Een case report

Hepatitis C-virusreactivatie na covid-19-vaccinatie

Op een buisje staat 'Hepatitis C'.
Dubbelpublicatie
Ruud Lensen
Mihai G. Netea
Frits R. Rosendaal
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2021;165:D6508
Download PDF

Samenvatting

Achtergrond

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-infectie had een sterke invloed op de morbiditeit en mortaliteit tijdens de pandemie van 2020-2021. Met een ongekende snelheid zijn een aantal anti-covid-19-vaccins ontwikkeld. Hoewel deze vaccins een goede werkzaamheid hebben en veilig zijn, is de ervaring met het gebruik ervan beperkt en daarmee de kennis van zeldzame bijwerkingen. Het identificeren van zeldzame complicaties is belangrijk voor toekomstig veilig gebruik van deze vaccins.

Casus

Hier rapporteren wij een casus van een 82-jarige patiënt met dementie die werd opgenomen in een verpleeghuis in Nederland. Na vaccinatie met het covid-19-vaccin werden lichamelijk onderzoek en laboratoriumtests uitgevoerd. Zij had een reactivatie van de hepatitis C-infectie na vaccinatie met het op mRNA gebaseerde Pfizer-BioNTech covid-19-vaccin. Deze reactivatie manifesteerde zich door geelzucht, bewustzijnsverlies, hepatisch coma en overlijden.

Conclusie

Deze reactivatie van het hepatitis C-virus na vaccinatie met het Pfizer-BioNTech covid-19-vaccin suggereert dat er kritisch moet worden gekeken naar personen met een eerdere hepatitis C-infectie, en die in aanmerking komen voor covid-19-vaccinatie.

Kernpunten
  • Bij een 82-jarige patiënte trad na de eerste toediening van het Pfizer-BioNTech covid-19-vaccin reactivatie op van hepatitis C-virus, wat leidde tot leverfalen en overlijden.
  • Personen die hepatitis C hebben doorgemaakte en in aanmerking komen voor covid-19-vaccinatie, moeten kritisch worden geëvalueerd.
  • Icterus na covid-19-vaccinatie kan een voorheen niet-herkende infectie met hepatitis C-virus aan het licht brengen.

Inleiding

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-infectie (covid-19) ontwikkelde zich tot een pandemie begin 2020.1 Verschillende vaccins tegen covid-19 zijn met een ongekende snelheid ontwikkeld, waarvan sommige met behulp van nieuwe technologieën zoals bij de mRNA-gebaseerde vaccins. Hoewel grootschalige fase 3-trials bewijs leverden voor de werkzaamheid en veiligheid, is registratie van zeldzame complicaties cruciaal voor toekomstig veilig gebruik van deze nieuwe technologieën. Hier rapporteren wij een casus van hepatitis C-virus (HCV)-reactivatie na covid-19- vaccinatie met het mRNA gebaseerde anti-covid-19-vaccin van BioNTech/Pfizer.

Materiaal en methode

Een 82-jarige vrouw met dementie (ziekte van Alzheimer) werd in 2020 opgenomen in een Nederlands verpleeghuis. Haar medische voorgeschiedenis omvatte hepatitis C (2007), hepatitis B (1980), diabetes mellitus type 2 (2005), essentiële hypertensie (2001), artrose (2007), portale hypertensie met oesofageale varices (2015), levercirrose met trombocytopenie, en een allergie voor wespensteken (2014). Zij was bekend met licht verhoogde leverenzymen (ASAT, ALAT, gGT, AF), maar normaal bilirubine (sinds 2011). Patiënte was nooit positief getest op covid-19.

Op 21 februari 2021 werd patiënte ingeënt tegen covid-19 met het Pfizer-BioNTech covid-19-vaccin (eerste dosis). Gedurende de eerste twee dagen na de eerste vaccinatie werden geen symptomen of klachten waargenomen.

Resultaten

Op dag 3 na vaccinatie werden geelzucht, somnolentie en koude rillingen waargenomen. Bij klinisch onderzoek was er een duidelijke icterus van huid en sclerae; haar bewustzijn was verminderd. Rectale temperatuur was 38,1 °C, hartslag 92 slagen/min, zuurstofsaturatie 95% (geen kortademigheid), bloeddruk 105/93 mmHg. Twee uur later was de rectale temperatuur 37,4 °C, het bewustzijn was enigszins verbeterd, terwijl de overige vitale functies onveranderd bleven. De kleur van urine en ontlasting was normaal. De bloedglucosespiegels waren normaal.

Tussen dag 4 en 10 verbeterde het bewustzijn van patiënte en verminderde de geelzucht.

Na dag 10 van de follow-up verergerde de geelzucht, met daarbij hevige pijn in de rechter bovenbuik, uitstralend naar de linker bovenbuik, gevolgd door bewustzijnsverlies, coma en overlijden op dag 23. Hepatitis C werd bevestigd middels bloedonderzoek. Patiënte weigerde behandeling met hepatitis C-medicatie.

De uitslagen van het bloedonderzoek op dag 5 staan in de tabel.

Tabel
Tabel

Een tweede bloedonderzoek op dag 14 liet een afname van bilirubine- en CRP-spiegels, maar een verdere stijging van de leverenzymen ASAT, ALAT en AF zien.

Beschouwing

Bij een 82-jarige vrouw met co-morbiditeit was sprake van reactivatie van een hepatitis C-infectie na vaccinatie met het mRNA-gebaseerde Pfizer-BioNTech covid-19-vaccin. Injectie van mRNA-fragmenten die coderen voor virale antigenen, induceert een langdurige immuunrespons tegen covid-19. De meest voorkomende bijwerkingen zijn mild, waarvan voorbijgaande vermoeidheid en hoofdpijn de meest voorkomende zijn, gevolgd door (in volgorde van frequentie): pijn en zwelling op de injectieplaats, spierpijn, koude rillingen, gewrichtspijn, koorts – vaker na de tweede dosis – en allergische reacties.2,3 De korte-termijnervaring met dit nieuwe type vaccins moet echter worden aangevuld met een zorgvuldige observatie van de bevolking na de grootschalige introductie van het vaccin, om het optreden van zeldzame bijwerkingen te kunnen monitoren.

Bij onze patiënt trad een paar dagen na vaccinatie een sterke toename van de HCV viral load op. Hoewel we niet kunnen uitsluiten dat deze toename op toeval berust, lijkt een oorzakelijk verband waarschijnlijk, gezien de korte duur tussen het moment van vaccinatie en de toename van de viral load. Een alternatieve verklaring is het oxycodongebruik, dat cholestase en daarmee mogelijk virale reactivatie kan veroorzaken. Zij was echter al zes weken vóór de vaccinatie begonnen met een lage dosis (5 mg per dag) oxycodon, dus niet net voor de HCV-reactivatie.

Verder zou men kunnen beargumenteren dat er een aanhoudende virale respons bestond vanaf het begin van de infectie in 2007, die echter geen icterus veroorzaakte. Een ontstekingsreactie op het vaccin (in combinatie met virale replicatie) zou dan voldoende kunnen zijn om het verval van levercellen en de hieraan verbonden symptomen en ernst van de ziekte te veroorzaken. Na de hepatitis C-episode in 2007 zijn er echter geen andere episodes van icterus of andere symptomen van leverziekte opgetreden, afgezien van een lichte stabiele verhoging van de leverenzymen. Bovendien werd een episode van longontsteking zes maanden voor de huidige episode niet gevolgd door leversymptomen. Door het ontbreken van HCV-viral load-metingen tussen 2007 en 2020 kunnen we deze mogelijkheid echter niet volledig uitsluiten.

De meest waarschijnlijke verklaring is een HCV-reactivatie, veroorzaakt door de coronavaccinatie. Van andere vaccins is bekend dat zij virusreactivatie kunnen veroorzaken, in het bijzonder bij patiënten met immuunsuppressie en bij patiënten die een behandeling voor kanker ondergaan, zoals bijvoorbeeld is beschreven voor het herpes zoster-subunitvaccin, wat een reactivatie van herpes zoster-keratitis veroorzaakte.4 Door SARS-CoV-2 gecodeerde eiwitten – ook door RNA-vaccin geïnduceerd, en sommige anti-covid-19-geneesmiddelen – kunnen reactivatie van kaposisarcoom-geassocieerd herpesvirus induceren.5

Reactivatie van het hepatitis C-virus is beschreven bij patiënten die kankerbehandeling kregen, HCV-reactivatie trad op bij 23% van deze patiënten.6 Een andere studie onthulde dat psoriasispatiënten met doorgemaakte hepatitis C-infectie, een hoger risico hadden op HCV-reactivatie bij gebruik van biologicals.7

Tot dusver zijn er geen virusreactivaties beschreven na een covid-19-vaccinatie. We kunnen alleen speculeren over de mechanismen via welke vaccinatie het HCV had kunnen reactiveren. Een mogelijkheid, zoals in het geval van kaposisarcoom-geassocieerd herpesvirus, is dat door SARS-CoV-2 gecodeerde eiwitten reactivatie van het HCV kunnen veroorzaken. Een indirect mechanisme is ook mogelijk door inductie van ontsteking en cytokines, die vervolgens de virale replicatie zouden beïnvloeden.

Ten slotte, vanuit een ander perspectief, kan een covid-vaccinatie gevolgd door icterus (door aanvullende diagnostiek) een voorheen niet-herkende maar nu opnieuw geactiveerde hepatitis C-infectie aan het licht brengen.

Conclusie

Deze studie beschrijft een casus van hepatitis C-virusreactivatie na covid-19-vaccinatie. De patiënt kreeg geen hepatitis C-medicatie en stierf drie weken na deze covid-19-vaccinatie ten gevolge van leverfalen. Een dergelijk fataal verloop na coronavaccinatie is niet eerder beschreven bij individuen met een doorgemaakte hepatitis C en cirrose. Dit suggereert dat er kritisch moet worden gekeken naar individuen met een doorgemaakte hepatitis C die in aanmerking komen voor covid-19-vaccinatie.

Literatuur
  1. World Health Organization. COVID-19 Public Health Emergency of International Concern (PHEIC) Global Research and Innovation Forum. World Health Organization; 2020.

  2. Oliver SE, Gargano JW, Marin M, et al. The advisory committee on immunization practices’ interim recommendation for use of Pfizer- BioNTech Covid-19 vaccine - United States, December 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(50):1922-1924. doi:10.15585/mmwr.mm6950e2

  3. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N Engl J Med. 2020;383 (27):2603-2615. doi:10.1056/NEJMoa2034577

  4. Lehmann A, Matoba A. Reactivation of herpes zoster stromal keratitis after HZ/su adjuvanted herpes zoster subunit vaccine. Ophthalmology. 2018;125(11):1682. doi:10.1016/j.ophtha.2018.08.030

  5. Chen J, Dai L, Barrett L, et al. SARS-CoV-2 proteins and anti-COVID-19 drugs induce lytic reactivation of an oncogenic virus. bioRxiv. 2020;4(1):1-6.

  6. Torres HA, Hosry J, Mahale P, et al. Hepatitis C virus reactivation in patients receiving cancer treatment: a prospective observational study. Hepatology. 2018;67(1):36-47. doi:10.1002/hep.29344

  7. Patterson AT. JAAD game changers: risk for hepatitis B and C virus reactivation in patients with psoriasis on biologic therapies: a retrospective cohort study and systematic review of the literature. J Am Acad Dermatol. 2020;82(2):532. doi:10.1016/j.jaad.2019. 09.055

Auteursinformatie

Cordaan Zorginstelling, Amsterdam, Nederland: R. Lensen. Radboudumc, afd. Interne Geneeskunde, Nijmegen: M.G. Netea (tevens: Universiteit van Bonn, Life and Medical Sciences-Institut, afd. Immunologie en Metabolisme, Bonn, Duitsland). Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Klinische Epidemiologie, Leiden: F.R. Rosendaal.

Contact R. Lensen (ruudlensen@hotmail.com)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: de auteurs melden geen strijdige belangen met betrekking tot dit werk. Er waren geen sponsoren betrokken.

Verantwoording

Wij willen de bestuurlijke medewerkers van Cordaan Zorginstelling bedanken voor hun goedkeuring voor deze submissie.

© 2021 Lensen et al. This work is originally published and licensed by Dove Medical Press Limited and incorporates the Creative Commons Attribution – Non Commercial (unported, v3.0) License. Permission to re-use has been granted by Dove Medical Press Limited.

Auteur Belangenverstrengeling
Ruud Lensen ICMJE-formulier
Mihai G. Netea ICMJE-formulier
Frits R. Rosendaal ICMJE-formulier
Dit artikel is gepubliceerd in het dossier
Covid-19

Gerelateerde artikelen

Reacties

Sjoerd
Kuiken

Geachte redactie,

Met zorg en verbazing heb ik de conclusies gelezen die uit het beloop van de geschetste casus zijn getrokken. Gezien de toch al bestaande twijfels onder kwetsbare patiëntengroepen (waaronder patiënten met leverziekten) ten aanzien van het veiligheidsprofiel van COVID vaccins zou een verondersteld causaal verband tussen vaccinatie en een dodelijk ziektebeloop goed onderbouwd moeten zijn. Zowel klinisch als mechanistisch kan zo'n verband in dit artikel niet worden aangetoond. 

De casus beschrijft het ziektebeloop van een hoogbejaarde patiënt die na enkele dagen algemene bijwerkingen van het COVID vaccin (koude rillingen, subfebriele temperatuur en somnolentie) ziek wordt met buikpijn, icterus, verhoogde ontstekingsparameters, bewustzijnsverlies en komt te overlijden. 

Op klinische gronden lijkt het waarschijnlijk dat patiënte is overleden aan acuut op chronisch leverfalen. In 2007 is namelijk bij haar hepatitis C vastgesteld die voor zover na te gaan nooit is behandeld. Dientengevolge was er in 2015 sprake van cirrose, reeds gecompliceerd met portale hypertensie. Over de de leverfunctie en de virale load in de jaren voorafgaand aan het huidige ziekte episode zijn de auteurs niet geïnformeerd. Ondanks dit spreken de auteurs van een "sterke toename van de HCV viral load" op dag 4 na de vaccinatie. De gemeten virale load van 269.000 IU/ml betreft echter een heel gemiddelde (tot laag gemiddelde) waarde voor patiënten met een chronische hepatitis C. Bovendien is niet te verwachten dat een eventueel toegenomen virusreplicatie te meten is in enkele dagen. Verder leidt een oplopende virus load bij hepatitis C niet tot fulminant leverfalen, zelfs niet bij  gebruik van sterk immuun modulerende middelen als rituximab (1). Tenslotte suggereert de term "reactivatie" dat er sprake is van een voorheen niet actieve hepatitis C infectie. Spontane klaring van hepatitis C is na het acute moment van infectie (dat ongetwijfeld ver voor 2007 lag) onwaarschijnlijk en bij genoemde patiënt helemaal, gezien de bewezen progressie naar cirrose. Verder kennen we re-activatie van een geklaarde virale hepatitis van het hepatitis B virus, maar niet van hepatitis C, zelfs onder behandeling van krachtige immunomodulatoren. 

Om de casus in perspectief te zetten had ik graag gezien dat de reactie als "letter to the editor" op de oorspronkelijke publicatie in International Medical Case Reports Journal (2). Terecht wordt gesteld dat banale oorzaken van gedecompenseerde cirrose zoals spontaan bacteriële peritonitis of andere infecties (in dit geval bijvoorbeeld cholangitis of cholecystitis) onvoldoende zijn overwogen.

De dubbelpublicatie suggereert dat het gaat om een belangrijke les voor patiënten met doorgemaakte hepatitis C die gevaccineerd worden tegen COVID. De causaliteit is echter onvoldoende aangetoond. Het is te hopen dat de Google search term hepatitis C reactivation after covid vaccination niet te veel schade toebrengt aan de patiënten op ons spreekuur. 

Referenties:

1) Lee et al Gut Liver 2017:11;870-877

2) Kaya & Ylidiz Kaya, Int Med Case Rep J. 2021:14;739-740

Sjoerd Kuiken, MDL-arts OLVG

Ellert
Van Soest

Geachte redactie, 

Het bewijs voor de stelling 'hepatitis C- virusreactivatie' als gevolg van een covid-19-vaccinatie ontbreekt in het case report van collega Lensen.  

De koude rillingen, en de hevige pijn in de rechter bovenbuik zouden bijvoorbeeld veel beter bij symptomatisch galsteenlijden kunnen passen (cholangitis, cholecystitis). Levercirrose, zoals bij beschreven patiënte aanwezig, is een risicofactor voor het ontwikkelen van galsteenlijden. Ook andere oorzaken, zoals spontane bacteriële peritonitis, zijn niet uitgesloten.  

Een echo abdomen had meer duidelijkheid kunnen geven. Wellicht is hier, gezien de ernstige comorbiditeit, waaronder dementie en levercirrose, van afgezien.  In dat geval kan bovenstaande conclusie echter niet worden getrokken, en ware het beter geweest dit niet als zodanig te publiceren. 

Ellert van Soest, MDL-arts, Spaarne Gasthuis

 

 

Jan Maarten
Vrolijk

Geachte redactie,

Met grote belangstellig las ik het artikel : "Hepatitis C reactivatie na covid-19-vaccinatie". Hepatitis C gedraagt zich immers normaliter heel constant met min of meer constante virale loads, terwijl de immunologische response hierop (zich uitende in bv het ALAT) kan wisselen. Reactivatie komt dus eigenlijk gewoon niet voor. Dit in tegenstelling tot het beloop bij bijvoorbeeld hepatitis B waarbij immuun controle en reactivatie met regelmaat voorkomt

Maar uit niets in  het artikel blijkt dat er wisseling in HCV-RNA waardes dan wel ALATs heeft plaats gevonden. Hoe komen de auteurs dan tot een dergelijk stevig maar zeer verrassend standpunt? En welke vorm van review heeft hier plaats gevonden? Ik denk dat iedereen die ervaring heeft in de behandeling van HCV direct herkend dat hier iets vreemds en bijzonders beschreven wordt.

Ik denk dat een veel logischere verklaring is dat bij deze patiënte met gevorderde levercirrose (zich uitende in portale hypertensie) er sprake is geweest van een "acute on chronic" decompensatie. Zoals uitgelokt kan worden door iedere infectie/immuun response en vast ook door de soms hevige immuun reactie op het vaccin.

Gezien de huidige heftige discussies over vaccinatie wil ik de redactie vragen te overwegen dit artikel terug te trekken.

Jan Maarten Vrolijk, MDL-arts/hepatoloog, Rijnstate Ziekenhuis

Ruud
Lensen

Geachte redactie,

Nav de verschillende input willen wij graag reageren: 

1. De viral load, gemeten bij de patiënte: hoe deze te interpreteren? Was de gemeten viral load al langer aanwezig  of was deze gestegen tgv vaccinatie of was deze juist afgenomen? Bij ontbreken van metingen door de tijd, is hier niet met zekerheid op te antwoorden. Het lijkt ons aannemelijk dat door de vaccinatie de viral load is gestegen. In de discussie wijzen wij erop, dat een toevalsbevinding niet uit te sluiten is, maar de gegevens wel suggestief zijn. Gezien het beloop (patiënte  was tot voor de vaccinatie vitaal, er waren geen symptomen of beperkingen gerelateerd aan de langer bestaande levercirrose, waarbij zij drie dagen na de vaccinatie icterisch wordt en enige weken later overlijdt) blijft een causaal verband een reële mogelijkheid. Wellicht is het goed hier op te merken dat beschrijvingen van een enkele patiënt zelden definitief bewijs leveren, maar gezien kunnen worden als een signaal, dat aanleiding kan zijn meer informatie te delen, of gericht onderzoek te doen naar de vraag of de viral load bij hepatitis C patiënten beïnvloed kan worden door een SARS-CoV-2  vaccinatie.

2. Dit betreft een dubbelpublicatie na een eerdere rapportage in Int Med Case Report J [Dovepress] waarbij het artikel door verscheidene beoordelaars is bekeken. Aan de publicatie in het NTvG werd door Dovepress als voorwaarde gesteld dat de vertaling van titel en inhoud letterlijk de oorspronkelijke tekst volgde, en door een beëdigde vertaler werd voorbereid. Daardoor was een minder stellige titel, die wellicht wel aangewezen was, niet mogelijk.

 

Ruud Lensen, mede namens de co-auteurs; specialist ouderengeneeskunde, Cordaan, Amsterdam