Herkenning en behandeling van hydroxyboterzuurintoxicaties

C.M. van Rij
A.J. Wilhelm
A.C. van Loenen
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:844-6
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Het aantal hydroxyboterzuur(GHB)-intoxicaties neemt snel toe. Het middel wordt steeds populairder als partydrug, waarbij de gebruikers zich vaak niet bewust zijn van de gevaren die dit middel met zich meebrengt. Bij intoxicatie die goed en tijdig wordt behandeld, herstelt de patiënt in het algemeen binnen 6 h. Vooral het voorkómen van aspiratie en het op tijd initiëren van beademing zijn essentieel.

Op ‘rave-parties’ en andere dansfeesten is de laatste jaren het gebruik van verscheidene partydrugs toegenomen. Middelen als methyleendioxymetamfetamine (XTC) worden al langere tijd gebruikt en de meeste jongeren zijn zich (in enige mate) bewust van de gevaren van het gebruik van amfetamine-achtigen. Sinds enkele jaren is het assortiment partydrugs echter aangevuld met hydroxyboterzuur (gammahydroxyboterzuur; GHB), een euforiserend middel waar veel gebruikers de gevaren niet van kennen, maar dat bij intoxicatie levensbedreigende complicaties kan veroorzaken.

farmacologie

GHB is niet alleen bekend als partydrug. In de jaren zestig van de vorige eeuw werd dit endogene korte-ketenvetzuur gesynthetiseerd (figuur) en het bleek intrigerende eigenschappen te hebben. Dit derivaat van de belangrijkste remmende neurotransmitter gamma-aminoboterzuur (GABA) kan, in tegenstelling tot GABA zelf, de bloed-hersenbarrière passeren, wat mogelijkheden opent voor farmacologische toepassing.1 GHB is een lichaamseigen remmende neurotransmitter met eigen receptoren binnen het centrale zenuwstelsel (CZS).2 GHB heeft in fysiologische concentraties een modulerende invloed op de slaap, de temperatuurregulatie, het cerebrale glucosemetabolisme en de doorbloeding, het geheugen en de controle van emoties.3 4

GHB grijpt eveneens aan op de GABAB-receptoren in het CZS. De affiniteit voor deze receptor is echter klein, zodat farmacologische effecten als depressie van het CZS alleen vóórkomen bij suprafysiologische concentraties GHB. Er is tot op heden discussie over de affiniteit van GHB voor de GABAA-receptor en GHB lijkt het vrijkomen van opioïdreceptoragonisten te stimuleren.1 2 5 6

De toediening van GHB heeft dosisgerelateerde effecten op de dopamineafgifte in het striatum en in de cortex: lage doseringen remmen de afgifte, hoge doseringen stimuleren deze juist. Verder heeft GHB een verhoging van de serotonine- en acetylcholinespiegels tot gevolg.2 7

farmacokinetiek

GHB heeft opvallende farmacokinetische eigenschappen. Het heeft een zeer korte halfwaardetijd (21 min),8 die bij hogere doseringen kan oplopen tot 45 min. GHB wordt oraal buitengewoon snel geabsorbeerd in het maag-darmkanaal en laat zijn maximale effect zien na 30-60 min. Het heeft een verdelingsvolume van 0,4 l/kg lichaamsgewicht en verdeelt zich volgens een tweecompartimentenmodel. De eiwitbinding van GHB is 9 Slechts 1 wordt onveranderd uitgescheiden via de urine.10

ghb-gebruik in de medische praktijk

De sederende eigenschappen openden interessante perspectieven aangaande het gebruik van GHB in de anesthesie en in IC-situaties. GHB is vanwege deze eigenschappen in het verleden dan ook gebruikt bij inductie van anesthesie. Inmiddels is het voor dit gebruik echter obsoleet geworden, door de introductie van geschiktere middelen met onder andere minder risico op misselijkheid en braken.

Een tweede, op het eerste gezicht paradoxale, indicatie voor GHB is narcolepsie (GHB is in Nederland echter niet voor deze indicatie geregistreerd). Men beoogt met GHB om hierbij zowel de lengte als de kwaliteit van de REM-slaap te verhogen, zodat slaapepisoden gedurende de dag minder voorkomen. GHB werd hiervoor toegediend in een dosering van 30 mg/kg lichaamsgewicht, tweemaal per nacht.8

ghb-misbruik

In de jaren tachtig van de vorige eeuw was GHB vanwege de vermeende anabole eigenschappen een populair middel bij bodybuilders. Tot op heden zijn deze anabole eigenschappen, die gebaseerd zijn op een bewezen verhoogde afgifte van groeihormoon, niet uit onderzoek gebleken.2 3 5 Toch wordt het middel nog steeds in dit circuit toegepast.

Tijdens het illegale gebruik van GHB als spierversterkend middel vielen de eufore eigenschappen van GHB op. Tevens bleek het een retrograde amnesie te veroorzaken, wat tezamen met de euforiserende werking heeft geleid tot het gebruik van GHB als ‘date-rape drug’ (daarbij wordt een slachtoffer verdoofd en vervolgens verkracht).11 Hierbij zijn de slachtoffers dikwijls niet in staat zich te verweren en ook niet om zich de gebeurtenissen te herinneren.

Gebruik als partydrug berust ook merendeels op de eufore werking van GHB. Gebruikelijke doseringen hierbij zijn 0,5-1,5 g GHB (meestal in de vorm van het opgeloste natriumzout). Ook worden twee precursors van GHB als partydrug gebruikt, namelijk 1,4 butaandiol en ?-butyrolacton. Deze middelen worden in het lichaam omgezet in GHB via alcoholdehydrogenase.4 Bij chronisch gebruik van GHB kan afhankelijkheid ontstaan. Onthoudingsverschijnselen gelijken op die bij alcohol- en benzodiazepineafhankelijkheid.2

ghb-intoxicaties

Niet-intentionele overdoseringen met GHB worden nu regelmatig gezien. In Amsterdam werden in 2000 14 patiënten per ambulance naar de spoedeisende hulp van een ziekenhuis vervoerd in verband met een mogelijke GHB-intoxicatie, zowel in 2001 als in 2002 was dat aantal opgelopen tot 61.9

Reden van overdosering is vaak de relatief smalle therapeutische breedte van GHB tezamen met de grote interindividuele farmacologische verschillen. Een andere oorzaak van deze niet-bedoelde overdoseringen is de vorm waarin GHB aangeboden wordt: een waterige oplossing van het natriumzout. Immers, wisselende concentraties GHB kunnen bij inname van een gelijk volume bij een volgend gebruik tot onverwachte effecten leiden. Bij serumspiegels van GHB hoger dan 50 mg/l treedt in het algemeen bewustzijnsverlies op, bij spiegels hoger dan 260 mg/l coma.3

Verschijnselen van GHB-intoxicaties zijn grofweg in te delen in de cardiovasculaire, centrale en gastro-intestinale effecten (tabel).13 De cardiovasculaire effecten van GHB zijn met name het optreden van bradycardie en een verlaagd hartminuutvolume. De bradycardie wordt toegeschreven aan centraal vagale activiteit (door verhoging van de acetylcholinespiegels) en wordt gezien bij (ernstige) overdosering van GHB.12 Centrale effecten uiten zich met name in vermindering van de ademhalingsfunctie, verandering van de mentale status en verlaging van het bewustzijn. Verder ziet men een (soms extreme) agressie bij GHB-overdoseringen, zelfs bij een verlaagd bewustzijn. Bij ernstige intoxicaties worden ook coma en apneu gezien. Misselijkheid en braken komen veelvuldig voor, wat tezamen met een verminderd bewustzijn het risico oplevert van aspiratie met aspiratiepneumonie of verstikking van het slachtoffer als gevolg. Deze verschijnselen zijn mogelijk toe te schrijven aan de door GHB veroorzaakte verhoogde serotonineconcentratie in het CZS, met als gevolg stimulatie van de serotoninereceptoren in het braakcentrum.

Gelijktijdig gebruik van alcohol werkt synergistisch wat betreft depressie van het CZS en verhoogt zo de kans op ademhalingsdepressie, braken en andere complicaties. Gelijktijdige inname met alcohol kan eveneens een verlengde halfwaardetijd van GHB tot gevolg hebben, mogelijk via beïnvloeding van alcoholdehydrogenase.3 6

behandeling

In het algemeen is een GHB-intoxicatie alleen levensbedreigend indien de patiënt geen adequate medische hulp ontvangt. Bij tijdige opname op een eerstehulpafdeling verloopt intoxicatie zelden letaal.

Behandeling van GHB-intoxicaties is met name symptomatisch, een direct antidotum is niet voorhanden. Zowel naloxon (in verband met de mogelijke invloed van GHB op opioïdreceptoren) als flumazenil (in verband met het effect van GHB op GABA-receptoren) zijn als antidota toegepast, maar geen van beide vertoont een duidelijk effect. Bij gebruik van GHB als anestheticum is wel fysostigmine toegepast als antidotum, maar het is onzeker of dit gebruik ook uitgebreid kan worden naar de situatie bij acute overdosering.14 Daarbij komt dat fysostigmine een aanwezige bradycardie kan verergeren. Gezien het gemiddeld niet-ernstige verloop van deze intoxicatie wordt gebruik van fysostigmine afgeraden.15

Behandeling van eventuele convulsies kan plaatsvinden met benzodiazepinen, zoals diazepam. Een nadeel van deze behandeling is de versterking van het sederende effect van GHB. In geval van ernstige respiratoire depressie is intubatie geïndiceerd. Om tijdens een intubatie niet te worden verrast door een uit een coma ontwakende patiënt, kan men een kortwerkend anestheticum bij de intubatie overwegen om zo risico's te vermijden. Bijkomend voordeel van intuberen is bescherming van de luchtwegen. Extreme bradycardie kan bestreden worden met atropine.

Belangrijk bij de behandeling van GHB-intoxicaties is het besef dat het grootste deel van de patiënten binnen 6 h na binnenkomst op een eerstehulpafdeling vrijwel volledig hersteld is. Indien er geen ernstige complicaties optreden en de patiënt binnen 6 h volledig bij bewustzijn is, kan in het algemeen ontslag volgen. Indien na 6 h geen herstel is opgetreden, moet gedacht worden aan de aanwezigheid van andere middelen.

analyse

Toxicologisch onderzoek bij GHB-intoxicaties is in de regel weinig zinvol, aangezien het herstel veelal sneller is dan de toxicologische analyse. Bij mengintoxicaties kan serumanalyse bijdragen aan een goede therapie. Kwantitatief bevestigingsonderzoek in bloed en urine kan in de meeste ziekenhuizen uitgevoerd worden met gaschromatografie.16 In de literatuur is tevens een snelle kwalitatieve urinescreeningmethode beschreven.17 Deze wordt niet routinematig uitgevoerd in de Nederlandse ziekenhuizen.

conclusie

GHB-intoxicaties komen relatief vaak voor. Het middel wordt populairder als partydrug, waarbij de gebruikers zich er vaak niet van bewust zijn dat gebruik van GHB gevaren met zich meebrengt. Tijdige behandeling in een ziekenhuis kan complicaties als aspiratie en respiratoire depressie voorkómen. Een goed behandelde GHB-intoxicatie zal zelden letaal verlopen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Tunnicliff G. Sites of action of gamma-hydroxybutyrate(GHB) – a neuroactive drug with abuse potential. J Toxicol Clin Toxicol1997; 35:581-90.

  2. Mason PE, Kerns 2nd WP. Gamma hydroxybutyric acid (GHB)intoxication. Acad Emerg Med 2002;9:730-9.

  3. Smith KM, Larive LL, Romanelli F. Club drugs:methylenedioxymethamphetamine, flunitrazepam, ketamine hydrochloride, andgamma-hydroxybutyrate. Am J Health Syst Pharm 2002;59:1067-76.

  4. Zvosec DL, Smith SW, McCutcheon JR, Spillane J, Hall BJ,Peacock EA. Adverse events, including death, associated with the use of1,4-butanediol. N Engl J Med 2001;344:87-94.

  5. Li J, Stokes SA, Woeckener A. A tale of novelintoxication: a review of the effects of gamma-hydroxybutyric acid withrecommendations for management. Ann Emerg Med 1998;31:729-36.

  6. Vree TB, Baars AM, Kleijn E van der.Capaciteits-gelimiteerde eliminatie van 4-hydroxybutyrate, ethanol envinylbital. Pharm Weekbl 1975;110:1257-62.

  7. Ven L van de, Stolk LML. Partydrugs. Farmacologischriskante recreatie. Pharma Selecta 2003;5:85-8.

  8. Geneesmiddel Informatie Centrum van het WetenschappelijkInstituut Nederlandse Apothekers. Informatorium medicamentorum. Den Haag:Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter Bevordering der Pharmacie; 2003. p.14.

  9. Sluijs T. Jaarverslag Ambulant Medisch Team. Amsterdam:Maatschappelijke Geestelijke Gezondheidszorg; 2002.

  10. Hornfeldt CS, Lothridge K, Upshaw Downs JC. Forensicscience update: gamma-hydroxybutyrate (GHB). Forensic Sci Commun2002;4:1.

  11. Schwartz RH, Milteer R, LeBeau MA. Drug-facilitatedsexual assault (‘date rape’). South Med J2000;93:558-61.

  12. Teter CJ, Guthrie SK. A comprehensive review of MDMA andGHB: two common club drugs. Pharmacotherapy 2001;21:1486-513.

  13. Hutchison TA, Shahan DR, editors. Drugdex system.Greenwood Village: Micromedex; 2003.

  14. Caldicott DGE, Kulin M. Gamma-hydroxybutyrate overdoseand physostigmine: teaching new tricks to an old drug? Ann Emerg Med2001;37:99-102.

  15. Okun MS, Boothby LA, Bartfield RB, Doering PL. GHB: animportant pharmacologic and clinical update. J Pharm Pharm Sci2001;4:167-75.

  16. Veer NE van 't, Lameijer W. Gammahydroxyboterzuur.Bepaling in serum. Pharm Weekbl 2001;136:104-5.

  17. Alston 2nd WC, Ng K. Rapid colorimetric screening testfor gamma hydroxybutyric acid (liquid X) in human urine. Forensic Sci Int2002;126:114-7.

Auteursinformatie

VU Medisch Centrum, Apotheek, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam.

Mw.C.M.van Rij, ziekenhuisapotheker i.o.; hr.A.J.Wilhelm, ziekenhuisapotheker; hr.A.C.van Loenen, ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog.

Contact mw.C.M.van Rij

Gerelateerde artikelen

Reacties

G.J.
Lammers

Leiden, mei 2004,

Van Rij et al. geven een helder overzicht van dit relevante probleem dat voorkomt bij misbruik van gammahydroxyboterzuur (GHB) als partydrug (2004:844-6). Helaas geeft het artikel ook aanleiding tot onduidelijkheid en wordt de suggestie gewekt dat therapeutische en veilig gebleken doses van GHB een risico inhouden. Het gaat in dit verband om het gebruik van GHB voor de behandeling van narcolepsie. Het eerste dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoek naar de effecten van GHB bij narcolepsie werd eind jaren tachtig van de vorige eeuw in Nederland verricht.1 Het vastgestelde gunstige effect op de nachtslaap en de kataplexie, alsmede de geringe frequentie en ernst van bijwerkingen hebben geleid tot veelvuldige toepassing van GHB in Nederland, al werd het middel niet officieel voor deze indicatie geregistreerd. Standaard werd de in deze studie onderzochte dosis van 30 mg/kg lichaamsgewicht, 2 maal per nacht, voorgeschreven.

Eind jaren negentig zijn er in de VS en Canada nieuwe grootschalige dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken uitgevoerd met hogere doses, die geresulteerd hebben in de officiële registratie van het middel in de VS.2 3 Dit is gebeurd ondanks het ook in de VS veelvuldig vóórkomen van misbruik van GHB. Uit deze studies bleek dat de hoogste toegepaste dosis van 2 maal 4,5 g het effectiefst is en daarnaast veilig. Voor een persoon van 75 kg is dat een dosis van 60 mg/kg lichaamsgewicht 2 maal per nacht. Het artikel van Van Rij et al. suggereert dat dit onacceptabele risico's met zich meebrengt. In de tabel van het artikel staat dat doses boven de 50 mg/kg lichaamsgewicht leiden tot coma en braken. De onderzoeken bij patiënten met narcolepsie wijzen hier evenwel niet op. Weliswaar meldde een aantal patiënten in deze studies misselijkheid en braken, maar tot problemen heeft dit nooit geleid. Bovendien verdwenen deze klachten vrijwel geheel bij langduriger gebruik, hetgeen doet vermoeden dat er gewenning voor deze bijwerking optreedt. Dit komt overeen met de klinische ervaringen in Leiden. Wij starten altijd met een lagere dosering en verhogen, pas na meer dan 6 weken, zo nodig, geleidelijk, tot een maximale dosis van 2 maal 4,5 g. Deze werkwijze heeft tot op heden nooit tot braken of ernstige bijwerkingen geleid. Overigens heeft de succesvolle toepassing in de VS tot nieuw grootschalig onderzoek geleid met deelname van vele Europese centra, onder andere met als doel ook in Europa registratie aan te gaan vragen. De resultaten van dit onderzoek, waarbij opnieuw doses tot 2 maal 4,5 g werden gebruikt, worden binnen enkele maanden verwacht. Wij hopen met deze aanvullingen toekomstige misverstanden en onnodige paniek met betrekking tot het gebruik van hogere doses GHB bij artsen, apothekers en patiënten weg te nemen. Wij voegen hieraan toe dat dit effectieve geneesmiddel niet mag worden onthouden aan patiënten met een invaliderende aandoening als narcolepsie.

G.J. Lammers
E.J.M. Pennings
Literatuur
  1. Lammers GJ, Arends J, Declerck AC, Ferrari MD, Schouwink G, Troost J. Gammahydroxybutyrate and narcolepsy: a double-blind placebo-controlled study. Sleep 1993;16:216-20.

  2. U.S. Xyrem Multicenter Study Group. A randomized, double blind, placebo-controlled multicenter trial comparing the effects of three doses of orally administered sodium oxybate with placebo for the treatment of narcolepsy. Sleep 2002;25:42-9.

  3. U.S. Xyrem Multicenter Study Group. A 12-month, open-label, multicenter extension trial of orally administered sodium oxybate for the treatment of narcolepsy. Sleep 2003;26:31-5.

M.E.
Seubert

Amsterdam, mei 2004,

Van Rij et al. geven een waardevol overzicht over GHB-intoxicaties (2004:844-6). Als aanvullingen die van belang kunnen zijn voor de medicus practicus noem ik graag nog de volgende punten: slachtoffers van GHB-intoxicaties hebben veelal ook alcohol en soms ook andere (sederende) drugs tot zich genomen en de tijd tot presentatie op een Spoedeisende Hulp is vaak onduidelijk. De in het artikel van Van Rij et al. genoemde 6 uur waarbinnen herstel van een GHB-intoxicatie plaatsvindt is maar een beperkt handvat om de ‘behandeling’ op af te stemmen, zeker op drukbezochte spoedeisendehulpafdelingen. Het overgrote deel van de patiënten zal geen beademingsindicatie hebben en bij hen kan een ruim isotoon infuus van ongeveer 3 l in de eerste 3 uur, gezien de hierop volgende mictiedrang, bijdragen tot een sneller ontwaken en dikwijls tot een sneller ontslag leiden. Dit overigens zonder dat de eliminatie van GHB of metabolieten ervan in relevante mate wordt beïnvloed. Het is van belang daarbij te vermelden dat alkaliniserende infusie niet aan te bevelen is, omdat dit de renale excretie van eventueel hiernaast gebruikte amfetamine doet afnemen. Indien patiënten anti-epileptica (in het bijzonder valproïnezuur en ethosuximide) gebruiken, moet rekening gehouden worden met een versterkte werking van GHB als gevolg van inhibitie van GHB-dehydrogenase.1

Verder moet de clinicus de mogelijkheid dat seksueel misbruik heeft plaatsgevonden, overwegen.

Veel jongeren ontkennen achteraf GHB-gebruik; mogelijk kan dit verklaard worden door de genoemde retrograde amnesie. Bovendien kan vergiftiging door anderen niet worden uitgesloten. Het operationeel hebben van een betrouwbare toxicologische test op GHB kan hierbij nuttig zijn en de resultaten daarvan kunnen ook meer licht op de prevalentie werpen. Het is bij elke acute patiënt belangrijk oriënterend neurologisch onderzoek te verrichten om andere verklaringen van coma op het spoor te komen waarbij men mijns inziens ook met een snelle GHB-test belangrijke tijd kan winnen voor de behandeling van andere oorzaken die bij het initiële onderzoek niet aan het licht zijn gekomen. Tenslotte is het belangrijk te noemen dat de afname van het glucosekatabolisme en de toename van hypoxietolerantie door GHB (zoals gezien in dierproeven) mogelijk kunnen leiden tot een betere prognose in geval van een reanimatie.2

M.E. Seubert
Literatuur
  1. Waszkielewicz A, Bojarski J. γ-hydroxybutyric acid (GHB) and its chemical modifications: a review of the GHBergic system. Pol J Pharmacol 2004;56:43-9.

  2. Vergoni AV, Ottani A, Botticelli AR, Zaffe D, Guano L, Loche A, et al. Neuroprotective effect of gamma-hydroxybutyrate in transient global cerebral ischemia in the rat. Eur J Pharmacol 2000;397:75-84.

C.M.
van Rij

Amsterdam, juni 2004,

Wij danken collegae Lammers en Pennings en collega Seubert voor hun aanvullingen op ons artikel. Graag willen wij aanstippen dat ons artikel specifiek is geschreven met de bedoeling meer duidelijkheid te verschaffen over herkenning en behandeling van acute intoxicaties met GHB en niet zozeer ter bespreking van de chronische behandeling van patiënten met narcolepsie. Op basis van onze ervaring en gegevens uit de literatuur zijn wij van mening dat bij iemand die niet eerder GHB gebruikt heeft, zoals een nieuwe gebruiker van GHB als partydrug, een dergelijke dosis tot ernstige verschijnselen kan leiden, inclusief coma.

In het door Lammers en Pennings geciteerde onderzoek zijn patiënten met narcolepsie dan ook gestart met lagere doses (30 mg/kg lichaamsgewicht 2 maal per nacht), waarna gedurende 6 weken is ingeslopen tot een dosis van maximaal 60 mg/kg lichaamsgewicht 2 maal per nacht. Dit komt globaal overeen met de door de FDA geregistreerde dosis (startdosis 2,25 g 2 maal per nacht, gevolgd door een eventuele dosisverhoging van 1,5 g per dag tot maximaal 9 g per dag in 2 giften). Bij langdurig gebruik van GHB kunnen gewenning en tolerantie optreden, zodat de ernstige bijwerkingen achterwege blijven.

Naar aanleiding van de aanvullingen van Seubert zouden wij nog willen opmerken dat wij het niet noodzakelijk vinden om patiënten met een GHB-overdosering standaard 6 uur ter observatie te houden. In de regel zullen deze patiënten echter binnen dit tijdsinterval volledig bij bewustzijn zijn gekomen. Indien dit niet het geval is, moet gedacht worden aan een ‘mengintoxicatie’, waarbij er (gelijktijdige) inname van andere middelen is.

C.M. van Rij
A.C. van Loenen
A.J. Wilhelm