Haastige spoed is ook bij vitamine K niet goed

Dames en Heren,

De natuurlijke vitaminen K zijn in vet oplosbare naftochinon-derivaten, die een rol spelen in de synthese van de stollingsfactoren II, VII, IX en X. Een primaire vitamine K-deficiëntie is bij gezonde volwassen mensen zeer ongewoon. Dit komt door de relatief lage behoefte, de ruime beschikbaarheid in de voeding en de aanzienlijke bijdrage door de darmflora. De dagelijkse behoefte aan vitamine K is niet bekend. De aanbevolen dagelijkse inneming met de voeding bedraagt 70-140 µg voor volwassenen.1 Deficiënties van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren komen eigenlijk alleen voor ten gevolge van ziekten of medicijngebruik, bijvoorbeeld van anticoagulantia. Bij een tekort aan vitamine K of bij overdosering van indirect werkende anticoagulantia wordt fytomenadion (vitamine K₁, in Nederland alleen verkrijgbaar als Konakion) gebruikt. Dit preparaat kan oraal, intramusculair of intraveneus worden toegediend. Voor een snel effect, zonder het gevaar van een spierbloeding, wordt nogal eens gekozen voor de intraveneuze weg. Aan de hand van de volgende drie ziektegeschiedenissen laten we zien dat dit niet zonder risico is.

Patiënt A was een 65-jarige man met claudicatio intermittens-klachten waarvoor hij gedurende 10 jaar acenocoumarol gebruikte. Tijdens zijn vakantie in Frankrijk kreeg hij steeds meer last van een zeurende pijn in de maagstreek. Wegens de pijn besloot patiënt, eerder dan gepland, de terugreis te aanvaarden. Op weg naar huis bezocht hij de EHBO-afdeling van ons ziekenhuis wegens melaena. Tijdens het lichamelijk onderzoek braakte patiënt rood bloed. Bij laboratoriumonderzoek bleek de uitslag van de Thrombotest kleiner dan 5. Gezien de haematemesis werd 10 mg vitamine K₁ in 10 min intraveneus toegediend. Hierna klaagde hij binnen 1 min over een opgeblazen gevoel, dyspnoe en een krampende pijn in schouder- en rugmusculatuur. Hij transpireerde heftig en had een rood gelaat. De tensie daalde van 16080 naar 10560 mm Hg, gepaard gaande met een polsversnelling tot 120 slagen per min. Direct werd 25 mg prednisolonacetaat intraveneus toegediend. Na 15 min waren de klachten verdwenen en werd de bloeddruk normaal. De toestand bleef verder stabiel. Daags daarop werd er bij endoscopie een ulcus duodeni gevonden.

Patiënt B was een 52-jarige man, bekend wegens hypertensie en de ziekte van Bechterew. Hij werd opgenomen wegens een acute buik en pijn in het rechter been. Bij operatie bleek er sprake te zijn van een mesenteriaaltrombose en een afsluiting van de A. femoralis rechts, waarvoor een dunne-darmresectie en een embolectomie van de A. femoralis werden verricht. Aansluitend werd patiënt opgenomen op de afdeling Intensieve Zorg, waar hij werd behandeld met heparine (intraveneus) en acenocoumarol (oraal). In deze periode was 5 maal operatieve behandeling noodzakelijk wegens chirurgische complicaties. Voorafgaande aan een van deze operaties kreeg patiënt 20 mg vitamine K₁ intraveneus toegediend wegens een te lage uitslag van de Thrombotest. Wegens persisterende koorts, leverfunctiestoornissen en ophoping van pleuravocht links werd patiënt overgeplaatst naar de afdeling Interne Geneeskunde. Daar de uitslag van de Thrombotest kleiner dan 5 was, kreeg patiënt daags voor een diagnostische pleurapunctie 10 mg vitamine K₁ intraveneus in 10 min toegediend. Direct aansluitend kreeg hij een rood gelaat en klaagde hij over hoofdpijn, met een hevig stekende pijn laag in de rug en substernaal. Er bestond geen dyspnoe en patiënt bleef hemodynamisch stabiel. Na ongeveer 10 minuten namen de klachten spontaan af zonder verdere medicamenteuze therapie.

Patiënt C, een 33-jarige vrouw, werd opgenomen wegens een diep veneuze trombose van het rechter been. Een jaar voor opname had zij claudicatio-klachten van het linker been. Bij een aortografie verricht volgens de Seldinger-methode werd een afsluiting gevonden van de A. femoralis superficialis links, waarvoor een korte veneuze femoropopliteale bypass werd aangelegd. Sindsdien werd patiënte behandeld met acenocoumarol. Enige maanden later bleek de bypass geïnfecteerd te zijn, zodat deze werd verwijderd. Voorafgaande aan deze ingreep werd 10 mg vitamine K₁ intraveneus toegediend. De trombose van het rechter been, waarvoor patiënte nu was opgenomen, was ontstaan na tijdelijk staken van de behandeling met anticoagulantia voor een tandheelkundige ingreep. Bij opname werd een pulserende tumor in de rechter lies gevonden. Bij echografisch onderzoek bleek deze te berusten op een vals aneurysma van de A. femoralis communis, waarschijnlijk een gevolg van de aortografie. Er werd besloten patiënte te opereren en zij kreeg daags voor de ingreep 10 mg vitamine K₁ intraveneus in 10 min toegediend in verband met een te lage uitslag van de Thrombotest. Aansluitend werd patiënte heftig benauwd, waarbij zij het gevoel had alsof haar keel werd dichtgeknepen. Tevens voelde zij haar gehele lichaam opzwellen. Bij onderzoek zagen wij een heftig dyspnoïsche, cyanotische en transpirerende vrouw met een erytheem van het gelaat en de bovenste lichaamshelft. De bloeddruk was onveranderd met een waarde van 12070 mmHg bij een pols van 120 slagen per minuut. Over de longen werd een piepend verlengd exspirium gehoord. Na intraveneuze toediening van 25 mg prednisolonacetaat waren de klachten binnen 10 min verdwenen. Patiënte werd daags daarna zonder problemen geopereerd.

Het is niet bekend welke plasmaconcentratie van vitamine K₁ noodzakelijk is voor de synthese van stollingsfactoren, maar waarschijnlijk ligt deze lager dan 20 ngml.2 Na intraveneuze toediening van 10 mg vitamine K₁ worden plasmaspiegels bereikt van circa 5.000 ngml, waarna de concentratie bi-exponentieel daalt met een halfwaardetijd van 1,7 uur.23 Na orale toediening van 10 mg vitamine K₁ verschijnt het vitamine binnen 20 minuten in het plasma waarbij de biologische beschikbaarheid varieert van 10 tot 63.34 Resorptie vindt plaats in de dunne darm, mits er galzure zouten aanwezig zijn. Bij afsluiting van de galwegen, cholestatische hepatitis en malabsorptiesyndromen met een gestoorde vetresorptie kan de opname dan ook onvolledig zijn. Maximale plasmaspiegels worden bereikt na 2 tot 6 uur en bedragen ongeveer 500 ngml.34 Ons zijn geen studies bekend waarin het effect op de stollingsstoornissen van orale, intramusculaire of intraveneuze toediening van vitamine K₁ is vergeleken.

In de praktijk geeft men nogal eens de voorkeur aan parenterale toediening wegens een vermeend sneller effect. Intramusculaire toediening van vitamine K₁ is pijnlijk en gezien de indicatie kunnen er rond de injectieplaats bloedingen ontstaan. Ook zijn bij deze toedieningsweg huidafwijkingen beschreven die waarschijnlijk berusten op een uitgestelde overgevoeligheidsreactie.57

De beschreven patiënten kregen vitamine K₁ intraveneus toegediend voor snelle antagonering van indirect werkende anticoagulantia. De symptomen van de overgevoeligheidsreactie bestonden uit een rood gelaat, heftig transpireren, pijn in de rugmusculatuur en retrosternaal, dyspnoe, bronchospasmen, cyanose, hypotensie en tachycardie. Deze heftige overgevoeligheidsreactie is reeds eerder in de literatuur beschreven,8-12 voor het eerst in 1961.13 De firma La Roche adviseerde in 1963 dan ook terughoudendheid bij de intraveneuze toediening van Konakion.14 Een fatale afloop werd in 1981 gerapporteerd.8 In de bijsluiters wordt voor deze complicatie dan ook gewaarschuwd. In de VS heeft deze waarschuwing zelfs de vorm van een zogenaamde ‘boxed warning’ met de volgende tekst: ‘Severe reactions, including fatalities, have occurred during and immediately after intravenous injection of Aquamephyton (Phytonadione, MSD), even when precautions have been taken to dilute the Aquamephyton and to avoid rapid infusion. Typically these severe reactions have resembled hypersensitivity or anaphylaxis, including shock and cardiac andor respiratory arrest. Some patients have exhibited these severe reactions on receiving Aquamephyton for the first time. Therefore the intravenous route should be restricted to those situations where other routes are not feasible and the serious risk involved is considered justified.’

Het mechanisme van deze overgevoeligheidsreactie is niet bekend. Bij de patiënten B en C was bekend dat zij reeds eerder Konakion intraveneus kregen toegediend, zodat een type 1 overgevoeligheidsreactie een mogelijke verklaring kan zijn. De injectiesnelheid was bij alle 3 patiënten ten hoogste 1 mg per min, zoals in de bijsluiter wordt geadviseerd. In de literatuur werd bij een patiënt onder algehele anesthesie, die vitamine K₁ intraveneus kreeg toegediend, een ernstige bloeddrukdaling beschreven met een daling van de druk in de A. pulmonalis.9 Nog dezelfde dag kreeg deze patiënt vitamine K₁ intramusculair toegediend en daags daarna langzaam (10 mg in 1 uur) intraveneus zonder dat dit problemen gaf. Deze bevinding pleit tegen een type 1 overgevoeligheidsreactie. Desondanks wordt langzame infusie van een verdunde oplossing geadviseerd.10 Recentelijk werd echter een patiënt beschreven bij wie een overgevoeligheidsreactie optrad ondanks langzame infusie van een verdunde oplossing.11

Konakion bevat naast vitamine K₁ als oplosmiddel fenol, propyleenglycol en Cremofor EL. De emulgator Cremofor EL is afgeleid van wonderolie en wordt bij verschillende geneesmiddelen als oplosmiddel gebruikt. Van Cremofor EL zijn bij intraveneuze toediening dezelfde overgevoeligheidsreacties beschreven als na toediening van Konakion.15 Ciclosporine voor intraveneus gebruik bevat ook Cremofor EL en ook van dit preparaat worden overgevoeligheidsreacties gemeld, die mogelijk het gevolg zijn van dit oplosmiddel.1617 Volgens sommigen is Cremofor EL dan ook de oorzaak van de beschreven bijwerking.18 Het is om deze reden dat naarstig gezocht wordt naar een alternatief voor Cremofor EL. In een recente studie naar de effecten van een gemengde miceloplossing van lecithine en glycolzuur als oplosmiddel voor vitamine K₁ werd bij een patiënt na intraveneuze toediening eveneens een overgevoeligheidsreactie waargenomen.19 Mogelijk wordt een nieuw antigeen gevormd door vitamine K₁ als hapteen en het oplosmiddel. Door dit complex zou dan een immunologische overgevoeligheidsreactie worden opgewekt.19

Dames en Heren, hoewel bijwerkingen na intraveneuze toediening van vitamine K₁ weinig voorkomen, dient deze toedieningsweg vermeden te worden, gezien de ernst van de mogelijke bijwerking. In de praktijk is de orale toedieningsweg veiliger en voor een sneller effect op de bloedstolling is het geven van 4-stollingsfactorenconcentraat (PPSB) een doeltreffender behandeling. Wanneer toch gekozen wordt voor intraveneuze toediening van vitamine K₁ zou het van belang kunnen zijn nog langzamer te injiciëren, bijvoorbeeld door 10 mg vitamine K₁ op te lossen in 50 ml, en vervolgens eerst een proefdosis te geven en het effect hiervan gedurende 10 tot 15 min af te wachten.