Herseninfarct bij jonge vrouwen

Een 30-jarige vrouw zonder klassieke vasculaire risicofactoren kwam op de SEH met acuut ontstane tintelingen in de rechter lichaamshelft, verminderde kracht in haar rechter arm en wazig zien met beide ogen. Zij was 29 weken zwanger van haar eerste kind. Bij neurologisch onderzoek vonden wij hypesthesie van de rechter lichaamshelft en een geringe piramidale parese met ataxie van de rechterarm. MRI van het cerebrum en MR-angiografie toonden een thalamusinfarct links (figuur 1), zonder onderliggende vaatafwijking. Het ecg, de 48-uursholsterregistratie en een transthoracale echo van het hart toonden geen afwijkingen. Gezien haar zwangerschap kreeg zij monotherapie met acetylsalicylzuur in plaats van clopidogrel. Inmiddels heeft zij na een ongecompliceerde bevalling een gezonde zoon. Wij konden geen duidelijke oorzaak voor het herseninfarct vinden. Mogelijk heeft een verhoogde stollingsneiging in het derde trimester een rol gespeeld. Wij adviseerden na de bevalling over te stappen van acetylsalicylzuur op clopidogrel.

Deze casus illustreert het diagnostisch en therapeutisch dilemma bij patiënten die op jonge leeftijd een herseninfarct doormaken: wat is de oorzaak en wat is de beste behandeling? Daarbij zijn er voor vrouwen nog aanvullende vragen over risico’s tijdens zwangerschap, bevalling en toekomstige zwangerschappen.

Epidemiologie

Herseninfarcten komen op alle leeftijden voor, het merendeel bij mensen ouder dan 50 jaar. Van alle patiënten met een herseninfarct is 10% tussen de 18 en 50 jaar;1 bij circa 20% van hen is een cardiale emboliebron de oorzaak, bij circa 15% een arteriële dissectie van een van de halsvaten. Atherosclerose is op deze jonge leeftijd al bij zo’n 20% de oorzaak.2,3 Bij bijna 33% van de patiënten tussen 18 en 50 jaar wordt geen oorzaak gevonden. De overige 10% blijkt zeldzamere oorzaken te hebben.2,3

Boven de leeftijd van 50 jaar zijn de incidentie en prevalentie van herseninfarcten bij mannen en vrouwen vergelijkbaar, evenals de bekende risicofactoren als hypertensie, overgewicht en roken. Er zijn echter oorzaken van herseninfarcten die gericht gezocht kunnen worden door te kijken naar leeftijdsspecifieke incidentie, gestratificeerd voor geslacht. Zo werd in een grote Finse studie een leeftijdsspecifieke piek gezien bij jonge vrouwen (20-29 jaar) vergeleken met mannen.2 Ook in Nederland ligt de prevalentie van beroertes – zowel herseninfarcten als -bloedingen – onder vrouwen hoger in de leeftijdscategorie 25-49 jaar (figuur 2).4

In dit artikel beschrijven wij de huidige inzichten in de etiologie van het herseninfarct bij jonge vrouwen (tabel 1). Verder bespreken wij de stand van zaken bij de behandeling en prognose van herseninfarct bij deze patiëntengroep.

Zoekstrategie

In PubMed en de Cochrane Library zochten we systematisch met de volgende zoekstrategieën: (“Stroke”[Mesh] AND Ischemic) en ((“Stroke” AND Ischemic) in combinatie met de volgende additionele termen zowel met als zonder Mesh: “Women”, ‘Migraine disorders’, “Pregnancy” , “Antiphospholipid Syndrome”, “Contraceptives, Oral”, “young AND adults”, waarbij we specifiek geselecteerd hebben op artikelen met informatie over ‘prognosis’, ‘treatment’, ‘epidemiology’, ‘follow-up’, ‘sex difference’ en ‘gender difference’. Op basis van de referenties in de gevonden publicaties verzamelden we aanvullende artikelen.

Vrouwspecifieke risicofactoren

Zwangerschap en de periode post partum

Een herseninfarct tijdens of na de zwangerschap is een ernstige complicatie met veel morbiditeit voor moeder en kind. De geschatte incidentie van herseninfarcten rond de zwangerschap varieert tussen de 4 en 40 per 100.000 zwangere vrouwen, met een piekincidentie gedurende de eerste 6 weken na de bevalling.5-7 Belangrijke risicofactoren zijn zwangerschapsgerelateerde ziekten als diabetes gravidarum, zwangerschapshypertensie, pre-eclampsie en eclampsie, en het HELLP-syndroom (dit staat voor ‘haemolysis, elevated liver enzymes, low platelets’).5-7 Zwangerschapshypertensie en diabetes gravidarum brengen vergelijkbare risico’s op cardiovasculaire complicaties met zich mee als hypertensie en diabetes mellitus buiten de zwangerschap.

Tijdens een zwangerschap is de verhoging van de stollingsneiging het meest uitgesproken in het derde trimester en vlak na de bevalling; dit fenomeen draagt mogelijk bij aan het ontstaan van het herseninfarct, zoals vermoedelijk ook bij de zwangere vrouw in de casus aan het begin van dit artikel. Door een toename van de concentratie van een aantal stollingsfactoren (II, VII, VIII, IX, X, XII en XIII) is er versterkte fibrinevorming, waardoor er resistentie ontstaat tegen geactiveerd proteïne C en de concentraties van antitrombine III en proteïne S dalen. Mogelijk zijn deze veranderingen een adaptatie van het lichaam om het bloedingsrisico tijdens de partus zo klein mogelijk te maken.5,6

Een andere risicofactor voor zowel hersenbloedingen als infarcten is pre-eclampsie, een zwangerschapscomplicatie die gepaard gaat met hypertensie en proteïnurie en die leidt tot endotheeldisfunctie.6,7 Pre-eclampsie kan uitmonden in een HELLP-syndroom, dat eveneens een verhoogd risico op herseninfarcten geeft.7,8

Ten slotte zijn er minder frequent voorkomende oorzaken voor een herseninfarct die verband houden met zwangerschap, zoals een traumatische arteriële dissectie, vruchtwaterembolie of postpartum-angiopathie, een aandoening in het spectrum van het reversibele-vasoconstrictiesyndroom.6,7

Migraine

Er is een verband tussen migraine met aura en het optreden van herseninfarcten.9,10 Aura’s komen voor bij een derde van de patiënten met migraine (zie uitleg).9 De prevalentie van migraine onder vrouwen is 3 keer hoger dan bij mannen; dit verschil is waarschijnlijk door hormonale invloeden te verklaren, hoewel dit nooit bewezen is.9,10 Het risico op een herseninfarct is 2 tot 2,5 keer verhoogd bij patiënten met migraine met aura’s vergeleken met gezonde leeftijdsgenoten. Hoe frequenter de aanvallen, des te hoger het risico.9,10 Daarnaast kunnen roken en orale anticonceptie het relatieve risico op een herseninfarct verhogen (zie de tabel).9,10 Het absolute risico op een herseninfarct bij vrouwen die migraine met aura hebben blijft laag (3,8 per 10.000 vrouwen van 45 jaar en ouder per jaar).11

Cortical spreading depression Er zijn meerdere theorieën over de relatie tussen migraine met aura en het risico op een herseninfarct. ‘Cortical spreading depression’ is een elektrofysiologisch fenomeen dat bestaat uit langzame, zich over de cortex verplaatsende golven van depolarisatie van neuronen en gliacellen. Dit legt de hersenactiviteit tijdelijk stil. Na enkele seconden herstelt de hersenactiviteit zich, gevolgd door een kortdurende hyperemie van 1-2 minuten, waarna een fase met een verminderde doorbloeding begint die 1-2 uur kan duren en waarbij de doorbloeding met wel 20-30% kan afnemen.9 Vooral deze laatste fase wordt verantwoordelijk gehouden voor het ontstaan van de focale neurologische uitval – de auraverschijnselen – en kan in zeldzame gevallen leiden tot een migraineus infarct.9-11

Triptanen Medicatie om migraineaanvallen te couperen, zogenoemde triptanen, zouden door hun vasoconstrictieve werking ook het risico op een herseninfarct kunnen verhogen. Diverse richtlijnen raden daarom af triptanen te gebruiken bij vrouwen met een herseninfarct in de voorgeschiedenis. Deze huiver voor triptanen berust vooral op ontbreken van gegevens over de veiligheid bij mensen met een cardiovasculair belaste voorgeschiedenis – myocardinfarct, herseninfarct, vaatoperatie – omdat deze geëxcludeerd werden bij gerandomiseerde studies. Er is geen bewijs dat de grotere intracerebrale vaten constrictie of contractie laten zien na het gebruik van triptanen.9 In een grote post-marketingstudie werd het risico op cardiale of cerebrale ischemische complicaties van triptanen geschat op minder dan 1 op de miljoen.12 De ernst van de migraine en het behandeleffect van triptanen moet individueel worden afgewogen.

Hormonale anticonceptie

Orale anticonceptie is, al dan niet in combinatie met andere risicofactoren, een belangrijke risicofactor voor herseninfarcten.13 Wereldwijd gebruikt bijna 70% van de vrouwen onder de 45 jaar de anticonceptiepil of de prikpil. Studies in de jaren 90 lieten al een verhoogd cardiovasculair risico zien bij vrouwen die orale anticonceptie gebruikten met hoge doseringen synthetisch oestrogeen (150 µg ethinylestradiol). Om die reden is de dosering van oestrogenen in de loop der tijd verlaagd en zijn ook andere varianten van progesteron toegevoegd.13 De invloed van de drie- en vierfasenpillen met wisselende doseringen oestrogeen op het ontstaan van herseninfarcten is nog onvoldoende bekend.13

Uit een recent Cochrane-review blijkt dat onder hormonale anticonceptie het relatieve risico op een herseninfarct met 1,7 verhoogd is (95%-BI: 1,5-1,9) en hoger wordt naarmate de dosering oestrogeen toeneemt.14 Het risico is onafhankelijk van het soort progesteron.14 Het risico op een herseninfarct verschilt niet wezenlijk tussen orale, vaginale, intramusculaire of transdermale toediening van de anticonceptie.13,14 Preparaten met alleen progesteron, zoals de mini-pil en de Mirena-spiraal, geven geen verhoogd risico op een herseninfarct.13

Het absolute risico is nog steeds erg laag, met 19 herseninfarcten per 100.000 vrouwjaren waarin orale anticonceptie gebruikt wordt.15 Belangrijk voor de praktijk is dat desondanks wordt geadviseerd de orale anticonceptiepil te staken na het doormaken van een herseninfarct. Ook is het belangrijk vrouwen met migraine met aura die roken en de pil gebruiken, te adviseren het roken te staken.

Auto-immuunziekte en zeldzame oorzaken

Antifosfolipidensyndroom

Een minder frequente, maar wel belangrijke oorzaak van herseninfarcten op jonge leeftijd is het antifosfolipidensyndroom (zie uitleg). Deze multisysteemaandoening kan primair maar ook secundair optreden bij bijvoorbeeld systemische lupus erythematodes (SLE).16 Antifosfolipidensyndroom kan op elke leeftijd ontstaan en circa 80% van de patiënten is vrouw.17,18 De verhoogde tromboseneiging bij patiënten met het antifosfolipidensyndroom wordt mogelijk verklaard door binding van antifosfolipidenantistoffen aan endotheel.18 Een andere oorzaak voor herseninfarcten bij patiënten met het antifosfolipidensyndroom en kenmerkend voor SLE is gelegen in het ontstaan van aseptische klepvegetaties, de zogenoemde Libman-Sachs-endocarditis.16

Zeldzame oorzaken

SLE en het syndroom van Sneddon (een combinatie van herseninfarcten, hypertensie en livedo reticularis of racemosa) komen vaker voor onder vrouwen dan onder mannen.16,18 Antifosfolipidenantistoffen zijn aangetroffen bij patiënten met het antifosfolipidensyndroom, SLE en het syndroom van Sneddon, maar het syndroom van Sneddon kan ook zonder antifosfolipidenantistoffen voorkomen.

Fibromusculaire dysplasie is een idiopathische, segmentele, niet-inflammatoire, niet-atherosclerotische vaataandoening die gepaard gaat met vernauwing van het lumen van kleine en middelgrote arteriën. Deze aandoening kan eveneens een oorzaak zijn van herseninfarcten op jonge leeftijd en komt 9 keer vaker voor bij vrouwen dan bij mannen.19 Bij patiënten met fibromusculaire dysplasie worden ook dissecties van intra- en extracraniële halsvaten gezien.19

Moyamoya tot slot is een progressieve cerebrovasculaire aandoening waarbij occlusie of stenosering van de distale A. carotis interna en proximale takken kan optreden, met herseninfarcten tot gevolg.20 De ziekte is vernoemd naar het uitgebreide netwerk van collateralen dat bij radiologisch onderzoek wordt gezien en dat lijkt op rook boven een vulkaan (‘moyamoya’ is Japans voor ‘rookwolkjes’). Moyamoya komt tot 3 keer vaker voor bij vrouwen en wordt vaak op jonge leeftijd gezien.20

Behandeling

Acute behandeling

De acute behandeling – binnen 4,5 h na het ontstaan van het herseninfarct als intraveneuze trombolyse met ‘recombinant tissue plasminogen activator’ (rtPA) wordt toegepast en binnen 6 h bij intra-arteriële trombectomie – is identiek voor jonge patiënten en ouderen. Zwangerschap was in de oorspronkelijke trials naar het effect van intraveneuze trombolyse een contra-indicatie, hoewel rtPA de placenta niet passeert en niet bewezen teratogeen is.21,22 Er zijn meerdere beschrijvingen van zwangere patiënten aan wie rtPA succesvol en veilig werd toegediend, zonder nadelige effecten voor moeder en kind. Wel zijn complicaties beschreven als placentaloslating en nabloedingen.6

Het al dan niet behandelen van een zwangere vrouw met rtPA blijft een individuele afweging, waarbij de ernst van de uitval, het bloedingsrisico en de termijn van de zwangerschap met bijbehorende risico’s voor het kind – denk aan levensvatbaarheid – afgewogen moeten worden.22 Zo zal een zwangere vrouw met een volledige paralyse en globale afasie sneller getrombolyseerd worden, ook bij een nog korte zwangerschapstermijn met grotere risico’s voor het ongeboren kind, terwijl bij een vrouw met minimale uitvalsverschijnselen eerder van trombolyse zal worden afgezien. Hierbij is overleg met patiënte, partner en gynaecoloog vaak van groot belang.

Menstruatie werd lang als een contra-indicatie gezien voor intraveneuze trombolyse met rTPA, maar in meeste gevallen ontstonden echter geen problemen.21

Secundaire preventie

Vrijwel alle studies naar secundaire preventie zijn verricht bij patiënten ouder dan 50 jaar, zodat onbekend is wat de beste secundaire preventieve behandeling is van jonge patiënten met een herseninfarct, in het bijzonder wanneer atherosclerose als oorzaak niet waarschijnlijk is. In elk geval is ook op jonge leeftijd adequate behandeling van hypertensie en hypercholesterolemie essentieel.

Ook wat betreft secundaire preventie vormen zwangere vrouwen met een herseninfarct een groep die speciale aandacht behoeft. In het eerste trimester kan gekozen worden voor laag-moleculairgewicht-heparine, vanaf het 2e trimester kan acetylsalicylzuur veilig gegeven worden. Na de bevalling kan de moeder overstappen op clopidogrel wanneer zij geen borstvoeding meer geeft, zoals wij ook adviseerden aan patiënte in onze casus.

Voor vrouwen met antifosfolipidensyndroom die een herseninfarct hebben doorgemaakt lijken vitamine K-antagonisten momenteel de voorkeur te hebben als secundaire preventie, hoewel gerandomiseerd onderzoek ontbreekt.23 Het gebruik van niet-vitamine K-afhankelijke anticoagulantia (NOAC) ter preventie bij deze patiëntencategorie lijkt veelbelovend.23 Wij adviseren vrouwen met antifosfolipidensyndroom bij zwangerschap preventief acetylsalicylzuur en soms daarnaast LMWH te gebruiken.23

Naast vragen over welk medicijn het juiste is, zijn er vragen over de duur van secundaire preventie bij jonge patiënten bij wie geen duidelijke oorzaak gevonden is. Dit geldt ook voor zwangere vrouwen met een herseninfarct bij wie na uitgebreide diagnostiek geen specifieke oorzaak of risicofactoren worden gevonden die het risico op een recidief vergroten. In de literatuur ontbreekt bewijs om hier een uitspraak over te doen. Gezamenlijke besluitvorming is bij deze vaak zeer betrokken en goed geïnformeerde groep misschien wel de beste manier om te beslissen over het continueren of staken van secundaire preventie.

Uitkomst en risico op herhaling

De meeste onderzoeken naar de afloop van een herseninfarct vonden plaats bij patiënten die ouder waren dan 50 jaar. Uit deze onderzoeken blijkt dat vrouwen vaker ernstigere uitval en een slechtere functionele uitkomst hebben, langer in een ziekenhuis verblijven en vaker klachten van somberheid en cognitieve problemen aangeven na het herseninfarct dan mannen.24

De Nederlandse FUTURE-studie (619 patiënten, van wie 323 vrouwen) liet zien dat jonge vrouwen een 2-3 keer verhoogd risico op een slechtere uitkomst en verminderd functioneren hebben dan jonge mannen (oddsratio: 2,7: 95%-BI: 1,5-5,0) en ook vaker achteruitgaan in functioneren in de loop van de tijd, onafhankelijk van de ernst van de beroerte of het eerdere functioneren.25

Van de 323 vrouwen in het FUTURE-cohort hadden 119 (37,0%) een slechte functionele uitkomst of waren overleden (modified Ranking Score > 2) na een gemiddelde follow-upduur van 13,9 jaar. Van de 619 patiënten waren er in totaal 452 met een afwijkende score voor de instrumentele activiteiten van het dagelijks leven (iADL). Wanneer gekeken wordt naar verschillen tussen mannen en vrouwen hadden 57 van de 250 vrouwen (22,7%) versus 34 van de 202 mannen (16,9%) een slechte iADL score, duidend op beperkingen in het dagelijks leven. Van de totaal 619 patiënten zijn 167 patiënten (27%) in de loop van de tijd overleden. Tijdens de gemiddelde follow-upperiode maakten 84 patiënten opnieuw een TIA of herseninfarct door. Het risico op herhaling voor een individuele patiënt blijft echter moeilijk te voorspellen en is van veel factoren afhankelijk.25 De patiënte uit onze casus hield vooral last van vermoeidheid en klachten over het geheugen.

Verder heeft het doormaken van een herseninfarct tijdens een zwangerschap consequenties voor de toekomst van vrouwen met een nog niet vervulde kinderwens. Zo vroegen onze patiënte en haar partner zich af of zij een tweede zwangerschap zouden aandurven.

Na zwangerschapscomplicaties als zwangerschapshypertensie en pre-eclampsie hebben vrouwen een verhoogd risico op hypertensie en daarmee een verhoogd risico op een herseninfarct in hun latere leven.6 Ook na diabetes gravidarum is het risico op diabetes mellitus in het latere leven verhoogd.6 Het is vooralsnog onbekend of deze vrouwen preventief medicatie moeten gaan gebruiken en strikter moeten worden gecontroleerd, waardoor counseling van deze jonge vrouwen lastig is.

Persoonsgerichte multidisciplinaire nazorg

Omdat herseninfarcten bij vrouwen op jonge leeftijd kunnen berusten op een systeemziekte met complicaties in meer orgaansystemen, is een multidisciplinaire aanpak nodig waar een gynaecoloog, internist, reumatoloog en cardioloog bij betrokken zijn. Multidisciplinair overleg is niet alleen zinvol bij de zoektocht naar een oorzaak, maar ook bij het beantwoorden van vragen over medicatie en de toekomst. Kort na een infarct is de samenwerking tussen neuroloog, revalidatiearts en paramedici van groot belang voor een individueel revalidatietraject, omdat de doelen in deze levensfase vaak op andere gebieden liggen dan de doelen van ouderen.