Hepatocellulair carcinoom: diagnostiek en behandeling

Inleiding

Primaire leverkanker is wereldwijd de 6e meest voorkomende vorm van kanker en de 3e meest voorkomende oorzaak van overlijden door kanker. 90% van de tumoren is een hepatocellulair carcinoom (HCC); meestal betreft het patiënten met levercirrose. In Nederland komt HCC weliswaar weinig voor, maar de incidentie ervan neemt wel toe.1 Bij tumoren groter dan 1 cm kan de diagnose gesteld worden met een 3-fasen-CT- of MRI-scan, als de afwijking hypervasculair is in de arteriële fase en ‘washout’ vertoont in de laat-veneuze fase.2-4 Meestal is een tumorbiopt daarom niet nodig.

Levertransplantatie en resectie zijn de belangrijkste curatieve behandelingsmogelijkheden. De laatste jaren zijn er nieuwe therapieën geïntroduceerd, meest in de palliatieve setting. Met radiofrequente ablatie (RFA) wordt onder echografische controle – meestal percutaan – een dunne elektrode in de tumor geplaatst en destructie verkregen door verhitting tot 60-100°C.5 Bij transarteriële chemo-embolisatie (TACE) wordt een katheter via de A. hepatica direct in de voedende arterie naar de tumor geplaatst. Vervolgens wordt chemotherapie toegediend in combinatie met embolisatie.6 Soms is genezing mogelijk met RFA of TACE. Ten slotte bleek systemische behandeling met de multikinaseremmer sorafenib bij patiënten met voornamelijk gecompenseerde cirrose (Child-Pugh-klasse A) en een gevorderd stadium van HCC (tumorinvasie in de vena porta en/of afstandsmetastasen) een overlevingsvoordeel op te leveren; dit voordeel varieerde van 2 tot 7 maanden in vergelijking met een placebo.7

Niet alleen de tumorkenmerken maar ook de ernst van het onderliggend leverlijden zijn bepalend voor de therapiekeuze. In de recent gepubliceerde eerste Nederlandse richtlijn ‘Hepatocellulair carcinoom’ wordt aanbevolen diagnostiek en behandeling van HCC in expertisecentra uit te voeren.4

In dit artikel beschrijven wij trends in de diagnostiek en behandeling van patiënten met HCC in Nederland in het afgelopen decennium.

Patiënten en methoden

We verkregen data over de incidentie en behandeling van HCC in de periode 2003-2011 uit de database van de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) door selectie van de diagnose ‘invasieve maligniteiten primair gelokaliseerd in de lever’ (C22.0).8 Exclusiecriteria waren patiënten ≤ 18 jaar; patiënten woonachtig in het buitenland; diagnose tijdens obductie; en bewezen niet-HCC (bijvoorbeeld cholangiocarcinoom, hepatoblastoom, lymfoom). De belangrijkste signaleringsbron voor de NKR is het Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA), aangevuld met ontslagdiagnoses na klinische opnames via de Landelijke Medische Registratie. De dekking van de NKR is ten minste 95%.9,10

Overlijdensdata werden verkregen door jaarlijkse koppeling met de Gemeentelijke Basisadministratie voor persoonsgegevens. We berekenden de overlevingsduur vanaf de datum van diagnose tot de datum van overlijden, met 1 januari 2013 als sluitdatum voor follow-up. Het stadium van histologisch bevestigde HCC’s is in de NKR-database geregistreerd volgens de ‘Tumour-node-metastasis’(TNM)-classificatie en ingedeeld volgens de 7e editie.11 Voor HCC-diagnoses zonder histologische bevestiging werd het stadium geregistreerd volgens de eendimensionale ‘Extent of disease’(EoD)-classificatie.

De NKR registreert uitsluitend op de tumor gerichte behandelingen uitgevoerd volgens het initiële behandelplan na primaire diagnostiek, gedurende ongeveer 9 maanden na de diagnose. De in dit artikel weergegeven behandelingen zijn: resectie, locoregionale therapie (RFA, TACE), gerichte (‘targeted’) systemische therapie en overige systemische chemotherapie (bijvoorbeeld doxorubicine, eventueel in combinatie met thalidomide). Gerichte systemische therapie bestond uit sorafenib, dat in Nederland in juli 2006 geregistreerd werd voor niercelcarcinoom en in oktober 2007 voor hepatocellulair carcinoom, en sporadisch linifanib. Traditioneel worden patiënten met HCC vaak in academische ziekenhuizen behandeld wegens de optie van levertransplantatie. De ziekenhuizen werden daarom ingedeeld in academische en niet-academische ziekenhuizen (peiljaar 2013: respectievelijk 8 en 85). Levertransplantaties werden buiten beschouwing gelaten, omdat deze uitsluitend in academische ziekenhuizen plaatsvinden.

Het ziekenhuisvolume werd berekend op basis van respectievelijk het aantal resecties en het aantal initieel gestarte sorafenibbehandelingen (laagvolume:

Statistische analyse

De diagnosejaren 2003-2011 werden verdeeld in periodes van 3 jaar. Voor het bepalen van de trend gebruikten we χ²-toetsen. Voor een vergelijking van de regio’s werden gestandaardiseerde percentages ([geobserveerd/verwacht] x landelijk percentage) berekend met ‘casemix’-correctie op basis van geslacht, leeftijd, sociaal-economische status en tumorstadium. De gestandaardiseerde percentages zijn weergegeven in een spindiagram, waarin elke spaak een regio representeert. Statistische toetsing van variatie tussen regio’s vond plaats met ‘likelihood’-ratio-toetsen. Een p-waarde

Resultaten

De diagnosejaren 2003-2011 werden verdeeld in de periodes 2003-2005, 2006-2008 en 2009-2011. In totaal werd bij 2915 patiënten de diagnose ‘HCC’ gesteld. Patiënt- en tumorkenmerken zijn weergegeven in tabel 1. Drie kwart van alle patiënten was man en 44% viel in de leeftijdscategorie 60-74 jaar. Ten tijde van de diagnose had 7% van alle patiënten uitbreiding in regionale lymfklieren (TNM- en EoD-classificaties) en 19% had afstandsmetastasen. Bij 45% van alle patiënten met afstandsmetastasen bevonden deze zich in de long, bij 23% in extra-regionale lymfklieren, bij 20% in het bot en bij 14% in het peritoneum of retroperitoneum. Overigens is in recentere jaren vaker duidelijkheid verkregen over de afstandsmetastasen: in de eerste periode was de aanwezigheid van metastasen ‘onbekend’ voor 25% van de patiënten en in de laatste periode gold dit voor 7%.

In de 3 periodes was voor de totale groep patiënten de 1-jaarsoverleving respectievelijk 31, 37 en 38% (p = 0,004), de 3-jaarsoverleving respectievelijk 15, 19 en 18% (p = 0,006) en de 5-jaarsoverleving (alleen voor de eerste 2 periodes te berekenen) respectievelijk 10 en 14% (p = 0,009).

Trends in diagnostiek en behandeling

Hoewel het aantal diagnostische puncties significant daalde in de periode 2003-2011, werd deze procedure toch nog bij ruim de helft van alle patiënten verricht (respectievelijk 61, 56 en 52% van alle patiënten in de 3 periodes) (tabel 2). Bij 54% van alle patiënten van wie PA-materiaal was onderzocht na resectie, was de differentiatiegraad van de tumor niet bekend. Er was een significante stijging van behandelingen in het algemeen (respectievelijk 25, 36 en 47 van alle patiënten in de 3 periodes). Het percentage patiënten met een resectie bleef echter gelijk (respectievelijk 11, 11 en 13%). Het percentage patiënten dat werd behandeld met RFA, TACE of sorafenib nam significant toe, terwijl behandeling met overige systemische chemotherapie significant afnam (zie tabel 2).

Van de patiënten zonder PA-bevestiging van de diagnose ontving in de 3 periodes respectievelijk 17, 26 en 34% een op de tumor gerichte behandeling, zoals RFA, TACE of sorafenib. Zo kreeg in de laatste periode 15% van de patiënten zonder PA-bevestiging RFA, 12% TACE en 7% sorafenib.

Trends in aantal ziekenhuizen

In de periode 2003-2011 werden diagnostische puncties in vrijwel alle ziekenhuizen verricht. Er was een lichte stijging van het percentage ziekenhuizen waar resectie werd verricht (respectievelijk 18, 22 en 27% van alle ziekenhuizen in de 3 periodes). Daarnaast viel een significante stijging op in het percentage ziekenhuizen waar behandeling met sorafenib werd gegeven (respectievelijk 1, 28 en 53% van alle ziekenhuizen in de 3 periodes) en waar TACE werd verricht (respectievelijk 1, 4 en 10%). Overigens werden in de eerste periode slechts enkele patiënten met sorafenib of TACE behandeld. Het percentage ziekenhuizen waar RFA of overige systemische chemotherapie werd gegeven, veranderde niet (zie tabel 2).

Variatie tussen regio’s

Figuur 1 laat de variatie tussen regio’s zien wat betreft de onderzochte behandelingen in de laatste periode (2009-2011). Er waren significante verschillen tussen regio’s in het gebruik van RFA en TACE (beide p

Trends in ziekenhuistype en -volume

Hoewel het merendeel van de patiënten in academische ziekenhuizen werd behandeld, was er een significante daling van het percentage in de periode 2003-2011. RFA, TACE en in mindere mate resectie werden voornamelijk in academische ziekenhuizen uitgevoerd, terwijl in de laatste 2 periodes de helft van de sorafenibbehandelingen in niet-academische ziekenhuizen plaatsvond (zie tabel 2).

In figuur 2 is per periode het aantal ziekenhuizen weergegeven waar gemiddeld minder dan 1, 1 of 2, 3 of 4, of ten minste 5 resecties per jaar werden verricht. Slechts in enkele academische ziekenhuizen vonden 5 of meer resecties per jaar plaats. Van de 321 resecties in 2003-2011 werd 60% uitgevoerd in academische hoogvolumeziekenhuizen (≥ 5 resecties per jaar), 18% in academische laagvolumeziekenhuizen (

In figuur 3 is per periode het aantal ziekenhuizen weergegeven waar gemiddeld minder dan 1, 1 of 2, 3 of 4 of ten minste 5 initiële sorafenibbehandelingen per jaar werden gestart. Slechts in enkele academische ziekenhuizen zijn, in de laatste periode, minstens 5 patiënten per jaar kort na diagnose hiermee gestart. Van de 227 sorafenibbehandelingen in 2003-2011 werd 25% uitgevoerd in academische hoogvolumeziekenhuizen (≥ 5 initiële sorafenibbehandelingen per jaar), 23% in academische laagvolumeziekenhuizen (

Beschouwing

In dit artikel brachten wij de trends in diagnostiek en behandeling van patiënten met hepatocellulair carcinoom in Nederland gedurende het afgelopen decennium in kaart. Sinds 2005 wordt in internationale richtlijnen echografische surveillance gepropageerd van patiënten met levercirrose en een hoog risico op HCC.2,3,12 Als het HCC daardoor eerder ontdekt wordt, is de tumor vaak kleiner, met meer kans op curatieve behandeling en mogelijk een betere overleving.13 Hoewel er geen gegevens zijn over surveillance voor HCC in Nederland, laten onze data geen toename van resecties met curatieve opzet zien. Het aantal getransplanteerde patiënten met HCC is echter wel toegenomen (respectievelijk 10, 49 en 67 levertransplantaties in de 3 periodes) (bron: Eurotransplant-database).

Uit een Nederlandse publicatie uit 2012 blijkt dat het percentage patiënten met een chirurgische behandeling (gedefinieerd als tumorresectie, transplantatie en/of radiofrequente ablatie) is gestegen in de periode 1989-2009,1 maar sindsdien is dit niet verder toegenomen (respectievelijk 18, 24 en 24% in onze 3 studieperiodes). Het percentage patiënten dat met transarteriële chemo-embolisatie, RFA en vooral sorafenib behandeld werd, nam wel significant toe. Opvallend was daarbij het ontbreken van enige centralisatietendens. Hoewel resectie en locoregionale therapie nog steeds voornamelijk in academische ziekenhuizen gegeven worden, wordt slechts de helft van de sorafenibbehandelingen in academische ziekenhuizen gegeven. Voorts varieerde het gebruik van locoregionale therapie significant tussen de voormalige IKC-regio’s. Mogelijk zijn deze nieuwe behandelingen niet overal tegelijk in de klinische praktijk opgenomen (‘early’ vs. ‘late adopters’).

Het is opmerkelijk dat bij meer dan de helft van de patiënten een tumorbiopt verricht lijkt te zijn, ondanks een lichte daling in de periode 2003-2011. Ook bleek de differentiatiegraad van de tumor na resectie bij slechts de helft van de patiënten bekend. In de Nederlandse richtlijn ‘Hepatocellulair carcinoom’ wordt aanbevolen slechts op indicatie een tumorbiopt te verrichten en om de differentiatiegraad op te nemen in het verslag van resectiepreparaten door de patholoog.4

Voor diverse tumoren is aangetoond dat het type ziekenhuis en het patiëntvolume een duidelijke invloed hebben op het resultaat van behandeling.14,15 Voorstanders van centralisatie wijzen daarnaast op de mogelijkheid tot verdere kennisontwikkeling. Aan de andere kant is uitkomst-gestuurde centralisatie mogelijk beter voor de kwaliteit van de zorg dan volume-gestuurde centralisatie.16 Bovendien zal door centralisatie kennis en ervaring in niet-expertisecentra afnemen en de reisafstand voor patiënten toenemen.

In een multivariate analyse vonden wij dat het type ziekenhuis een voorspeller was voor de postoperatieve mortaliteit (binnen 30 dagen na operatie) en langeretermijnmortaliteit na resectie alsmede bij sorafenibbehandeling (resultaten niet getoond). Ook al waren de resultaten in de multivariate analyse gecorrigeerd voor beschikbare casemixfactoren, toch konden wij niet helemaal uitsluiten dat dit kwam door verschillen in patiëntpopulaties.

De belangrijkste tekortkoming van onze database is dat informatie over belangrijke prognostische factoren niet beschikbaar was, zoals de aard en ernst van de onderliggende leverziekte en de conditie van de patiënt (‘performance status’). De ‘Barcelona clinic of liver cancer’-stagering combineert de uitgebreidheid van HCC, de Child-Pugh-classificering van de leverziekte en de performance-status, en is tegenwoordig de stagering van keuze, niet de TNM-classificatie.2-4 Ook zouden patiënten met HCC in de NKR-database kunnen ontbreken als er geen histologische diagnose verkregen is en ook geen klinische opname heeft plaatsgevonden. Verder zijn in de NKR-database alleen de initiële behandelingen geregistreerd.

Conclusie

In de Nederlandse richtlijn ‘Hepatocellulair carcinoom’ wordt centralisatie van diagnostiek en behandeling in expertisecentra geadviseerd, maar gedurende het afgelopen decennium was er geen trend tot centralisatie. Een aanpassing van de huidige praktijk is dan ook vereist hiervoor.

Leerpunten

• De recent gepubliceerde Nederlandse richtlijn ‘Hepatocellulair carcinoom’ (HCC) adviseert centralisatie van diagnostiek en behandeling van deze relatief zeldzame tumor.

• Ondanks een significante daling in de periode 2003-2011 werd tumorbiopsie toch bij ruim de helft van alle patiënten met HCC verricht.

• Het aantal resecties, een belangrijke curatieve optie voor HCC, is niet toegenomen in het afgelopen decennium, in tegenstelling tot het aantal palliatieve behandelingen zoals radiofrequente ablatie (RFA), transarteriële chemo-embolisatie (TACE) en sorafenib.

• Er was in de onderzochte periode een significante stijging van het aantal ziekenhuizen waar enige vorm van behandeling van patiënten met HCC plaatsvond en een significante daling van de bijdrage van academische ziekenhuizen.

• Slechts in enkele ziekenhuizen vonden minstens 5 resecties per jaar plaats en zijn, alleen in de laatste periode, minstens 5 patiënten per jaar na de diagnose ‘HCC’ met sorafenib gestart.

• Er waren significante verschillen tussen regio’s in het gebruik van RFA en TACE voor patiënten met HCC.