Gliomen: tot het einde in de aanval tegen epilepsie

Toediening anti-epileptica in de laatste levensfase
Ter discussie
06-01-2014
Johan A.F. Koekkoek, Manon S.A. Boddaert en Martin J.B. Taphoorn

Bij patiënten met een hooggradig glioom doen zich ook tijdens de laatste levensfase relatief frequent epileptische aanvallen voor. Door het optreden van slikklachten bij verdere tumorprogressie is het gebruik van orale anti-epileptica op een gegeven moment niet meer mogelijk. Wij hebben een conceptrichtlijn opgesteld en stellen voor om glioompatiënten met bekende epilepsie, die slikstoornissen ontwikkelen in de laatste levensfase, anti-epileptica in alternatieve toedieningsvormen voor te schrijven. Buccaal clonazepam heeft hierbij de eerste voorkeur als onderhoudsbehandeling, naast een aanvalsbehandeling met intranasaal midazolam. Een adequate behandeling van epileptische aanvallen, juist ook in de laatste levensfase, kan bijdragen aan een zo lang mogelijk behoud van kwaliteit van leven van patiënten met een hooggradig glioom.

Van alle patiënten met een maligne primaire hersentumor vormen patiënten met een glioom de grootste groep. In Nederland gaat het jaarlijks om 800-1000 nieuwe patiënten. Afhankelijk van het type glioom en de plaats in de hersenen ontwikkelt 30-85% van de patiënten epilepsie gedurende het verloop van de ziekte. In het algemeen is de prevalentie van epilepsie bij glioompatiënten omgekeerd gecorreleerd aan de gradering van de tumor. Patiënten met een laaggradige tumor, zoals een WHO-graad II astrocytoom en een graad II oligodendroglioom, hebben vaak epilepsie, in tegenstelling tot patiënten met een hooggradig glioom, zoals het glioblastoma multiforme (WHO-graad IV), van wie ongeveer 50% of minder epilepsie heeft.1

In de afgelopen jaren is aangetoond dat in de laatste levensfase van glioompatiënten zich relatief vaak epileptische aanvallen voordoen. Bij 29-56% van de patiënten worden aanvallen beschreven in de laatste 1-4 weken voor het overlijden.2-4 Bij 22% van de patiënten met een hooggradig glioom zónder bekende epilepsie treden bovendien de eerste insulten pas op gedurende de laatste levensfase.5 Het voorkómen van insulten is ook in de laatste levensfase van groot belang, aangezien ongecontroleerde epilepsie een negatieve invloed heeft op de kwaliteit van leven en kan bijdragen aan het optreden van extra comorbiditeit.6 Juist in de laatste levensfase is behoud van kwaliteit van leven het belangrijkste doel van zorg.

Tot op heden is epilepsie in de laatste levensfase naar onze mening te weinig herkend als probleem bij patiënten met een hersentumor. Zo zijn er nauwelijks praktische handvatten voor de behandeling van insulten in deze groep patiënten. In dit artikel lichten wij de specifieke omstandigheden toe waaronder zich in de laatste levensfase insulten voordoen bij patiënten met een glioom en doen wij aan de hand van bestaande literatuur aanbevelingen voor de behandeling in de eerste lijn.

De laatste levensfase bij glioompatiënten

Het moment waarop voor progressieve ziekteverschijnselen geen verdere anti-tumorbehandeling meer bestaat of zinvol wordt geacht, kan worden beschouwd als het begin van de laatste levensfase, een periode die per patiënt kan variëren van dagen tot enkele maanden. Bij glioompatiënten kenmerkt deze fase zich door het optreden van focale neurologische uitvalsverschijnselen, cognitieve stoornissen, slikstoornissen en een vermindering van het bewustzijn, naast het optreden van epileptische aanvallen. Met name het onvermogen om te slikken, al dan niet door verlamming, apraxie of bewustzijnsdaling, vormt een directe belemmering voor het gebruik van orale medicatie. Aangezien het grootste deel van de patiënten zich in de laatste levensfase thuis, in een verpleeghuis of in een hospice bevindt, zijn invasieve toedieningsvormen doorgaans niet direct voorhanden en ongewenst. Acute behandeling van recidiverende insulten in het ziekenhuis met intraveneuze anti-epileptica kan zeer effectief zijn, maar weegt zelden op tegen de nadelen van een onverwachte overplaatsing vlak voor het overlijden. Het verdient dan ook sterk de voorkeur om patiënten in de laatste levensfase zoveel mogelijk in de eigen gewenste omgeving te behandelen.

In de huidige richtlijnen voor patiënten met een hersentumor komt de behandeling van epilepsie in de laatste levensfase slechts beperkt aan de orde. De herziene richtlijn ‘Hersenmetastasen’ uit 2010 besteedt enige aandacht aan de wijze van toedienen van anti-epileptica.7 Hierin stellen de opstellers: ‘bij een sterke indicatie voor continueren kan valproïnezuur of levetiracetam rectaal of clonazepam sublinguaal of buccaal gegeven worden’. Recidiverende insulten kunnen bestreden worden met diazepam-rectioles (10 mg), intraveneus of subcutaan midazolam 10-15 mg, of met buccaal clonazepam. De vraag is echter of deze richtlijn ook geldt voor glioompatiënten en of inmiddels geen verbeterde toedieningsvormen van anti-epileptica beschikbaar zijn. In de LWNO-richtlijn ‘Gliomen’ uit 2007 wordt geadviseerd om epileptische aanvallen zo mogelijk parenteraal met midazolam te bestrijden.8 De bescheiden aandacht voor epilepsie in de laatste levensfase bij patiënten met een glioom is opmerkelijk, omdat de insultfrequentie in deze groep in het algemeen beduidend hoger ligt dan bij patiënten met hersenmetastasen.1

Alternatieve anti-epileptica als onderhoudsbehandeling

Indien het slikken van orale medicatie in de vorm van tabletten en drank onmogelijk is geworden, dient bij patiënten met bekende epilepsie een alternatieve toedieningsvorm van de epilepsieprofylaxe te worden gestart. De halfwaardetijd van de meest voorgeschreven anti-epileptica valproïnezuur en levetiracetam bedraagt respectievelijk 7 h en 10-15 h, waardoor therapeutische concentraties maximaal enkele dagen gehandhaafd blijven na staken van de orale medicatie. Gegevens over niet-intraveneuze, niet-orale toedieningsvormen van anti-epileptica als onderhoudsbehandeling zijn nauwelijks beschikbaar. Enkele kleine prospectieve studies hebben het nut aangetoond van rectale toediening van carbamazepine en valproïnezuur, waarbij een vergelijkbare absorptie werd gevonden met orale toediening.9 Beide medicamenten zijn echter niet standaard in rectale toedieningsvorm voorhanden en dienen apart door de apotheker te worden vervaardigd.

Buccaal toegediende clonazepam biedt in dit geval een effectief alternatief. De relatief lange halfwaardetijd maakt clonazepam geschikt als onderhoudsbehandeling, waarbij toediening van 2-4 keer per dag volstaat. Bovendien is clonazepam in druppelvorm (2,5 mg/ml) in Nederland beschikbaar. Anderzijds moet in het algemeen bij langdurig gebruik van benzodiazepines rekening worden gehouden met de sederende werking. Zeker bij patiënten met slikklachten die nog niet gepaard gaan met een bewustzijnsdaling kan sedatie een ongewenst neveneffect zijn. Een lage startdosering buccaal clonazepam van 1-2 mg/dag beperkt doorgaans de bijwerkingen.

Alternatieve anti-epileptica als aanvalsbehandeling

Hoewel gerandomiseerde trials naar de effectiviteit van anti-epileptica als acute aanvalsbehandeling schaars zijn, laten ze zien dat het aantal toepasbare medicamenten groter is dan standaard in de praktijk wordt voorgeschreven. Zo wordt buiten het ziekenhuis veelvuldig rectaal toegediende diazepam gebruikt als aanvalsbehandeling van gegeneraliseerde insulten. Verscheidene studies tonen echter dat rectaal diazepam voor het couperen van een insult minder effectief is dan andere benzodiazepines. Een multicentrische studie onder 177 kinderen die zich presenteerden met een insult op de Spoedeisende Hulp, liet zien dat buccaal toegediende midazolam effectiever is dan rectaal toegediende diazepam met een verschil in effectiviteit van 29 procentpunt (95%-BI: 16-41).10

In een studie uit 2010 in een tertiair epilepsiecentrum, werd een gelijke effectiviteit gezien van een geconcentreerde neusspray met midazolam, vergeleken met rectaal diazepam als acute aanvalsbehandeling. Ernstige bijwerkingen werden bij geen van de 124 aanvalsbehandelingen gevonden. Bovendien gaf in circa 75% van de gevallen zowel de patiënt als de zorgverlener aan de intranasale toediening te prefereren boven rectale toediening. Zeker in een situatie vlak voor overlijden waarbij de medicatie door een naaste aan een bedlegerige patiënt moet worden gegeven, biedt de intranasale of buccale route ook een praktisch voordeel.11

Bij een status epilepticus en falen van aanvalsbehandeling met midazolam of diazepam kan behandeling met subcutaan fenobarbital worden overwogen.12 Wanneer onderhouds- en aanvalsbehandeling met niet-orale anti-epileptica falen én de levensverwachting van de patiënt maximaal 1-2 weken bedraagt, kan palliatieve sedatie met een subcutane midazolampomp conform de richtlijn van de KNMG uit 2009 een uitkomst bieden, vanwege de tevens anticonvulsieve werking van midazolam.13

Aanbevelingen voor de klinische praktijk

Op basis van bovengenoemd prospectief onderzoek naar de effectiviteit van de verschillende niet-orale anti-epileptica en op basis van de bekendheid en beschikbaarheid van medicatie, is in 2011 door ons met een werkgroep binnen het VU medisch centrum de conceptrichtlijn ‘Behandeling van epilepsie bij patiënten met een hersentumor in de laatste levensfase’ opgesteld.10-12 De richtlijn is in eerste instantie bedoeld voor de behandeling van epilepsie bij glioompatiënten, maar is in de praktijk toepasbaar bij iedere patiënt met epilepsie in de laatste levensfase. De hoofdlijnen van de richtlijn staan in de tabel.

Wanneer glioompatiënten in de laatste levensfase nog geen slikklachten ervaren, verdient het de voorkeur om de eigen orale anti-epileptica zo lang mogelijk te continueren. Indien zich slikklachten voordoen, adviseren wij om bij alle patiënten met bekende epilepsie of met een eerste presentatie van insulten tijdens de laatste levensfase een onderhoudsbehandeling met buccaal clonazepam voor te schrijven: starten met clonazepam 0,5 mg 2-4 dd, en vervolgens clonazepam 0,5-1 mg 2-4 dd, tot maximaal 20 mg/dag verdeeld over 2-4 doses.

Voor het couperen van insulten stellen wij voor als eerste keus intranasaal midazolam 5 mg te gebruiken; bij een oplossing van 27,8 mg/ml is dit in elk neusgat 1 pufje. Bij onvoldoende effect kan dit na 5 minuten worden herhaald. Bovendien dient bij nieuwe insulten een ophoging van de onderhoudsdosering van clonazepam te worden overwogen.

Het voordeel van buccaal clonazepam en intranasaal midazolam is dat beide eenvoudig toegediend kunnen worden door de naaste van een patiënt. Overigens kan bij patiënten met bekende epilepsie de behandelend neuroloog overwegen om bij het laatste polikliniekbezoek van patiënt al een recept uit te schrijven voor beide medicamenten, inclusief een toedieningsinstructie voor de naaste. Wanneer zich ondanks behandeling met clonazepam en midazolam insulten blijven voordoen, kan als tweede stap met subcutaan fenobarbital worden gestart.

Op dit moment vindt vanuit het VU medisch centrum en het Medisch Centrum Haaglanden een haalbaarheidsonderzoek plaats naar de conceptrichtlijn bij glioompatiënten die de laatste levensfase thuis doorbrengen.

Conclusie

Epileptische insulten bij glioompatiënten zijn een onderschat probleem in de laatste levensfase. Om de kwaliteit van leven van patiënten met een glioom zo lang mogelijk te behouden dienen insulten adequaat te worden behandeld, ook wanneer het gebruik van reguliere medicatie niet meer mogelijk is door slikklachten. Patiënten kunnen dan anti-epileptica via alternatieve routes gebruiken. Wij hebben een conceptrichtlijn opgesteld waarmee wij hopen bij te dragen aan een effectieve bestrijding van epilepsie bij glioompatiënten in de eerste lijn tot aan het overlijden.


Literatuur

  1. Van Breemen MS, Wilms EB, Vecht CJ. Epilepsy in patients with brain tumours: epidemiology, mechanisms, and management. Lancet Neurol. 2007;6:421-30 Medline. doi:10.1016/S1474-4422(07)70103-5

  2. Faithfull S, Cook K, Lucas C. Palliative care of patients with a primary malignant brain tumour: case review of service use and support provided. Palliat Med. 2005;19:545-50 Medline. doi:10.1191/0269216305pm1068oa

  3. Oberndorfer S, Lindeck-Pozza E, Lahrmann H, Struhal W, Hitzenberger P, Grisold W. The end-of-life hospital setting in patients with glioblastoma. J Palliat Med. 2008;11:26-30 Medline. doi:10.1089/jpm.2007.0137

  4. Pace A, Villani V, Di LC, et al. Epilepsy in the end-of-life phase in patients with high-grade gliomas. J Neurooncol. 2013;111:83-6 Medline. doi:10.1007/s11060-012-0993-2

  5. Sizoo EM, Koekkoek JA, Postma TJ, et al. Seizures in patients with high-grade glioma: a serious challenge in the end-of-life phase. BMJ Support Palliat Care. Ter perse.

  6. Klein M, Engelberts NH, van der Ploeg HM, et al. Epilepsy in low-grade gliomas: the impact on cognitive function and quality of life. Ann Neurol. 2003;54:514-20 Medline. doi:10.1002/ana.10712

  7. Landelijke werkgroep Neuro-Oncologie. Hersenmetastasen. Landelijke richtlijn, Versie 3.0. Utrecht: IKNL; 2011.

  8. Landelijke werkgroep Neuro-Oncologie. Gliomen. Landelijke richtlijn, Versie 2.0. Utrecht: IKNL; 2007.

  9. Arvidsson J, Nilsson HL, Sandstedt P, Steinwall G, Tonnby B, Flesch G. Replacing carbamazepine slow-release tablets with carbamazepine suppositories: a pharmacokinetic and clinical study in children with epilepsy. J Child Neurol. 1995;10:114-7 Medline. doi:10.1177/088307389501000209

  10. McIntyre J, Robertson S, Norris E, et al. Safety and efficacy of buccal midazolam versus rectal diazepam for emergency treatment of seizures in children: a randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:205-10 Medline. doi:10.1016/S0140-6736(05)66909-7

  11. De Haan GJ. van der GP, Doelman G, Bertram E, Edelbroek P. A comparison of midazolam nasal spray and diazepam rectal solution for the residential treatment of seizure exacerbations. Epilepsia. 2010;51:478-82 Medline. doi:10.1111/j.1528-1167.2009.02333.x

  12. Junck L. Supportive management in neuro-oncology: opportunities for patient care, teaching, and research. Curr Opin Neurol. 2004;17:649-53 Medline. doi:10.1097/00019052-200412000-00003

  13. Richtlijn Palliatieve sedatie. Utrecht: KNMG; 2009.