Hersenmetastasen bij het mammacarcinoom: een bijzonder beloop bij HER2-positieve tumoren

Klinische praktijk
K.P.G.M. Hurkens
P.S.G.J. Hupperets
G.J.M. Creemers
F.L.G. Erdkamp
K.K. van de Vijver
V.C.G. Tjan-Heijnen
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:2701-6
Abstract
Download PDF

Dames en Heren,

Dagelijks verschijnen er nieuwe medicijnen op de markt, stuk voor stuk na jarenlang gedegen onderzoek. Toch geven sommige van deze medicijnen na een aantal jaren van toepassing in de praktijk nu en dan onverwachte bevindingen.

Trastuzumab is een relatief nieuw geneesmiddel dat wordt ingezet bij de behandeling van borstkanker. Het is een monoklonaal antilichaam gericht tegen het extracellulaire domein van de humane epidermale-groeifactorreceptor(HER)2. Met dit nieuwe middel kunnen we het ziektebeloop gunstig beïnvloeden door het te geven als onderdeel van adjuvante behandeling; dit reduceert de kans op overlijden met ongeveer een derde. Ook is het te gebruiken bij de palliatieve behandeling van het gemetastaseerde mammacarcinoom.1-4

Tegelijk met een verbeterde overleving wordt echter ook een opmerkelijk hoge incidentie gerapporteerd (25-40) van hersenmetastasen bij patiënten die elders al metastasen van het mammacarcinoom hadden.5 In deze klinische les bespreken wij aan de hand van een drietal ziektegeschiedenissen de toegevoegde waarde van trastuzumab bij HER2-positieve borstkanker, de belangrijkste bijwerkingen en het mogelijke effect van deze behandeling op het ontstaan en het beloop van hersenmetastasen.

Patiënt A, een thans 49-jarige vrouw, onderging op 42-jarige leeftijd een lumpectomie met okselklierdissectie vanwege een matig gedifferentieerd infiltrerend mammacarcinoom van 1,3 cm doorsnede. De tumor was positief voor oestrogeen- en progesteronreceptoren en vertoonde overexpressie van de HER2-receptor. Een van de 7 verwijderde lymfeklieren bevatte metastasen (pT1pN1M0). Daarop kreeg patiënte naast radiotherapie van de geopereerde mamma adjuvante chemotherapie met 4 kuren doxorubicine en cyclofosfamide. Ook kreeg zij adjuvante endocriene therapie in de vorm van een luteïniserend-hormoon-‘releasing’-hormoon(LHRH)-agonist en tamoxifen.

Na 2,5 jaar ontstonden bij haar botmetastasen, waarvoor zij achtereenvolgens radiotherapie en endocriene therapie kreeg. Bijna 2 jaar later werd ook levermetastasering vastgesteld en begon zij met chemotherapie (docetaxel) in combinatie met trastuzumab. De tumor reageerde hier goed op. Bijna een halfjaar hierna kreeg patiënte echter een door trastuzumab geïnduceerde cardiomyopathie, waarop de behandeling met dit middel gestaakt werd.

Weer enkele maanden later stelden wij naar aanleiding van hoofdpijnklachten vast dat patiënte hersenmetastasen had, waarvoor zij behandeld werd met radiotherapie op de gehele schedelinhoud en monotherapie met capecitabine. Een jaar later, na 16 kuren capecitabine, bleek er na de aanvankelijk partiële respons opnieuw progressie te zijn van de viscerale metastasen en de hersenmetastasen. Daarop kozen wij voor behandeling van de grootste hersenmetastase met het ‘gammaknife’, een zeer nauwkeurige en lokale vorm van bestraling, waarmee men een hoge dosis straling kan geven. Doordat de hartspierfunctie spontaan herstelde kon patiënte het gebruik van trastuzumab hervatten; het gebruik van capecitabine werd gecontinueerd. Daarmee bleven de hersenmetastasen tot op heden stabiel en trad regressie op van de viscerale metastasen.

Patiënt B, een 56-jarige vrouw, onderging op 51-jarige leeftijd een lumpectomie met okselklierdissectie wegens een invasief ductaal carcinoom van 21 mm doorsnede (tumorstadium: pT2pN1M0). Van de 9 onderzochte lymfeklieren bevatten er 2 tumormetastasen. De tumor was positief voor oestrogeen- en progesteronreceptoren en er was overexpressie van HER2.

Patiënte kreeg radiotherapie en endocriene behandeling en als adjuvante chemotherapie 4 kuren doxorubicine en cyclofosfamide. Twee jaar later werden metastasen vastgesteld in botten, lever en mogelijk het ovarium. Na bestraling van enkele pijnlijke botmetastasen werd bij patiënte begonnen met behandeling met docetaxel in combinatie met trastuzumab.

Bij evaluatie na 2 kuren was er progressie van de ziekte, waarop wij begonnen met tweedelijnstherapie die bestond uit vinorelbine en trastuzumab. Ruim een halfjaar later was er een aanhoudende partiële respons. Ook haar ejectiefractie was echter gedaald ten gevolge van de behandeling met trastuzumab. Deze werd gestaakt; patiënte kreeg daarna endocriene therapie. Zij verdroeg deze echter matig en is er uiteindelijk mee gestopt.

Anderhalf jaar nadat patiënte begonnen was met de trastuzumab bleek zij hersenmetastasen te hebben, net als bij patiënt A vastgesteld naar aanleiding van hoofdpijnklachten. Hiervoor kreeg zij radiotherapie op de gehele schedelinhoud. Bij evaluatie bleek er tevens progressie te zijn van ossale en viscerale metastasen. Daarop werd patiënte opnieuw behandeld met chemotherapie in combinatie met trastuzumab als monotherapie, aangezien de ejectiefractie inmiddels volledig was genormaliseerd en de tumor stabiel bleef. Meer dan anderhalf jaar later maakte patiënte het redelijk; ook zonder cardiale medicatie was de hartspierfunctie niet afwijkend en er waren geen aanwijzingen voor progressie van de hersenmetastasen of van andere metastasen.

Patiënt C, een 56-jarige vrouw, had een ductalecelcarcinoom van 4,3 cm (pT2pN2M0). Zij onderging hiervoor een gemodificeerde radicale mastectomie. Alle 14 verwijderde lymfeklieren bevatten tumormetastasen. De tumorcellen waren positief voor de oestrogeenreceptor en voor HER2 en negatief voor de progesteronreceptor. Bij verder stadiëringsonderzoek bleek dat er ook metastasering in de mediastinale lymfeklieren was.

Patiënte begon met 6 kuren chemotherapie met docetaxel in combinatie met trastuzumab. Op deze therapie reageerde zij gunstig met het verdwijnen van de metastasen in de mediastinale klieren. De 6e en laatste docetaxelkuur kreeg zij toegediend in het voorjaar van 2007; daarna werd de trastuzumab als monotherapie gecontinueerd. Elke 3 maanden zagen wij haar terug voor evaluatie van de tumorrespons en ter controle van de linkerventrikelejectiefractie.

Bij controle een halfjaar na de laatste docetaxelkuur had zij klachten van braken en was zij vergeetachtig. Op een CT-scan van het cerebrum werd een grote tumor in het corpus callosum gezien. Histologisch onderzoek toonde aan dat het een metastase was van het mammacarcinoom. Tegelijkertijd kreeg patiënte veel pijn in haar onderrug. Een botscan liet aankleuringen zien ter hoogte van de lumbale wervelkolom (Lii en Liii). Zij kreeg dexamethason en werd op de bot- en de hersenmetastasen bestraald.

Na de bestraling waren de mediastinale lymfekliermetastasen nog in volledige remissie en werd de behandeling met trastuzumab hervat. Een halfjaar later zagen wij patiënte ter controle. De behandeling met dexamethason was volledig afgebouwd, de geheugenstoornissen waren volledig verdwenen, en onder voortgezette therapie met trastuzumab was er een voortgaande respons (figuur 1).

Elk jaar wordt in Nederland bij 13.000 vrouwen een mammacarcinoom gediagnosticeerd. Het is de meest voorkomende vorm van kanker in Nederland bij vrouwen, met een totaal levensrisico van 1 op 9. Minder dan 5 heeft ten tijde van de primaire diagnose afstandsmetastasen.

HER2-diagnostiek

Overexpressie van HER2-eiwit of amplificatie van het HER2-gen komt voor bij 15-25 van de mammacarcinomen.3 HER2-overexpressie is aantoonbaar door middel van immunohistochemisch onderzoek of genamplificatie met fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH). Volgens de landelijke en internationale richtlijnen moet men bij immunohistochemische scores van 0 of 1+ de kwalificatie ‘HER2-negatief’ geven. Een 3+-score wordt beoordeeld als positief. Een 2+-score wordt met FISH of chromogene in-situhybridisatie opnieuw beoordeeld op aanwezigheid van HER2-amplificatie.

Pathofysiologie

Bij HER2-eiwitoverexpressie of genamplificatie is een agressief beloop van de ziekte kenmerkend.6 Het intracellulaire gedeelte van de epidermale groeifactorreceptor werkt als een tyrosinekinase en reguleert celgroei, overleving en differentiatie via meerdere signaaltransductiecascades (figuur 2).7 Het extracellulaire domein van het eiwit gaat een interactie aan met de extracellulaire domeinen van de andere HER-familieleden (HER1 tot en met HER4), waarmee HER2 homo- of heterodimeren kan vormen. Er is geen ligand bekend van HER2 zelf; dit zou kunnen betekenen dat HER2 in de eerste plaats dient om signalen van andere epidermale groeifactorreceptoren te moduleren.

Trastuzumab

Trastuzumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat zich richt op het extracellulaire domein van HER2. Het wordt toegepast zowel in de adjuvante behandeling als bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom.1-4 7 De adjuvante behandeling reduceert de kans op terugkeer van de tumor met de helft en de kans op sterfte met ongeveer een derde. Bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom wordt de overleving met gemiddeld 15 maanden verlengd. Tot nu toe heeft geen enkel ander middel tegen borstkanker geresulteerd in een dergelijke grote winst in overleving.

Bijwerkingen

In vergelijking met klassieke chemotherapeutica heeft trastuzumab geringe bijwerkingen. De meest problematische bijwerking is het optreden van cardiotoxiciteit. De pathogenese van de met trastuzumab samenhangende cardiotoxiciteit wordt momenteel onderzocht. Er zijn aanwijzingen dat trastuzumab de concentratie adenosinetrifosfaat verlaagt; dit nucleoside is essentieel voor de overleving van cardiomyocyten. Ook is HER2, waar trastuzumab op aangrijpt, belangrijk bij de embryonale cardiogenese; bij blokkade van HER2 treedt gedilateerde cardiomyopathie op.8

Cardiotoxiciteit

Cardiotoxiciteit wordt over het algemeen gedefinieerd als het ontstaan van klinisch hartfalen en/of een daling in de ejectiefractie.9 Hoewel trastuzumab bij minder dan 5 van de patiënten symptomatisch hartfalen veroorzaakt, is een afname in de linkerventrikelejectiefractie vaak (10-15) een reden om de therapie tijdelijk te stoppen. De toxiciteit door trastuzumab is niet dosisafhankelijk, is voor een groot deel reversibel en hangt niet samen met veranderingen in de structuur van het myocardweefsel; dit in tegenstelling tot de toxische verschijnselen die door antracycline worden geïnduceerd.10

Als deze bijwerking optreedt, staakt men de toediening van trastuzumab. Het is slechts zelden noodzakelijk om ?-blokkers en ACE-remmers te geven. Of er plaats is voor primaire preventie van cardiotoxiciteit ten gevolge van trastuzumab is een interessant onderwerp van onderzoek.10

Toename in incidentie van hersenmetastasen

Verschillende onderzoeken hebben laten zien dat er een hoge incidentie van hersenmetastasen bestaat bij patiënten met een HER2-positief mammacarcinoom die behandeld worden met trastuzumab.11 12 In een retrospectieve cohortstudie werd de incidentie van hersenmetastasen bij patiënten met HER2-positieve en -negatieve tumoren onderzocht. De onderzoekers toonden bij vrouwen met een locoregionaal mammacarcinoom aan dat 9 van de patiënten met een HER2-positieve tumor hersenmetastasen kreeg, tegen 1,9 van de patiënten met een HER2-negatieve tumor; dit verschil was statistisch significant (p = 0,001). Van de patiënten met gemetastaseerde HER2-positieve tumoren ziekte kreeg 40 hersenmetastasen versus 15 in de HER2-negatieve groep.11 De oorzaak van deze hoge incidentie is multifactorieel en omvat waarschijnlijk biologische en met de behandeling samenhangende factoren.5

Een van de oorzaken is mogelijk de slechte passage van trastuzumab door de bloed-hersenbarrière.12 De diagnose ‘hersenmetastasen’ wordt vaak gesteld terwijl de eerder bekende afstandsmetastasen buiten de hersenen in remissie blijven tijdens de behandeling met trastuzumab.13 14 Ook de langere remissieperiode en overleving dragen er mogelijk toe bij dat hersenmetastasen worden gediagnosticeerd die anders niet aan het licht gekomen zouden zijn, omdat de patiënt zonder trastuzumab al eerder aan de gevolgen van de extracraniële afwijkingen overleden zou zijn.13 14 De behandeling met trastuzumab lijkt op zichzelf geen verhoogd risico te geven op het ontstaan van hersenmetastasen.15

In het verleden was de mediane overleving van patiënten met mammacarcinoom en hersenmetastasen slecht, variërend van 3 tot 6 maanden.16 Na een jaar leeft nog minder dan 20 van de patiënten.17 18 Opmerkelijk is echter dat de overleving van patiënten met hersenmetastasen bij een HER2-positief mammacarcinoom beter lijkt te zijn dan die van patiënten met hersenmetastasen van een HER2-negatief mammacarcinoom.19 20 Voor dit fenomeen is nog geen duidelijke verklaring. Een suggestie is dat trastuzumab, ondanks de geringe passage door de bloed-hersenbarrière, de ontwikkeling en de overleving van hersenmetastasen beinvloedt en dat andere biologische kenmerken dan HER2-expressie hier nauwelijks invloed op hebben.21

Nieuwe ontwikkelingen

Recent heeft de European Medicines Agency (EMEA) lapatinib, een tyrosinekinaseremmer, goedgekeurd voor toepassing bij patiënten met een HER2-positief mammacarcinoom. Dit middel werkt selectief en remt de HER1 (EGFR; synoniem ErbB1) en HER2 (synoniem ErbB2).22 Doordat dit medicament zeer klein is, passeert het beter de bloed-hersenbarrière en werkt het mogelijk beter bij patiënten met HER2-positieve mammacarcinomen en hersenmetastasen.23 Deze orale behandelingsoptie is in combinatie met capecitabine geïndiceerd bij patiënten die reeds behandeld zijn met een antracycline, een taxaan en trastuzumab.24

Het is vooralsnog onduidelijk welke behandelingsstrategie de voorkeur heeft zodra progressie van het mammacarcinoom is vastgesteld buiten het cerebrum: behandeling met lapatinib en capecitabine of continueren van trastuzumab in combinatie met een vervolgschema chemotherapie. Direct vergelijkende studies zijn niet verricht. In de nabije toekomst zullen er meer medicamenteuze mogelijkheden komen die HER2 op een andere manier blokkeren.

Dames en Heren, HER2-positieve mammatumoren kenmerken zich door een agressiever beloop, vaak met metastasering naar de hersenen. De overleving vanaf het moment van vaststellen van hersenmetastasen is echter relatief gunstig bij patiënten met een HER2-positieve tumor. Doordat de tumoren op andere lokalisaties blijven reageren op trastuzumab, dient men sterk te overwegen om – naast gerichte behandeling van de hersenmetastasen met neurochirurgie en/of radiotherapie – de behandeling met trastuzumab al dan niet in combinatie met andere cytotoxische therapie te continueren. Daarnaast heeft lapatinib, een specifieke HER1/HER2-tyrosinekinaseremmer, in combinatie met capecitabine therapeutische meerwaarde voor patiënten bij wie de mammatumor systemisch progressief is ondanks trastuzumab.

Mw.prof.dr.C.Boetes, radioloog, beoordeelde en beschreef de MRI-opnamen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, Snyder R, Mauriac L, Tubiana-Hulin M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005;23:4265-74.

  2. Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer jr CE, Davidson NE, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005;353:1673-84.

  3. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001;344:783-92.

  4. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005;353:1659-72.

  5. Lin NU, Winer EP. Brain metastases: the HER2 paradigm. Clin Cancer Res. 2007;13:1648-55.

  6. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987;235:177-82.

  7. Willemse PH, Vries EG de. De plaats van trastuzumab bij het mammacarcinoom in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:770-5.

  8. Grazette LP, Boecker W, Matsui T, Semigran M, Force TL, Hajjar RJ, et al. Inhibition of ErbB2 causes mitochondrial dysfunction in cardiomyocytes: implications for herceptin-induced cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2004;44:2231-8.

  9. Guglin M, Cutro R, Mishkin JD. Trastuzumab-induced cardiomyopathy. J Card Fail. 2008;14:437-44.

  10. Guarneri V, Lenihan DJ, Valero V, Durand JB, Broglio K, Hess KR, et al. Long-term cardiac tolerability of trastuzumab in metastatic breast cancer: the M.D.Anderson Cancer Center experience. J Clin Oncol. 2006;24:4107-15.

  11. Gabos Z, Sinha R, Hanson J, Chauhan N, Hugh J, Mackey JR, et al. Prognostic significance of human epidermal growth factor receptor positivity for the development of brain metastasis after newly diagnosed breast cancer. J Clin Oncol. 2006;24:5658-63.

  12. Pestalozzi BC, Brignoli S. Trastuzumab in CSF. J Clin Oncol. 2000;18:2349-51.

  13. Bendell JC, Domchek SM, Burstein HJ, Harris L, Younger J, Kuter I, et al. Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab-based therapy for metastatic breast carcinoma. Cancer. 2003;97:2972-7.

  14. Clayton AJ, Danson S, Jolly S, Ryder WD, Burt PA, Stewart AL, et al. Incidence of cerebral metastases in patients treated with trastuzumab for metastatic breast cancer. Br J Cancer. 2004;91:639-43.

  15. Lai R, Dang CT, Malkin MG, Abrey LE. The risk of central nervous system metastases after trastuzumab therapy in patients with breast carcinoma. Cancer. 2004;101:810-6.

  16. Mahmoud-Ahmed AS, Suh JH, Lee SY, Crownover RL, Barnett GH. Results of whole brain radiotherapy in patients with brain metastases from breast cancer: a retrospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;54:810-7.

  17. Shaffrey ME, Mut M, Asher AL, Burri SH, Chahlavi A, Chang SM, et al. Brain metastases. Curr Probl Surg. 2004;41:665-741.

  18. Engel J, Eckel R, Aydemir U, Aydemir S, Kerr J, Schlesinger-Raab A, et al. Determinants and prognoses of locoregional and distant progression in breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;55:1186-95.

  19. Montagna E, Cancello G, D’Agostino D, Lauria R, Forestieri V, Esposito A, et al. Central nervous system metastases in a cohort of metastatic breast cancer patients treated with trastuzumab. Cancer Chemother Pharmacol. ter perse.

  20. Eichler AF, Kuter I, Ryan P, Schapira L, Younger J, Henson JW. Survival in patients with brain metastases from breast cancer: the importance of HER-2 status. Cancer. 2008;112:2359-67.

  21. Tham YL, Sexton K, Kramer R, Hilsenbeck S, Elledge R. Primary breast cancer phenotypes associated with propensity for central nervous system metastases. Cancer. 2006;107:696-704.

  22. Bilancia D, Rosati G, Dinota A, Germano D, Romano R, Manzione L. Lapatinib in breast cancer. Ann Oncol. 2007;18 Suppl 6:vi26-30.

  23. Moy B, Goss PE. Lapatinib: current status and future directions in breast cancer. Oncologist. 2006;11:1047-57.

  24. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, Chan S, Romieu CG, Pienkowski T, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2006;355:2733-43.

Auteursinformatie

Maastricht Universitair Medisch Centrum, Postbus 5800, 6202 AZ Maastricht.

Afd. Interne Geneeskunde, onderafd. Medische Oncologie: mw.drs.K.P.G.M.Hurkens, arts in opleiding tot oncoloog; hr.dr.P.S.G.J.Hupperets en mw.prof.dr.V.C.G.Tjan-Heijnen, medisch oncologen.

Afd. Pathologie: hr.dr.K.K.van de Vijver, patholoog.

Catharina-ziekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Eindhoven.

Hr.dr.G.J.M.Creemers, medisch oncoloog.

Maaslandziekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Sittard.

Hr.dr.F.L.G.Erdkamp, medisch oncoloog.

Contact mw.prof.dr.V.C.G.Tjan-Heijnen (vcg.tjan.heijnen@mumc.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties