Medisch Centrum Rijnmond-Zuid, locatie Clara, Postbus 9119, 3007 AC Rotterdam.

Dr.R.W.M.Giard, patholoog-klinisch epidemioloog.

Integraal Kankercentrum Zuid, Eindhoven.

Ikazia Ziekenhuis, Rotterdam.

Dr.R.J.Th.Ouwendijk, internist.

Contact Dr.J.W.W.Coebergh, epidemioloog (giardr@mcrz.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties