Samenvatting
Perifere bloedstamcellen zijn in staat om volledig beenmergherstel te bewerkstelligen na hoge dosis chemo- en (of) radiotherapie. Met behulp van relatief lichte chemotherapie in combinatie met de hematopoëtische groeifactor G-CSF, was het mogelijk bij 15 van 17 patiënten met een solide of hematologische maligniteit een sterke toename van het aantal hematopoëtische stamcellen in het perifere bloed te bewerkstelligen. Het maximale aantal perifere stamcellen (CD34-cellen) werd gemobiliseerd op dag 9-10 van de G-CSF-toediening (mediaan 0,1 x 109l). Het totale aantal perifere stamcellen geoogst met 2-3 leukoferesen bij deze 15 patiënten bedroeg 40 x 104kg (uitersten: 4-257) kolonievormende cellen (CFU-GM) of 8 x 106kg (1-39) CD34-cellen. Uit het perifere bloed werd een 6 x zo hoge concentratie aan hematopoëtische stamcellen geoogst als bij een beenmergafname. Tien patiënten ondergingen perifere-stamceltransplantatie, van wie 7 eveneens een beenmerginfusie kregen. Een transplantatie verricht met perifere stamcellen resulteerde in een aanzienlijk sneller hematologisch herstel van de aantallen granulocyten, trombocyten en reticulocyten, vergeleken met een transplantatie met beenmerg alleen. Dit snelle hematologische herstel resulteerde in een aanzienlijke daling van het aantal bloed- en bloedplaatjestransfusies, het aantal dagen koorts en de duur van de ziekenhuisopname. Perifere-stamceltransplantatie is een nieuwe transplantatiemethode die het toepassen van hooggedoseerde en ablatieve chemo- en radiotherapie aanzienlijk vereenvoudigt, en daarom grote toepassingsmogelijkheden heeft. De verwachting is dat met name voor maligne lymfomen en solide tumoren autologe perifere-stamceltransplantatie een veiliger en kosten besparend alternatief zal worden voor autologe beenmergtransplantatie.
artikel
Inleiding
Zie ook het artikel op bl. 240.
Inleiding
Hooggedoseerde chemotherapie gevolgd door de infusie van autoloog beenmerg om beenmergherstel te bespoedigen of mogelijk te maken, is een methode die een belangrijke plaats heeft gekregen in de behandeling van een aantal hematologische maligniteiten. Vooral bij patiënten met een recidief van maligne lymfoom behoort autologe beenmergtransplantatie (ABMT) tegenwoordig tot de standaardbehandeling.1-6
In hoeverre deze behandelingsopzet ook een plaats heeft bij de behandeling van bepaalde voor chemotherapie gevoelige solide tumoren, is nog onduidelijk. Diverse onderzoeken met hooggedoseerde chemotherapie en ABMT melden een hoog responspercentage bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom.7-10 De waarde als consolidatiebehandeling (chemotherapie die gegeven wordt na het bereiken van een complete remissie) is op dit moment onderwerp van intensief klinisch onderzoek. Uit het oogpunt van effectiviteit en toxiciteit kan ABMT het beste uitgevoerd worden in situaties waarin de maligniteit gevoelig is voor de chemotherapie en een minimale uitbreiding heeft.6 De langdurige beenmerghypoplasieën met de daarbij behorende morbiditeit, sterfte en langdurige ziekenhuisopname, zijn echter beperkende factoren voor het toepassen van ABMT in een vroege ziektefase bij hematologische en solide maligniteiten die een groot risico voor de patiënt inhouden. Het is redelijk om aan te nemen dat een snel herstel van de hematopoëse na ABMT een aanzienlijke daling van de toxiciteit en daarmee ook van de kosten ten gevolge zal hebben, hetgeen toepassing van ABMT aanzienlijk vereenvoudigt.
In de afgelopen jaren is getracht om met behulp van recombinante hematopoëtische groeifactoren het hematologisch herstel na ABMT te versnellen. Granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) gaf weliswaar een verkorting van de duur van de granulopenie, maar de absoluut granulopenische periode (met een granulocytengetal 9l) werd niet beïnvloed. Er werd geen invloed op de duur van de trombopenie waargenomen.1112 In vergelijkbare onderzoeken met granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) werd eveneens een reductie van de granulopenische periode bereikt, maar ook hier werden de absoluut granulopenische periode en de duur van de trombopenie niet beïnvloed.
Een tweede toepassingsgebied van hematopoëtische groeifactoren is het mobiliseren van hematopoëtische stamcellen uit het beenmerg naar het perifere bloed. Tijdens de behandeling met G-CSF of GM-CSF verschijnen hematopoëtische stamcellen in het perifere bloed en deze kunnen vervolgens worden geoogst met behulp van leukoferese.13-16
De gebruikelijke bron van hematopoëtische stamcellen voor transplantatie is beenmerg. De hematopoëtische stamcellen circuleren echter ook in veel lagere concentraties in perifeer bloed.17 In situaties waarin beenmergoogst niet mogelijk was of vanuit de veronderstelling dat perifeer bloed ten opzichte van beenmerg minder met maligne cellen gecontamineerd zou zijn, zijn de afgelopen 10 jaar door diverse groepen transplantaties verricht met uit het bloed geïsoleerde hematopoëtische stamcellen, de zogenaamde ‘perifere stamcellen’.18-22 Uit deze onderzoeken werd duidelijk dat indien voldoende perifere stamcellen worden geoogst en vervolgens na hooggedoseerde chemotherapie opnieuw worden geïnfundeerd, het hematologisch herstel aanzienlijk sneller verloopt dan na ABMT.2324 De beperkte mogelijkheid om voldoende perifere stamcellen te oogsten, is een van de oorzaken dat deze vorm van transplantatie tot voor kort slechts op beperkte schaal werd toegepast.
Met de ontwikkeling en het beschikbaar komen van hematopoëtische recombinante groeifactoren is het oogsten van perifere stamcellen een stuk eenvoudiger geworden, hetgeen de toepassing van transplantatie met perifere stamcellen, de zogenaamde ‘perifere-stamceltransplantatie’ op grotere schaal mogelijk maakt.2526 In dit artikel beschrijven wij de eerste ervaringen met perifere-stamceltransplantaties verricht in het Nederlands Kanker Instituut.
PatiËnten en methoden
Van januari 1990-februari 1992 werden 29 autologe transplantaties verricht bij patiënten met hematologische en solide maligniteiten (14 solide tumoren: mammacarcinoom, testiscarcinoom; en 15 hematologische maligniteiten: non-Hodgkin-lymfoom en ziekte van Hodgkin). Van de patiënten ondergingen 19 een klassieke autologe beenmergtransplantatie, van wie 9 tevens met groeifactoren werden behandeld, 7 een gecombineerde beenmerg-en perifere-stamceltransplantatie en 3 een transplantatie met alleen perifere stamcellen.
De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 41 jaar. Het hooggedoseerde chemotherapieschema voor patiënten met een solide maligniteit bestond uit: carboplatine 1,6 gm², thiotepa 480 mgm² en cyclofosfamide 6 gm² (CTC-kuur), verdeeld over 4 dagen. Voor patiënten met een maligne lymfoom bestond de chemotherapie uit: carmustine 300 mgm², cyclofosfamide 6 gm², etoposide 800 mgm² en cytarabine 800 mgm² (BEAC-kuur), of uit cyclofosfamide 6 gm², carmustine 300 mgm² en etoposide 900 mgm² (CBV-kuur), verdeeld over 4 dagen. Patiënten met een maligne lymfoom, de ziekte van Hodgkin of testiscarcinoom waren allen in tweede complete remissie of ‘responding relapse’.
Bij patiënten met een mammacarcinoom werden de beenmerg- en perifere-stamceltransplantatie verricht als consolidatiebehandeling van een chemotherapeutisch of chirurgisch verkregen complete remissie. De perifere-stamcelmobilisatie en -oogst werden voorafgegaan door een beenmergafneming en het plaatsen van een Hickman-plasmaferese-catheter met dubbel lumen (13,5 French, Bard B.V., Nieuwegein) in de V. subclavia.
Perifere stamcellen werden gemobiliseerd met een combinatie van chemotherapie en G-CSF (Amgen, BredaRoche, Mijdrecht). Patiënten met een mammacarcinoom kregen één kuur met fluorouracil (5-FU) 500 mgm², epirubicine 120 mgm² en cyclofosfamide 500 mgm² (FEC-kuur) toegediend op dag 0, vanaf dag 1 gevolgd door G-CSF 300 µg 1 dd s.c. gedurende 10 dagen. Patiënten met een maligne lymfoom kregen een chemotherapiekuur toegediend bestaande uit: cyclofosfamide 0,5-1,0 gm² of ifosfamide 3 gm² i.v. op dag 1 en etoposide 150 mgm² i.v. dag 1, 2 en 3, gevolgd door G-CSF 300 µg 1 dd s.c. vanaf dag 4 gedurende 10 dagen.
Het meten van het aantal perifere stamcellen werd verricht met de zogenaamde ‘colony forming unit’ (CFU-GM)-assay en met behulp van flow-cytometrische bepaling van CD34-cellen. Dit CD34-antigeen is een glycoproteïne aanwezig op de celwand van hematopoëtische voorlopercellen. Voor de echte pluripotente stamcellen (cellen met de potentie om de gehele hematopoëse in stand te houden) bestaat tot op heden nog geen specifieke detectietechniek. Met de CFU-GM-assay wordt in vitro kolonievorming aangetoond van in myeloïde richting gedifferentieerde voorlopercellen.27 De resultaten van deze assay kunnen na ongeveer twee weken worden afgelezen. De bepaling van het aantal CD34-cellen is een snelle bepalingstechniek van vroege hematopoëtische voorlopercellen. Deze marker wordt gedetecteerd met behulp van een direct reagerend gelabeld monoklonaal antilichaam (een gift van P.M.Lansdorp, Vancouver, Canada).2829 Bij gezonde volwassenen is in het beenmerg 1-4 van de mononucleaire celfractie positief voor het CD34-antigeen, terwijl in het perifere bloed onder normale omstandigheden geen CD34-cellen aantoonbaar zijn. Met de stamcel-monitoring werd gestart op dag 7 na het begin van de behandeling met G-CSF. Bij het verschijnen van CD34-cellen in het perifere bloed werd gestart met leukoferese. De leukoferesen werden verricht met een leukoferese-apparaat, de CS3000 (Baxter, Utrecht), op 3 achtereenvolgende dagen. In principe werd gestreefd naar een te leukofereren bloedvolume van 10 l per ferese (3-4 uur bij een flow van 50 mlmin). Toegang tot de bloedbaan werd verkregen door de Hickman-catheter. Het leukoferese-eindprodukt werd gecryopreserveerd in de dampfase van vloeibare stikstof (op het Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst, Amsterdam).
De reïnfusie van perifere stamcellen en beenmerg 3 dagen na de hooggedoseerde chemotherapie werd verdeeld over 2 dagen. Bij de 3 patiënten die perifere stamcellen zonder beenmerg kregen toegediend, werd beenmerg als reserve achter de hand gehouden. Na de beenmerg- of de perifere-stamcelinfusie werd dagelijks subcutaan 300 µg G-CSF toegediend tot het moment dat een stabiel granulocytenherstel was bereikt.
Resultaten
Bij 17 patiënten werden perifere-stamcelmobilisaties verricht. Hiervan waren 15 mobilisaties succesvol en resulteerden in het verschijnen van CD34-cellen in het perifere bloed, die vervolgens met behulp van leukoferese werden geoogst. Bij 2 patiënten, 1 met een myelodysplasie en 1 met een zeer geringe beenmergreserve ten gevolge van de uitgebreide voorgaande chemotherapie, werden na mobilisatie geen CD34-cellen in het bloed gemeten. Bij 3 andere patiënten met een goede perifere-stamcelmobilisatie was leukoferese niet mogelijk door een door de mobilisatiekuur veroorzaakte trombopenie van 9l. Bij deze patiënten werd de mobilisatieprocedure herhaald met een lagere dosering cyclofosfamide (0,5 gm² in plaats van 1 gm²), waarna leukoferese wel mogelijk was. In totaal werd bij 10 patiënten perifere-stamceltransplantatie verricht.
Tabel 1 laat de toename van het aantal CD34-cellen in het perifere bloed zien bij de 17 patiënten tijdens de mobilisatieprocedure. De toename van het aantal CD34-cellen verliep simultaan met het herstel van de hematopoëse. Onafhankelijk van het gebruikte chemotherapieregime werd bij de meeste patiënten op dag 9 en 10 na het starten van de G-CSF-toediening een optimale mobilisatie bereikt. Het bereiken van een diepe granulopenie was geen voorwaarde is voor een goede mobilisatie. Enkele patiënten lieten een sterke toename van het aantal CD34-cellen zien zonder voorafgaand dal in het granulocytengetal. In tabel 2 wordt de oogst (na 8-10 dagen G-CSF-toediening) van hematopoëtische voorlopercellen uit perifeer bloed bij 12 patiënten weergegeven (op het moment van dit onderzoek hadden 10 daarvan een transplantatie ondergaan). Tevens wordt de oogst van hematopoëtische voorlopercellen uit beenmerg weergegeven; dit beenmerg werd geoogst voorafgaand aan de perifere-stamcelmobilisatie. Er bestond een grote individuele variatie in de oogst aan perifere stamcellen, uitgedrukt in totaal aantal CFU-GM's of CD34-cellen. Het totale aantal geoogste perifere stamcellen bij patiënten met maligne lymfomen en solide tumoren bedroeg respectievelijk 37 (mediaan; uitersten: 4-257) en 43 (8-137) x 104 CFU-GMkg. Vergeleken met het aantal geoogste CFU-GM's in beenmerg was de oogst in perifeer bloed een factor 6 hoger.
De figuur toont een goede correlatie tussen het aantal geoogste CD34-cellen en het aantal kolonievormende cellen (CFU-GM's; correlatiecoëfficiënt 0,95). Op basis van deze gegevens kan uit het aantal CD34-cellen redelijk betrouwbaar het aantal CFU-GM's worden afgeleid: het aantal CFU-GM's komt overeen met 5 van het aantal CD34-cellen.
Tabel 3 laat de snelheid van het hematologische herstel, de hematologische ondersteuning en de opnameduur zien van 29 patiënten bij wie op verschillende wijze transplantatie plaatsvond. De toediening van G-CSF na ABMT (tweede kolom cijfers) resulteerde in een sneller herstel van de granulopoëse, maar de absoluut granulopenische periode van 9l werd slechts in geringe mate beïnvloed. De duur van trombopenie werd niet verkort, in deze beperkte patiëntengroep was de duur van trombopenie zelfs langer en het aantal trombocytentransfusies groter. Het toevoegen van perifere stamcellen aan de beenmerginfusie (laatste kolom) leidde tot een aanzienlijk sneller herstel van alle hematopoëtische cellijnen, tot vermindering van het aantal bloed- en bloedplaatjestransfusies en van het aantal koortsdagen en tot een verkorting van de opnameduur.
De 3 patiënten in de derde kolom die alleen perifere stamcellen kregen toegediend, lieten een vergelijkbaar snel hematologisch herstel zien. De follow-up-duur bij deze 3 patiënten bedraagt op het moment van schrijven respectievelijk 10, 9 en 8 maanden.
Beschouwing
Een hematopoëtische groeifactor G-CSF toegediend na autologe beenmergtransplantatie, had in ons onderzoek uitsluitend invloed op een sneller granulocytenherstel, terwijl de absoluut granulopenische periode, de periode met het grootste infectierisico, nauwelijks beïnvloed werd. Deze bevindingen zijn in overeenstemming met de resultaten van diverse gerandomiseerde onderzoeken.
Perifere-stamcelinfusie na hooggedoseerde chemotherapie leidt tot een aanzienlijk sneller hematologisch herstel dan beenmergtransplantatie alleen. Dit snelle hematologische herstel geldt voor alle 3 de hematologische cellijnen (granulocyten, trombocyten, reticulocyten). Deze eerste resultaten zijn een bevestiging van de gegevens uit enkele andere onderzoeken. De verwachting is dat dit snelle hematologische herstel een belangrijke reductie van de morbiditeit en de sterfte ten gevolge zal hebben. De absolute granulopenieduur (9l) bedroeg in ons onderzoek nog slechts 5 dagen. Dit maakt duidelijk dat deze vorm van transplantatie met veel minder preventieve maatregelen kan worden verricht dan de gebruikelijke beenmergtransplantatie.
Voor het mobiliseren van perifere stamcellen wordt in de meeste onderzoeken gebruik gemaakt van hooggedoseerde chemotherapie (cyclofosfamide 4-6 gm²), gevolgd door toediening van de hematopoëtische groeifactor GM-CSF of G-CSF.2930 Uit onze gegevens blijkt echter dat ook met relatief lichte chemotherapie, gevolgd door een 10 dagen durende subcutane toediening van G-CSF, bij de meeste patiënten een aanzienlijke mobilisatie van perifere stamcellen kan worden bereikt. Het voordeel van deze methode is dat door het ontbreken van een langdurige cytopenie, de stamcelmobilisatie in principe poliklinisch kan worden uitgevoerd. De beenmergreserve is een van de factoren die bepalend lijken te zijn voor een succesvolle mobilisatie. Bij patiënten die al uitgebreid met chemo- en radiotherapie zijn behandeld, is de opbrengst waarschijnlijk minder groot.
Een geringe beenmergreserve kan ook de oorzaak zijn van een door de mobilisatiekuur veroorzaakte trombopenie, hetgeen een probleem kan zijn voor het uitvoeren van leukoferese, omdat bij een trombocytengetal 9l leukoferese niet verantwoord geacht wordt.
De verschillen in hematologisch herstel tussen de situatie na een perifere-stamcel- en na een beenmergtransplantatie worden mogelijk veroorzaakt door zowel een verhoging van het absolute aantal toegediende stamcellen, als wel door kwalitatieve verschillen tussen de verschillende hematopoëtische stamcelpopulaties. De perifere stamcelpopulatie zou een groter aantal gecommitteerde (dat wil zeggen: in een bepaalde richting gedifferentieerde cellen) stamcellen bevatten dan beenmerg. Over het aantal pluripotente stamcellen in de perifere stamcelfractie kan geen uitspraak worden gedaan door het ontbreken van een specifieke detectiemethode.
Theoretisch is het mogelijk dat na een ablatief chemo-en radiotherapieregime de reïnfusie van uitsluitend perifere stamcellen resulteert in een snel hematologisch herstel door het grote aantal gecommitteerde stamcellen, maar dat later alsnog een beenmerghypoplasie ontstaat door het geringe aantal geïnfundeerde pluripotente stamcellen. Dit is ook de reden dat de meeste patiënten in dit onderzoek een combinatie van perifere stamcellen en beenmerg kregen toegediend (zie tabel 3): perifere stamcellen voor het snelle hematologische herstel en beenmerg voor het duurzame herstel. Op dit moment zijn echter in diverse buitenlandse centra al meer dan 100 transplantaties verricht met uitsluitend perifere stamcellen. De algemene ervaring is dat indien voldoende perifere stamcellen worden geïnfundeerd, meestal niet alleen sprake is van een snel maar ook van een duurzaam hematologisch herstel. Dit is ook het geval indien gebruik werd gemaakt van echt myeloablatieve behandelingen, zoals totale lichaamsbestraling (in combinatie met melfalan of cyclofosfamide).29
Het minimumaantal te infunderen perifere stamcellen, uitgedrukt in aantal CFU-GMkg, noodzakelijk voor het verkrijgen van een goed hematologisch herstel is niet bekend. Een veilige ondergrens wordt in de diverse onderzoeken verschillend opgegeven en varieert van 15-50 x 104 CFU-GMkg.2930
In hoeverre de perifere stamcelfractie minder dan beenmerg met maligne klonogene cellen gecontamineerd zou zijn, waardoor perifere-stamceltransplantatie in bepaalde situaties de voorkeur verdient, is onbekend.
Een ander voordeel van perifere-stamcelinfusie is dat deze techniek soms nog tot de mogelijkheden behoort in situaties waarbij het door voortgaande radiotherapie niet mogelijk is om beenmerg te oogsten.
Perifere-stamceltransplantatie is een nieuwe transplantatiemethode die het toepassen van hooggedoseerde en ablatieve chemo- en radiotherapie aanzienlijk vereenvoudigt. Transplantaties in adjuvante setting (dat wil zeggen om micrometastasen te elimineren), tot nu toe moeilijk acceptabel wegens de te verwachten hoge toxiciteit, gaan nu tot de reële mogelijkheden behoren, evenals het sequentieel toedienen van meerdere hooggedoseerde chemotherapieregimes. De verwachting is dat vooral voor maligne lymfomen en solide tumoren autologe perifere-stamceltransplantatie een veiliger en kosten besparend alternatief voor autologe beenmergtransplantatie zal worden.
Naschrift
Inmiddels zijn in het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis 33 perifere-stamceltransplantaties verricht; bij 22 patiënten werden uitsluitend perifere stamcellen geïnfundeerd. Alle patiënten lieten een snel en duurzaam hematologisch herstel zien, er was geen sterfte en de morbiditeit was zeer gering.
Literatuur
Philip T, Biron P, Maraninchi D, et al. Role of massivechemotherapy and autologous bone-marrow transplantation in non-Hodgkin'smalignant lymphoma. Lancet 1984; i: 391 .
Philip T, Armitage JO, Spitzer G, et al. High-dose therapyand autologous bone-marrow transplantation after failure of conventionalchemotherapy in adults with intermediate-grade or high gradenon-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1987; 316: 1493-8.
Philip T, Dumont J, Teillet F, et al. High dosechemotherapy and autologous bone marrow transplantation in refractoryHodgkin's disease. Br J Cancer 1986; 53: 737-42.
Gribben JG, Linch DC, Singer CRJ, McMillan AK, Jarrett M,Goldstone AH. Successful treatment of refractory Hodgkin's disease byhigh-dose combination chemotherapy and autologous bone marrowtransplantation. Blood 1989; 73: 340-4.
Freedman AS, Takvorian T, Anderson KC, et al. Autologousbone marrow transplantation in B-cell non-Hodgkin's lymphoma: very lowtreatment related mortality in 100 patients in sensitive relapse. J ClinOncol 1990; 8: 784-91.
Desch CE, Lasala MR, Smith TJ, Hillner BE. The optimaltiming of autologous bone marrow transplantation in Hodgkin's diseasepatients after a chemotherapy relapse. J Clin Oncol 1992; 10:200-9.
Eder JP, Antman K, Peters W, et al. High-dose combinationalkylating agent chemotherapy with autologous bone marrow support formetastatic breast cancer. J Clin Oncol 1986; 4: 1592-7.
Peters WP, Gockerman JP, Olsen GA, et al. High-dosecombination alkylating agent therapy with autologous bone marrow support asinitial therapy for metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1985;6: 182.
Peters WP, Shpall EJ, Jones RB, et al. High-dosecombination alkylating agents with bone marrow support as initial treatmentfor metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1988; 6: 1368-76.
Jones RB, Shpall EJ, Shogan J, et al. AFM inductionchemotherapy followed by intensive consolidation with autologous bone marrowsupport for advanced breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1988; 7: 8.Abstract 29.
Brandt SJ, Peters WP, Atwater SK, et al. Effect ofrecombinant granulocyte-macrophage colony-stimulating factor on hematopoieticreconstitution after high-dose chemotherapy and autologous bone marrowtransplantation. N Engl J Med 1988; 318: 870-5.
Nemunaitis J, Rabinowe SN, Singer JW, et al. Recombinantgranulocyte-macrophage colony-stimulating factor after autologous bone marrowtransplantation for lymphoid cancer. N Engl J Med 1991; 324:1773-8.
Sheridan WP, Begley G, Juttner CA, et al. G-CSF-mobilizedperipheral blood progenitor and autologous bone marrow infusion followinghigh dose chemotherapy. Int J Cell Cloning 1992; 10 (supplement 1):71-3.
Haas R, Hohaus S, Ogniben E, Witt B, Reichardt P,Hunstein W. Autologous blood stem cell transplantation (ABSCT) for patientswith Hodgkin's disease in sensitive relapse. Int J Cell Cloning 1992; 10(suppl 1): 138-40.
Elias A, Mazanet R, Anderson K, et al. GM-CSF mobilizedperipheral blood stem cell autografts: the DFCIBIH experience. Int JCell Cloning 1992; 10 (suppl 1): 149-51.
Molineux G, Pojda Z, Hampson IN, Lord BI, Dexter TM.Transplantation potential of peripheral blood stem cells induced bygranulocyte colony-stimulating factor. Blood 1990; 76: 2153-8.
Siena S, Bregni M, Brando B, Ravagni F, Bonadonna G,Gianni AM. Circulation of CD34 hematopoietic stem cells in theperipheral blood of high-dose cyclophosphamide-treated patients: enhancementby intravenous recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulatingfactor. Blood 1989; 74: 1905-14.
Körbling M, Burke P, Braine H, Elfenbein G, SantosG, Kaizer H. Successful engraftment of blood derived normal hemopoietic stemcells in chronic myelogenous leukemia. Exp Hematol 1981; 9: 684-90.
Körbling M, Dörken B, Ho AD, Pezzutto A,Hunstein W, Fliedner TM. Autologous transplantation of blood-derivedhemopoietic stem cells after myeloablative therapy in a patient with Burkittslymphoma. Blood 1986; 67: 529-32.
Reiffers J, Bernard P, David B, et al. Successfulautologous transplantation with peripheral blood hemopoietic cells in apatient with acute leukaemia. Exp Hematol 1986; 14: 312-5.
Kessinger A, Armitage J, Landmark JD, Weisenburger DD.Reconstitution of human hemopoietic function with autologous cryopreservedcirculating stem cells. Exp Hematol 1986; 14: 192-6.
Bell AJ, Reynolds PJ, Figes A, Oscier DG, Hamblin TJ.Circulating stem cell autografts in the treatment of hematologicmalignancies. Plasma Ther Transfus Technol 1988; 9: 133-7.
Körbling M, Martin H. Transplantation ofhemapheresis-derived hemopoietic stem cells: a new concept in the treatmentof patients with malignant lymphohemopoietic disorders. Plasma Ther TransfusTechnol 1988; 9: 119-32.
Lasky LC, Hurd DD, Smith JA, Haake R. Peripheral bloodstem cell collection and use in Hodgkin's disease. Transfusion 1989; 29:323-7.
Gianni AM, Siena S, Bregni M, et al.Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to harvest circulatinghaemopoietic stem cells for autotransplantation. Lancet 1989; ii:580-5.
Juttner CA, To LB, Haylock DN, et al. Autologous bloodstem cell transplantation. Transplant Proc 1989; 21: 2929-31 .
Metcalf D. Hemopoietic colonies: In vitro cloning ofnormal and leukemic cells. Berlin: Springer, 1977.
Brugger W, Bross K, Frisch J, et al. Mobilization ofperipheral blood progenitor cells by sequential administration ofinterleukin-3 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor followingpolychemotherapy with etoposide, ifosfamide, and cisplatin. Blood 1992; 79:1193-200.
Siena S, Bregni M, Brando B, Ravagnani F, Bonadonna G,Gianni AM. Circulation of CD34 hematopoietic stem cells in theperipheral blood of high-dose cyclophosphamide-treated patients: enhancementby intravenous recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulatingfactor. Blood 1989; 74: 1905-14.
Siena S, Bregni M, Brando B, et al. Flow cytometry forclinical estimation of circulating hematopoietic progenitors for autologoustransplantation in cancer patients. Blood 1991; 77:400-9.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Utrecht, februari 1993,
Met belangstelling las ik het artikel van Richel et al. (1993; 245-50). Zij melden dat bij 3 patiënten met goede perifere-stamcelmobilisatie leukoferese met de CS3000 (Baxter, Utrecht) niet mogelijk was door een trombocytopenie van < 50 x 109/l op dat moment. Zij stellen dat leukoferese bij een trombocytengetal < 50 x 109/l niet verantwoord is, maar geven geen referentie voor deze stelling. De leverancier adviseert inderdaad deze grens aan te houden, net als Magrin et al.1
Een bekend nadeel van de CS3000 is de aanzienlijke, weliswaar programma-afhankelijke daling van het trombocytengehalte in hetperifere bloed, gepaard gaande met een aanzienlijke verontreiniging van het leukofereseprodukt met trombocyten.2 Deze verontreiniging kan gereduceerd worden door de centrifugatiesnelheid te verlagen en afhankelijk te maken van de leukoferesesnelheid van het te leukofereren bloedvolume.3 Voorts moet erop gewezen worden dat de mate van trombocytenverontreiniging van het leukofereseprodukt en de daarmee samenhangende daling van het trombocytengehalte gedurende leukoferese afhankelijk zijn van het trombocytengehalte in het perifere bloed vóór de start van de procedure. Bij een lager uitgangsgehalte zijn de verontreiniging van het leukofereseprodukt en daarmee de daling van het gehalte geringer. Keilholz et al. bevelen derhalve bij gebruik van de CS3000 een trombocytengehalte van 20 x 109/l aan als veilige ondergrens.4
De mate van trombocytenverontreiniging van het leukofereseprodukt is verder afhankelijk van het gebruikte leukoferese-apparaat. In de literatuur wordt bij herhaling gemeld dat de Cobe Spectra (Cobe, Lakewood, Colo., USA) een veel geringere trombocytenverontreiniging van het leukofereseprodukt en daling van het perifere trombocytengehalte geeft dan de CS3000 onder vergelijkbare omstandigheden (tabel). Zelf was ik betrokken bij de behandeling van een patiënt met een Hogdkin-lymfoom en een leukocytengehalte van 5 x 109/l vóór aanvang van de leukoferese, die met de Cobe Spectra probleemloos werd behandeld. Het trombocytengehalte na leukoferese bedroeg 4 x 109/l. Na afloop werd een trombocytentransfusie toegediend. Bij het besluit een patiënt met een dergelijk laag trombocytengehalte met leukoferese te behandelen moeten de risico's uiteraard worden afgewogen tegen het verwachte voordeel. Met de Cobe Spectra blijkt leukoferese eerder mogelijk te zijn.
Concluderend meen ik dat de door Richel et al. geadviseerde ondergrens van 50 x 109/l trombocyten te hoog is gesteld. Gebaseerd op dit advies zouden mijns inziens vele patiënten met een leukocytengehalte < 50 x 109/l ten onrechte niet met leukoferese behandeld worden, ook indien de CS3000 gebruikt wordt.
Magrin S, Gentile S, Santoro A, et al. Collection, processing and storage of peripheral blood stem cells. Haematologica 1991: 76 (Suppl 1): 55-7.
Iacone A, Quaglietta AM, Dragani A, et al. Collection of peripheral blood stem cells in normal donors. Haematologica 1990; 75 (Suppl 1): 33-8.
Hester JP, Ventura GJ. Peripheral blood mononuclear-stem cell collection in two continuous flow cell separators: yields and crosscellular contamination. Infusionstherapie 1989; 16 (Suppl 2): 48.
Keilholz U, Klein HG, Korbling M, et al. Peripheral blood mononuclear cell collection from patients undergoing adoptive immunotherapy or peripheral blood-derived stem cell transplantation and from healthy donors. J Clin Apheresis 1991; 6: 131-6.
Craig JIO, Anthony RS, Smith SM, et al. Comparison of the Cobe Sprectra and Baxter CS[SUB]3000[/SUB] cell separators for the collection of peripheral blood stem cells from patients with haematological malignancies. Int J Cell Cloning 1992; 10 (Suppl 1): 88-91.
Padley D, Strauss RG, Wieland M, Randels MJ. Concurrent comparison of the Cobe Spectra and Fenwal CS[SUB]3000[/SUB] for the collection of peripheral blood mononuclear cells for autologus peripheral stem cell transplantation. J Clin Apheresis 1991; 6: 77-80.
(Geen onderwerp)
Enschede, maart 1993,
De ervaring met leukoferese voor perifere-stamceloogst is nog gering. Op dit moment hanteert ieder, op basis van beperkte gegevens een eigen zogenaamd veilige ondergrens. Mogelijk is 50 x 109/l te hoog en kan deze grens worden verlaagd.
Bij herhaling wordt vermeld dat de Cobe Spectra tijdens leukoferese een geringere trombocytendaling veroorzaakt dan de CS3000. Ook in ons onderzoek werd met de CS3000 regelmatig een flinke trombocytendaling waargenomen. Deze was des te ernstiger naarmate het aanvankelijke trombocytengetal lager was. Dit is dus overeenkomstig de mededeling van collega Van Hoef.
Belangrijk is te vermelden dat de CS3000 uitgerust kan worden met twee soorten collectiekamers, een grote en een kleine. Bij onze patiënten werd nog uitsluitend gebruik gemaakt van de grote collectiekamer. Recente gegevens hebben echter aangetoond dat indien gebruik wordt gemaakt van de kleine collectiekamer het trombocytenverlies aanzienlijk kleiner is en vergelijkbaar met de Cobe Spectra.1
Wust D, Ciaveralla D, McCroskey A, Helson L, Ahmed T. Peripheral mononuclear cell collection using the Fenwal CS[SUB]3000[/SUB] small volume collection chamber. J Clin Apheresis 1991; 6: 163-90.