Gunstig effect van sildenafil op erectiele disfunctie bij patiënten na radiotherapie voor prostaatkanker; gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd en gekruist onderzoek

Inleiding

Prostaatkanker is na huidkanker de meest voorkomende maligniteit bij mannen in de westerse wereld. In 1998 werden er in Nederland ruim 6000 nieuwe gevallen gediagnosticeerd (bron: Nederlandse Kanker Registratie). De laatste jaren is het aantal patiënten bij wie prostaatkanker wordt gediagnosticeerd dramatisch toegenomen door de routinebepaling van het prostaatspecifiek antigeen (PSA) in bloed. Daardoor is ook het probleem van falende erectie (erectiele disfunctie) na bestraling voor prostaatcarcinoom toegenomen. In de literatuur worden getallen vermeld voor erectiele disfunctie na uitwendige radiotherapie van 7 tot 64.1 In niet-gecontroleerd onderzoek wordt gesteld dat sildenafil gedurende minimaal 2 jaar na uitwendige radiotherapie bij maximaal 77 van de patiënten werkzaam is.2-5

Wij deden een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd en gekruist onderzoek naar de werkzaamheid van sildenafil bij patiënten die uitwendige driedimensionale conformatieradiotherapie (3D-CRT) hadden ondergaan voor prostaatcarcinoom. 3D-CRT is een geavanceerde bestralingstechniek waarbij met behulp van computergestuurde methoden het gezonde weefsel rond de prostaat zo goed mogelijk wordt afgeschermd.

patiënten en methode

Wij bestudeerden de medische dossiers van patiënten die in de periode 1996-1999 voor prostaatcarcinoom behandeld waren met uitwendige radiotherapie. 406 patiënten bij wie erectiele disfunctie was vermeld in hun status kregen een brief met een uitnodiging tot participatie in ons onderzoek naar de behandeling van erectiestoornis met sildenafil. Wij selecteerden patiënten zonder metastasen, die na uitwendige radiotherapie geen verhoging van de serum-PSA-concentratie vertoonden, die niet behandeld werden met hormonen of nitraten, die geen myocardinfarct of beroerte in de anamnese hadden en die niet eerder een radicale prostatectomie hadden ondergaan. Van de patiënten toonden er 82 interesse in het onderzoek, van wie er uiteindelijk 60 aan het onderzoek wilden deelnemen. Alle patiënten verklaarden dat zij vóór de bestraling geen erectieproblemen hadden en dat zij na de behandeling in toenemende mate klachten van falende erectie hadden gekregen, waarvoor zij geen behandeling hadden gezocht. Erectiele disfunctie werd gedefinieerd als het onvermogen om een erectie te krijgen of te houden die voldoende was voor bevredigende seksuele activiteit (coïtus of masturbatie). Alle patiënten hadden een stabiele relatie en tekenden een ‘informed consent’-formulier vóór deelname aan het onderzoek, waarin zij ook toezegden tenminste 1 maal per week seksueel actief te zijn.

Kenmerken van de patiënten

De gemiddelde leeftijd van de patiënten bij het onderzoek was 68 jaar (uitersten: 56-79). De patiënten waren gemiddeld 39 maanden (uitersten: 15-55) tevoren bestraald met een lineaire versneller, met een gemiddelde energie van 23 MV (uitersten: 6-25) met een gemiddelde dosis van 68 Gy (uitersten: 66-78). Er werd gebruikgemaakt van een 3D-CRT-benadering met een 3-veldentechniek; het doelgebied was de prostaat, met of zonder de vesiculae seminales, gezien op de planning-CT-scan, met 10-15 mm marge voor de planning.

Opzet van het onderzoek

Na een aanloopperiode van 4 weken waarin de uitgangsscores betreffende het seksuele functioneren werden verzameld, kwamen de patiënten in een dubbelblind placebogecontroleerd behandeltraject van 12 weken. Zij kregen gedurende 2 weken sildenafil(citraat) 50 mg (n = 30) of placebo (n = 30). Het middel of het placebo moest ongeveer 1 h vóór de seksuele activiteit worden ingenomen, tenminste 1 maal per week, maar niet vaker dan 1 maal per dag. Na 2 weken kregen de patiënten die onvoldoende erectie aangaven 100-mg-tabletten van sildenafil respectievelijk placebo voor de resterende 4 weken. In week 6 werd de behandeling omgezet in placebo of sildenafil 50 mg voor 2 weken in een gekruiste opzet. Bij onvoldoende erectie kregen de patiënten aan het einde van de 8e week tabletten van 100 mg. In het geval van bijwerkingen kon de dosering worden verminderd tot 25 mg.

Vragenlijsten

De patiënten werd gevraagd op een aantal momenten in het onderzoek de ‘Internationale index van erectiele functie’ (IIEF) in te vullen – een internationale gevalideerde vragenlijst met 15 vragen (tabel 1).6 Dit diende te gebeuren aan het einde van de aanloopperiode en na 2, 6 (vóór de kruising), 8 en 12 weken. De antwoorden op de IIEF-vragenlijst werden gescoord op een schaal van 1 (‘bijna nooit’ of ‘nooit’) tot 5 (‘bijna altijd’ of ‘altijd’); 0 betekende ‘geen seksuele activiteit’. De gemiddelde uitgangsscores voor de 15 IIEF-vragen werden berekend aan het einde van de aanloopperiode, en vergeleken met de gemiddelde scores na 2 en 6 weken behandeling met sildenafil of placebo. Er werden nog 2 internationaal gevalideerde vragen aan toegevoegd voor een globale raming van de werkzaamheid, waarop de patiënten met ‘ja’ of ‘nee’ konden antwoorden: (a) ‘Heeft de behandeling verbetering gebracht in uw erecties?’ en (b) ‘Heeft de behandeling geleid tot geslaagde geslachtsgemeenschap?’ Een aanvullende vragenlijst werd gebruikt om bijwerkingen te registreren.

Na de dubbelblinde studie mochten patiënten nog 6 weken sildenafil gebruiken in een ongeblindeerde (‘open label’-)vervolgstudie; de eerste 2 weken in een dosis van 50 mg, die opgehoogd kon worden naar 100 mg voor de resterende 4 weken in het geval dat er onvoldoende respons optrad.

Het onderzoek werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en werd goedgekeurd door de medisch-ethische commissie van ons ziekenhuis.

Statistische analyse

De vergelijking tussen de scores voor sildenafil en placebo werd gemaakt door middel van de gepaarde toets van Wilcoxon. Dezelfde toets werd gebruikt voor de vergelijking tussen de uitgangs- en de sildenafilscores, en de uitgangs- en de placeboscores. Voor de vergelijking van percentages binnen en tussen groepen werden respectievelijk de toets van McNemar en van Fisher gebruikt. De gegeven correlatiecoëfficiënten zijn van Spearman; p = 0,05 (tweezijdig) werd beschouwd als de grens van statistische significantie. De vragen 3 (‘succesvolle gemeenschap’) en 4 (‘succesvolle penetratie’) van de IIEF werden beschouwd als de belangrijkste variabelen voor het resultaat van het onderzoek. De vooraf vastgestelde omvang van het onderzoek bedroeg 50 patiënten; om voor eventuele uitvallers te kunnen compenseren, werden 60 patiënten in het onderzoek betrokken.

resultaten

Alle 60 patiënten maakten het dubbelblinde onderzoek af. De uitgangsscores van de IIEF kwamen in de beide volgordegroepen goed overeen. Ook de tijdsintervallen tussen het einde van de bestraling en het begin van de behandeling waren gelijk.

Een vergelijking van de gemiddelde scores op de IIEF vóór en na 6 weken behandeling met sildenafil of placebo wordt weergegeven in tabel 1. Voor alle vragen van de IIEF (behalve item 12) was er bij sildenafil een significante toename van de scores ten opzichte van de uitgangsscore, maar niet bij placebo (behalve bij item 6, 10 en 15). ‘Geslaagde coïtus’ werd gerapporteerd door 33 patiënten (55) na sildenafil- (27 (45) hadden onvoldoende erectie), tegenover 11 patiënten (18) na placebogebruik (p

Er werden geen statistisch significante correlaties gevonden tussen de werkzaamheid van sildenafil en de volgende items: de leeftijd bij behandeling, het stadium van het prostaatcarcinoom, het gebruik van bloeddrukverlagende middelen en de tijd tussen de uitwendige radiotherapie en het begin van het onderzoek. Analyse van de IIEF-scores na 2 en 8 weken (bij een dosis van 50 mg) liet ook een significant verschil zien tussen sildenafil en placebo. Bij de meeste patiënten (54/60; 90) werd de dosis verhoogd tot 100 mg, en bij geen werd de dosis verlaagd tot 25 mg. In de placebogroep verhoogde 100 de dosis. Geen correlaties werden gevonden tussen effectiviteit van sildenafil enerzijds en leeftijd, tumorstadium en tijdsduur sinds de bestraling anderzijds.

Ongeblindeerde vervolgstudie

46 patiënten besloten in de ongeblindeerde studie te participeren. Deze patiënten, in vergelijking met de 14 die niet doorgingen, hadden hogere scores gehad met sildenafil in de dubbelblinde fase. De bijwerkingen gerapporteerd in de dubbelblinde fase waren in de 2 groepen niet significant verschillend. Er was geen statistisch significant verschil tussen de IIEF-scores na 6 weken sildenafil dubbelblind en de scores na 6 weken sildenafil ongeblindeerd. Na 6 weken antwoordden 28/46 (61) van de patiënten positief op de vraag naar verbetering van de erecties en 30 (65) konden seksuele gemeenschap voltooien. Deze percentages waren statistisch niet verschillend ten opzichte van de percentages in de dubbelblinde studie.

Bijwerkingen

Alle bijwerkingen waren licht of matig en voorbijgaand. Zij leidden niet tot het afbreken van de behandeling. Behalve voor hoofdpijn, opvliegers en dyspepsie waren er geen significante verschillen in de bijwerkingen tussen de beide behandelwijzen (tabel 2). In de ongeblindeerde studie was er een duidelijk en significante vermindering van hoofdpijn, verstopte neus en dyspepsie ten opzichte van de dubbelblinde studie (zie tabel 2).

beschouwing

Sildenafil is een selectieve remmer van het enzym fosfodiësterase type 5, dat specifiek cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) afbreekt. Door sildenafil kan cGMP langer zijn werk doen, relaxatie veroorzaken van de gladde spiercellen van het corpus cavernosum en daardoor vasodilatatie, noodzakelijk voor erectie; daardoor wordt de erectiele respons op seksuele prikkeling hersteld bij patiënten met erectiele disfunctie door verschillende etiologische factoren.7 8 Sildenafil werd in 1998 in Nederland geïntroduceerd; nog nooit werd een nieuw geneesmiddel zo vaak voorgeschreven en had het zo veel publieke aandacht.9

Er is niet eerder gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek verricht naar de werkzaamheid van sildenafil bij de behandeling van erectiele disfunctie na uitwendige radiotherapie voor prostaatcarcinoom. Eerdere, niet-gecontroleerde studies gaven aanwijzingen dat sildenafil werkzaam is bij dergelijke patiënten na uitwendige radiotherapie en dat het goed verdragen wordt.2-5

De belangrijkste bevindingen van ons onderzoek zijn dat sildenafil goed verdragen werd, zelfs bij een hogere dosering (100 mg) en dat het een redelijk positief effect had op het slagen van de coïtus bij 55 van de patiënten. Een tekortkoming van ons onderzoek was dat wij geen gegevens vastlegden over de erectiele functie vóór uitwendige radiotherapie. Wij vonden een significante positieve correlatie tussen de uitgangsscores en de scores na sildenafilgebruik; de erectiele functie vóór behandeling heeft derhalve mogelijk een voorspellende waarde voor het resultaat van de behandeling met sildenafil.

In ons onderzoek waren de bijwerkingen steeds licht of matig, frequenter dan in andere onderzoekingen,2 3 maar vergelijkbaar met de bevindingen in de kliniek.10 Interessant is ook dat in de ongeblindeerde fase de bijwerkingen minder werden; dit rechtvaardigt mogelijk de conclusie dat hoe langer sildenafil wordt gebruikt, hoe minder kans er is op bijwerkingen. Bij patiënten met erectiele disfunctie die behandeld zijn met uitwendige radiotherapie, wordt vaker een arteriogene oorzaak gevonden.11 Sildenafil geeft ontspanning van de gladde spiervezels in de corpora cavernosa, waardoor bloed in kan stromen. Dit zou de werkzaamheid bij de behandeling van erectiele disfunctie na uitwendige radiotherapie kunnen verklaren.

conclusie

Sildenafil was in ons onderzoek een relatief werkzaam geneesmiddel voor de behandeling van mannen met erectiele disfunctie na uitwendige radiotherapie voor prostaatcarcinoom. Het werd goed verdragen. Door de eenvoudige toediening en de aanvaardbare bijwerkingen kan sildenafil het middel van eerste keuze zijn voor patiënten met erectiele disfunctie na uitwendige radiotherapie voor prostaatcarcinoom. Een belangrijke contra-indicatie is nitraatgebruik.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: deze studie werd financieel mogelijk gemaakt door Pfizer BV.