Anti-epileptica

J. Overweg
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1998;142:289-93
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Bij ruim tweederde van alle mensen met epilepsie worden de aanvallen goed onderdrukt door fenytoïne, carbamazepine of valproïnezuur.

Toevoeging van ethosuximide, clobazam, vigabatrine, oxcarbazepine, lamotrigine, felbamaat, tiagabine of topiramaat aan een bestaande anti-epileptische medicatie bij patiënten met therapieresistente aanvallen geeft bij 20 tot 60 van die patiënten een vermindering van tenminste 50 in aanvalsfrequentie.

De meeste nieuwe anti-epileptica hebben niet het bezwaar van enzyminductie in de lever, waardoor monotherapie en ook combinatietherapie gemakkelijker worden.

Welke plaats de nieuwe anti-epileptica zullen krijgen bij de behandeling van patiënten met epilepsie zal afhangen van de verhouding tussen de effectiviteit, de bijwerkingen, de interacties en de teratogene effecten van deze stoffen.

In ons land doet zich epilepsie dagelijks bij meer dan 20 mensen voor het eerst voor en worden permanent ruim 100.000 mensen wegens epilepsie behandeld. De incidentie is het hoogst in de eerste 15 levensjaren, daarna vrij constant, gevolgd door een stijging na het 65e jaar.1 Aan het eind van het leven heeft 5 van de mensen tenminste 1 epileptische aanval gehad, afgezien van koortsconvulsies die bij 5 van de kinderen 1 maal of vaker optreden.1 De diagnose ‘epilepsie’ wordt gesteld als 2 epileptische aanvallen binnen 2 jaar zijn opgetreden, koortsconvulsies en neonatale aanvallen uitgezonderd. Bij 70 van de mensen zijn de aanvallen te onderdrukken met valproïnezuur, carbamazepine of fenytoïne.2 Nieuwe anti-epileptica zijn van belang als de aanvallen niet onder controle zijn te krijgen met de oudere stoffen en bij bijwerkingen of interacties.

Aanvallen worden geclassificeerd op grond van de aanvalsbeschrijving en het elektro-encefalogram: partiële aanvallen beginnen in één hemisfeer en kunnen daarna eventueel secundair generaliseren tot een tonisch-klonisch insult; (primair) gegeneraliseerde aanvallen beginnen gelijktijdig in beide hemisferen.3 Er is ook een classificatie van de epilepsieën en de epileptische syndromen.4 Voor de prognose en de behandeling is de laatstgenoemde classificatie van betekenis. In tabel 1 worden de beide classificaties samengevat en wordt een overzicht van de medicatie gegeven; de doseringen staan in tabel 2.

behandelen: wanneer, waarom, hoe en hoe lang?

Pas als de diagnose vaststaat, volgt behandeling. Afhankelijk van risicofactoren is na de eerste aanval de kans op een volgende 30-70.5 Vanwege de toegenomen kans op ongevallen, op problemen bij leren, bij werken en bij sociale activiteiten en op uitsluitingen (rijverbod) en vanwege een mortaliteit van 0,1-0,3 per jaar is behandeling van patiënten met epilepsie noodzakelijk.6 Na een aanvalsvrije periode van 2 jaar moet de afweging worden gemaakt of stapsgewijs afbouwen van de medicatie verantwoord is. De kans op een aanvalsrecidief kan voor sommige epilepsieën redelijk betrouwbaar worden voorspeld, voor andere niet.7

Bij ruim tweederde van alle mensen met epilepsie worden de aanvallen goed onderdrukt door de gevestigde anti-epileptica valproïnezuur, carbamazepine of fenytoïne. Toevoeging van ethosuximide, clobazam, vigabatrine, oxcarbazepine, lamotrigine, felbamaat, tiagabine of topiramaat aan een bestaande anti-epileptische medicatie bij patiënten met therapieresistente aanvallen geeft bij 20 tot 60 van die patiënten een vermindering van tenminste 50 in aanvalsfrequentie.

Algemene regels bij de keuze van een anti-epilepticum

Valproïnezuur, carbamazepine (bij rash te vervangen door oxcarbazepine) en fenytoïne bleken in vergelijkende onderzoeken even effectief.89 Carbamazepine en fenytoïne kunnen aanvalstoename veroorzaken van absences en myoklonieën. Omdat epilepsie als moeilijk behandelbaar geldt als deze 3 middelen achtereenvolgens zonder succes in monotherapie zijn geprobeerd, moet in dat geval de mogelijkheid van epilepsiechirurgie worden overwogen. Bij het zoeken naar de optimale dosis van een anti-epilepticum wordt vaak gebruikgemaakt van bloedspiegelbepalingen. Van de oudere anti-epileptica zijn het doseringsbereik en het bloedspiegelbereik bekend waarbinnen bij een groot deel van de patiënten het beoogde therapeutische effect kan worden verkregen. Dit bloedspiegelbereik heeft slechts een referentiefunctie. Individuele therapeutische spiegels kunnen hiervan sterk afwijken; per individu is de therapeutische spiegel de laagste spiegel waarbij geen aanvallen en geen bijwerkingen optreden.10 Ten onrechte wordt bij het doseren vaak te weinig aandacht geschonken aan klinische kenmerken (aanvallen en bijwerkingen) en te veel aan bloedspiegels. Als gebruik van de 3 genoemde anti-epileptica in optimale dosering geen aanvalsvrijheid geeft, valt toevoeging van clobazam te overwegen (zie tabel 1). Een onderhoudsbehandeling met clonazepam wordt afgeraden wegens de vaak optredende negatieve tolerantie (het aanvalsonderdrukkend effect verdwijnt na een aantal weken) en wegens onacceptabele bijwerkingen (slaperigheid, ataxie, gedragsveranderingen, hyperkinesie, toegenomen bronchiale secretie, geheugenstoornissen).11

Als bij toevoeging van clobazam de aanvallen niet zijn onderdrukt, volgt de keus tussen monotherapie met lamotrigine enerzijds en polyfarmacie met carbamazepine en valproïnezuur anderzijds. Ook andere combinaties zijn daarna mogelijk. Bij specifieke syndromen kan van deze regels worden afgeweken; monotherapie met vigabatrine verdient de voorkeur bij behandeling van het syndroom van West.12

Interacties

Gelijktijdig gebruik van 2 anti-epileptica kan daling van de bloedspiegels geven door toegenomen klaring als gevolg van inductie van de microsomale enzymen in de lever, of door onderlinge verdringing van de stoffen van hun eiwitbindingsplaatsen met als gevolg een toename van de niet-eiwitgebonden (= vrije) fractie van het geneesmiddel in de bloedbaan, die vervolgens snel wordt geklaard. De meeste anti-epileptica worden afgebroken door het microsomale cytochroom-P450-mono-oxygenase-enzymsysteem van de lever.

Enzyminductie leidt bij veel medicamenten tot versnelde afbraak, bijvoorbeeld van de anticonceptiepil bij gebruik van fenytoïne, carbamazepine en barbituraten. In verband hiermee moet de dosering van de anticonceptiepil worden aangepast.

afzonderlijke geneesmiddelen

In het navolgende worden de verschillende geneesmiddelen met hun interacties besproken; steeds staat tussen haakjes het jaar van introductie, respectievelijk van verkrijgbaarheid op artsenverklaring, vermeld.

Fenobarbital (1912)

Fenobarbital is effectief bij alle aanvalstypen, behalve bij absences. Voor toepassing na de neonatale periode is het, behalve bij status epilepticus, in onbruik geraakt wegens de bijwerkingen. Het geeft vooral sedatie en bij kinderen toegenomen prikkelbaarheid. Ondanks dat is het raadzaam om bij gebleken farmacotherapieresistentie tegen alle andere anti-epileptica dit middel alsnog te beproeven.

Fenytoïne (1938)

Fenytoïne (Diphantoïne, Epanutin) is effectief tegen partiële aanvallen en ook tegen gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten. Naast de orale toedieningsvorm bestaat er een intraveneuze. Intramusculair gegeven veroorzaakt fenytoïne spiernecrose en wordt het nauwelijks opgenomen in het bloed. Rectaal wordt het in het geheel niet opgenomen. De niet-lineaire farmacokinetiek maakt de dosering van fenytoïne moeilijk. Bij stijgende dosering treedt saturatie op van het mono-oxygenase-enzymsysteem in de lever, waardoor de bloedspiegel van fenytoïne exponentieel stijgt met acute intoxicatie als gevolg. Tekenen van neurotoxiciteit zijn slaperigheid, dysartrie, nystagmus, tremor, ataxie of cognitieve stoornissen. Naast acute dosisafhankelijke en idiosyncratische bijwerkingen kan fenytoïne bij chronisch gebruik onder andere tandvleesovergroei, acne, hirsutisme en gelaatsvergroving veroorzaken. Bij fenytoïnegebruik is er kans op teratogeniteit.13

Ethosuximide (1958)

Van de succinimiden (fensuximide, mesuximide en ethosuximide) wordt ethosuximide (Ethymal, Zarontin) het meest gebruikt. Voor de komst van valproïnezuur was dit het middel bij uitstek tegen absences.14 Bij kinderen met atypische absences die niet reageren op valproïnezuur wordt soms wel een goede reactie gezien van de combinatie van valproïnezuur en ethosuximide.15 De belangrijkste bijwerkingen zijn gastro-intestinale klachten.14

Carbamazepine (1964)

Carbamazepine (Tegretol, Carbymal) is effectief bij partiële aanvallen en bij gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten. Wazig zien en dubbelzien wijzen op overdosering. Bij langdurig gebruik van carbamazepine in hoge doses kan, door stimulatie van vasopressine, vochtretentie of hyponatriëmie optreden. Bij een daling van de natriumconcentratie onder 120 mmol/l kunnen sufheid en oedeem ontstaan, maar ook een toename van de aanvalsfrequentie.16 Als na een aanvankelijk goede werking van carbamazepine recidiefaanvallen optreden (door enzyminductie, waardoor de halfwaardetijd van carbamazepine daalt van 20 tot 6 à 7 uur (zogenaamde auto-inductie)), dient de dagdosis te worden verhoogd. Lange tijd is gedacht dat carbamazepine bij zwangeren geen beschadiging van de vrucht geeft; de kans op spina bifida is echter ongeveer 10 maal vergroot.17

Valproïnezuur (1968)

Valproïnezuur (Depakine, Propymal, Convulex) is werkzaam bij gegeneraliseerde en bij partiële epileptische aanvallen.13 Valproïnezuur heeft geen enzyminducerend, doch een enzymremmend effect; daardoor stijgen de bloedspiegels van andere anti-epileptica zoals carbamazepine, fenytoïne, ethosuximide, fenobarbital en vooral lamotrigine. Hyperammoniëmie zonder leverbeschadiging is bij 20 van de valproïnezuurgebruikers gevonden.18 Hyperammoniëmie kan encefalopathie veroorzaken. Bij kinderen komt een fataal verlopende hepatotoxiciteit voor met histologisch een microvesiculaire steatosis gelijkend op de afwijking bij het syndroom van Reye;19 het gaat daarbij om geretardeerde kinderen jonger dan 3 jaar. De eerste klinische verschijnselen zijn misselijkheid, braken, apathie of coma; tevens kunnen de aanvallen toenemen.

Reversibele dementie kan voorkomen.20 Valproïnezuur vergroot de kans op neuralebuisdefecten met een factor 20 tot 25.21 In verband met deze ernstige teratogene werking zou het gebruik van valproïnezuur een maand voor de conceptie moeten worden gestaakt en hervat na de tweede maand van de zwangerschap. Suppletie van foliumzuur wordt aangeraden.

Benzodiazepinen (1961)

Benzodiazepinen zijn effectief tegen alle typen epileptische aanvallen. Diazepam, clonazepam, lorazepam en midazolam kunnen bij status epilepticus intraveneus worden toegediend en alleen midazolam ook intramusculair. Diazepam-rectiolen zijn effectief om series aanvallen te bekorten. De betekenis van de benzodiazepinen voor onderhoudsbehandeling is beperkt vanwege negatieve tolerantie, die veelal na een gebruik van 6 à 8 weken optreedt.11 Clobazam kan met succes worden gebruikt als adjuvans bij fenytoïne of carbamazepine. Intervalbehandeling valt te overwegen in situaties waarin aanvallen volgens de patiënt per se niet mogen optreden: op een bruiloft of een ander feest, op vakantie enzovoorts. Bij de kinderepilepsieën die gepaard gaan met myoklonieën worden clonazepam en nitrazepam gebruikt. Intraveneus gebruik kan ademdepressie, flebitis en sedatie veroorzaken.

Vigabatrine (1989)

Vigabatrine (Sabril) is effectief bij partiële aanvallen en bij het syndroom van West.12 Interacties met de microsomale leverenzymen zijn te verwaarlozen en interacties met andere anti-epileptica blijven beperkt tot de kans op een daling van de fenytoïnespiegel met 20. Terughoudendheid is geboden bij patiënten met psychiatrische aandoeningen in de voorgeschiedenis omdat (casuïstisch) melding is gemaakt van stemmingsveranderingen waaronder depressies en ook paranoïde en psychotische verschijnselen na toevoeging van vigabatrine. Over mogelijke teratogene effecten bij mensen is onvoldoende bekend.

Oxcarbazepine (1991)

Het anti-epileptisch profiel van oxcarbazepine (Trileptal) komt overeen met dat van carbamazepine. Oxcarbazepine veroorzaakt minder huidreacties en een geringere enzyminductie, maar het lijkt een reductie te geven van de biologische beschikbaarheid van ethinylestradiol en levonorgestrel, waarschijnlijk door inductie van het enzym cytochroom 3A van het cytochroom-P450-systeem.22 Dit kan de werking van de anticonceptiepil tenietdoen. Circa 10 van de oxcarbazepinegebruikers krijgt een meestal symptoomloos verlopende hyponatriëmie.12

Felbamaat (1993)

Felbamaat (Taloxa) is geregistreerd voor de behandeling van het syndroom van Lennox-Gastaut. Felbamaat kan een stijging veroorzaken van de bloedspiegels van fenytoïne en valproïnezuur en een daling van die van carbamazepine. De frequentie van aplastische anemie is 1 op 3600-5000 en die van hepatotoxiciteit 1 op 24.000-34.000.12

Lamotrigine (1991)

Lamotrigine (Lamictal) heeft een breed anti-epileptisch spectrum met gunstige effecten bij partiële aanvallen, absences en atonische aanvallen.12 De kans op bijwerkingen is klein als de dagdosis geleidelijk stapsgewijs wordt verhoogd over een tijdsbestek van 4 tot 6 weken. De kans op rash is gedurende de eerste 6 weken van de behandeling toegenomen; incidenteel kunnen ernstige huidreacties voorkomen (syndroom van Lyell, Stevens-Johnson-syndroom). Valproïnezuur reduceert de benodigde hoeveelheid lamotrigine met een factor 2 ten opzichte van monotherapie, terwijl bij comedicatie met leverenzyminducerende effecten de noodzakelijke dosis lamotrigine met een factor 2 moet worden verhoogd. Een door velen als positief ervaren neveneffect is een toegenomen mentale helderheid en een hogere mate van activiteit.12

Tiagabine (1996)

Tiagabine (Gabitril) is effectief bij partiële aanvallen en geeft geen enzyminductie.12 Tiagabine is in Nederland niet geregistreerd voor de behandeling van epilepsie.

Topiramaat (1996)

Topiramaat (Topamax) is effectief tegen partiële aanvallen. Bijwerkingen tijdens de therapieopbouw tot het onderhoudsniveau kunnen worden voorkomen door een stapsgewijze verhoging van de dagdosis over 4 tot 6 weken. Topiramaat is in Nederland nog niet geregistreerd voor de behandeling van epilepsie.

regels bij het voorschrijven van anti-epileptica

Schrijf geen anti-epilepticum voor zolang de diagnose ‘epilepsie’ niet zeker is.

Sluit een behandelbare onderliggende ziekte (bijvoorbeeld hypoglykemie) uit.

Zorg ervoor dat uw patiënt het nut en de noodzaak van het gebruik van het anti-epilepticum begrijpt en dat hij/zij beseft en ook accepteert dat de behandeling meerdere jaren zal duren.

Kies, gebruikmakend van de epilepsieclassificatie, het juiste anti-epilepticum.

Begin met een lage dagdosis en titreer die stapsgewijs omhoog tot de onderhoudsdosering waarbij de patiënt geen aanvallen heeft en geen bijwerkingen ondervindt.

Staar u niet blind op bloedspiegels, maar wees vooral alert op klachten, omdat die kunnen wijzen op bijwerkingen.

Houd het doseerschema eenvoudig, schrijf de stof in een 2-maal-daagse dosering voor.

Probeer monotherapie en ga pas over op polyfarmacie als monotherapie faalt. Kies dan voor een tweede stof met een complementair werkingsmechanisme.

Zoek bij farmacotherapieresistentie naar de beste verhouding tussen resterende aanvallen en bijwerkingen.

Overweeg de mogelijkheid van epilepsiechirurgie als 3 anti-epileptica hebben gefaald.

Overweeg consultatie bij een epilepsiecentrum als het niet lukt om de aanvallen binnen 2 jaar onder controle te krijgen met de gevestigde anti-epileptica.

Literatuur
  1. Hauser WA, Hesdorffer DC. Epilepsy: frequency, causes andconsequences. New York: Demos, 1990.

  2. Richens A, Perucca E. Clinical pharmacology and medicaltreatment. In: Laidlaw J, Chadwick D, editors. A textbook of epilepsy.Edinburgh: Churchill Livingstone, 1993:495-559.

  3. Commission on Classification and Terminology of theInternational League against Epilepsy. Proposal for revised clinical andelectroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia1981;22:489-501.

  4. Commission on Classification and Terminology of theInternational League against Epilepsy. Proposal for revised classification ofepilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989;30:389-99.

  5. Hauser WA, Rich SS, Annegers JF, Anderson VE. Seizurerecurrence after a 1st unprovoked seizure: an extended follow-up. Neurology1990;40:1163-70.

  6. Leestma JE, Walczak T, Hughes JR, Kallkar MB, Teas SS. Aprospective study on sudden unexpected death in epilepsy. Ann Neurol1989;26:195-203.

  7. Overweg J. Withdrawal of antiepileptic drugs (AEDs) inseizure-free patients, risk factors for relapse with special attention forthe EEG. Seizure 1995;4:19-36.

  8. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF, Smith DB,Delgado-Escueta AV, Browne TR, et al. Comparison of carbamazepine,phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondary generalizedtonic-clonic seizures. N Engl J Med 1985;313:145-51.

  9. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF. A comparison ofvalproate with carbamazepine for the treatment of complex partial seizuresand secondarily generalized tonic-clonic seizures in adults. The Departmentof Veterans Affairs Epilepsy Cooperative Study. No 264 Group. N Engl J Med1992;327:765-71.

  10. Chadwick DW. Overuse of monitoring of bloodconcentrations of antiepileptic drugs. Br Med J (Clin Res Ed)1987;294:723-4.

  11. Overweg J, Binnie CD. Benzodiazepines in neurologicaldisorders. In: Costa E, editor. The benzodiazepines: from molecular biologyto clinical practice. New York: Raven Press, 1983:339-47.

  12. Dichter MA, Brodie MJ. New antiepileptic drugs. N Engl JMed 1996;334:1583-90.

  13. Yerby MS. Contraception, pregnancy and lactation in womenwith epilepsy. In: Brodie MJ, Treiman DM, editors. Clinical neurology. Modernmanagement of epilepsy. Londen: Baillière Tindall, 1996.

  14. Brodie MJ, Dichter MA. Established antiepileptic drugs.Seizure 1997;6:159-75.

  15. Rowan AJ, Meijer JWA, Beer-Pawlikowski N de, Geest P vander, Meinardi H. Valproate-ethosuximide combination therapy for refractoryabsence seizures. Arch Neurol 1983;40:797-802.

  16. Carbamazepine update. Lancet 1989;ii:595-7.

  17. Teratogenesis with carbamazepine. Lancet1991;337:1316-7.

  18. Patsalos PN, Wilson SJ, Popovik M, Cowan MJA, Shorvon SD,Hjelm M. The prevalence of valproic acid associated hyperammonaemia inpatients with intractable epilepsy resistent at the Chalfont Centre forEpilepsy. J Epilepsy 1993;6:228-32.

  19. Dreifuss FE, Santilli N, Langer DH, Sweeney KP, MolineKA, Menander KB. Valproic acid hepatic fatalities: a retrospective review.Neurol 1987;37:379-85.

  20. Walstra GJM. Reversibele dementie bij gebruik vanvalproïnezuur. Ned TijdschrGeneeskd 1997;141:391-3.

  21. Lindhout D. Teratogenesis in maternal epilepsy. Newaspects of prevention proefschrift. Amsterdam: VrijeUniversiteit, 1985.

  22. Klosterkov Jensen P, Gram L, Schmutz M. Oxcarbazepine.In: Pisani F, editor. New antiepileptic drugs. Epilepsy Res1991;S3:135-40.

Auteursinformatie

Instituut voor Epilepsiebestrijding ‘Meer en Bosch’-‘De Cruquiushoeve’, Achterweg 5, 2103 SW Heemstede.

Dr.J.Overweg, neuroloog.

Gerelateerde artikelen

Reacties