Gentherapie in Nederland

Klinische praktijk
E.A.M. Schenk-Braat
M.M.K.B. van Mierlo
G.A.P. Hospers
G. Wagemaker
C.H. Bangma
L.C.M. Kaptein
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1975-80
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- De klinische toepasbaarheid van gentherapie wordt wereldwijd op grote schaal bestudeerd, voornamelijk voor de behandeling van kanker en genetische defecten.

- Inmiddels zijn al 2 gentherapeutische producten toegelaten tot de Chinese geneesmiddelenmarkt.

- Ook in Nederland is ruime ervaring opgedaan met klinische gentherapie: meer dan 200 patiënten zijn nu in studieverband in Nederland behandeld.

- Het gepubliceerde onderzoek geeft aan dat gentherapie in het algemeen veilig is.

- Voor enkele genetische aandoeningen is gentherapie effectief gebleken, zoals voor ‘severe combined immune deficiency’ en hemofilie B.

- De werkzaamheid van gentherapie, in het bijzonder voor de behandeling van kanker, is tot op heden beperkt.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1975-80

Gentherapie kan worden gedefinieerd als het introduceren en tot expressie brengen van genetische informatie in cellen van een individu om een ziekte te genezen of de symptomen daarvan te beperken. Oorspronkelijk werd gentherapie gezien als een behandeling van genetische afwijkingen, maar de toepassing van gentherapie heeft zich al snel uitgebreid naar complexere ziekten zoals kanker, cardiovasculaire aandoeningen en infectieziekten. Op dit moment is twee derde van de klinische studies gericht op de behandeling van kanker. Gentherapie is een nog relatief jong onderzoeksveld dat volop in ontwikkeling is.

De eerste officiële klinische gentherapiestudie startte in 1989 voor kinderen met een aangeboren immuundeficiëntie.1 In 2003 werd het eerste gentherapeuticum geregistreerd onder de naam Gendicine, voor de behandeling van tumoren in het hoofd-halsgebied. Dit is een replicatiedeficiënt adenovirus dat het gen voor een regulator van celgroei en -dood (p53) tot expressie brengt. In de westerse landen zijn inmiddels ruim 1000 klinische studies geïnitieerd en veelal afgerond. Het merendeel van deze studies betreft fase I- of II-onderzoek en hierbij zijn rond de 10.000 patiënten betrokken.

Een belangrijk succes is behaald in een Franse studie waarbij patiënten met een ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (‘X-linked severe combined immune deficiency’; X-SCID) door gentherapie konden worden genezen.2 De behandeling van hemofilie B met een gentherapeuticum coderend voor factor IX laat eveneens veelbelovende resultaten zien.3 Naast deze successen zijn er ook tegenslagen. Een patiënt overleed kort na toediening van een hoge dosis viraal gentherapeuticum voor de behandeling van een ernstige leveraandoening en in de eerdergenoemde Franse studie ontwikkelde zich leukemie door insertiemutagenese bij 4 van de 10 behandelde SCID-patiënten,4 met fatale afloop voor één van hen.

De westerse landen worden wat betreft de klinische implementatie van gentherapie momenteel ingehaald door China, waar tot nu toe meer dan 4000 patiënten met verschillende vormen van kanker zijn behandeld met Gendicine. Inmiddels is een tweede gentherapeuticum tot de Chinese geneesmiddelenmarkt toegelaten en zijn tenminste 6 andere producten in ontwikkeling. Hoewel sommige onderzoekers nog vraagtekens plaatsen bij de klinische resultaten, begint medisch toerisme naar China voor deze behandelingen op gang te komen.

virale vectoren

Bij gentherapie wordt vaak gebruikgemaakt van een virus, bijvoorbeeld het retrovirus en het adenovirus, als transportmiddel om het therapeutisch gen over te dragen en tot expressie te brengen. Dit transportmiddel wordt ook wel vector genoemd. De belangrijkste karakteristieken van een retrovirale en adenovirale vector staan vermeld in tabel 1. Omdat een retrovirale vector in het genoom kan integreren, wordt een dergelijke vector vooral toegepast voor het herstellen van een genetisch defect. Hierbij worden autologe cellen ex vivo met de retrovirale vector behandeld, waarna deze bij de patiënt worden teruggeplaatst. Een adenovirale vector wordt vooral gebruikt voor de behandeling van solide tumoren. De verschillende methoden die hierbij toegepast worden, staan beschreven in tabel 2.

De vectoren die in het merendeel van de afgeronde klinische studies getest zijn, hebben een aantal beperkingen (zie tabel 1). Zo is het risico aanwezig dat insertie van een integrerende vector in de buurt van een oncogen resulteert in het ontstaan van kanker.4 Voor vectoren zoals het adenovirus, die niet in het chromosomaal DNA van de doelcel integreren en daarom slechts tijdelijk aanwezig blijven, is een algemene bevinding dat de klinische effectiviteit gering is. Wereldwijd richt het gentherapieonderzoek zich daarom momenteel op de verbetering van de veiligheid en de effectiviteit van vectoren, onder andere door deze specifieker te maken. Daarbij wordt de vector zodanig aangepast dat alleen de doelcellen of het doelweefsel worden geïnfecteerd, of dat het therapeutische gen alleen in de doelcellen tot expressie wordt gebracht. De specificiteit van de behandeling neemt hiermee toe, waardoor de effectiviteit en de veiligheid verbeteren. Bij de ontwikkeling van deze specifieke vectoren spelen Nederlandse onderzoeksgroepen een belangrijke rol.

afgeronde en lopende klinische gentherapiestudies in nederland

In Nederland is al in 1991 het eerste klinische gentherapieprotocol goedgekeurd.5 Wereldwijd was dit de eerste studie waarbij patiënten behandeld werden met eigen stamcellen die in het laboratorium met een retrovirus genetisch gemodificeerd waren. Daarnaast hebben de academische ziekenhuizen in Groningen en Leiden meegedaan aan de eerste Europese klinische gentherapiestudie.6 7 Tot op heden volgt ons land min of meer de algehele trend wat betreft de indicaties, vectoren en het therapeutische principe (tabel 3).

Inmiddels hebben meer dan 200 patiënten in klinisch onderzoek gentherapie ondergaan. Daarbij ging het vooral om de behandeling van kanker door middel van zogenaamde zelfmoordgenen of om stimulatie van het afweersysteem. Expressie van een zelfmoordgen leidt indirect tot de vernietiging van de desbetreffende cel via de omzetting van een eveneens toegediende prodrug in een toxisch product. Zoals ook elders in de wereld betreffen de meeste Nederlandse studies fase I-onderzoek naar de veiligheid van de behandeling. De wereldwijde bevindingen dat gentherapie in het algemeen veilig is voor de patiënt worden hierbij bevestigd. In één studie bleek het echter noodzakelijk om de studie na de behandeling van 3 patiënten wegens levertoxiciteit tijdelijk te stoppen.11 Het betrof de behandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom met autologe T-cellen specifiek gericht tegen het G250-antigeen, dat verhoogd tot expressie komt op cellen van deze tumor, maar ook aanwezig is op levercellen. In een gewijzigd klinisch protocol wordt dit probleem nu ondervangen door de patiënten eerst te behandelen met een antilichaam gericht tegen G250. Het antigeen op de lever wordt hierdoor verzadigd en is niet meer toegankelijk voor het gentherapeuticum. Inmiddels zijn op deze wijze 2 patiënten zonder bijwerkingen behandeld.

In de 2 gerandomiseerde en gecontroleerde studies waarbij gericht is gekeken naar de werkzaamheid van gentherapie bij glioblastoma multiforme respectievelijk bij kritieke ischemie van ledematen veroorzaakt door diabetes mellitus, bleek het klinische effect respectievelijk afwezig of beperkt te zijn.6 20 Deze geringe mate van effectiviteit wordt ook waargenomen in andere fase I/II-gentherapiestudies waarbij gebruik is gemaakt van vergelijkbare vectoren.

De voorlopige resultaten van een Leidse studie waarbij weefsel rondom een loszittende heupprothese door gentherapie wordt vernietigd, gevolgd door het opvullen van de ontstane ruimte met cement, lijken een sterke verbetering van de conditie van de behandelde patiënten te laten zien.21

ontwikkelingen in nederland

De klinische gentherapiestudies die recent gestart zijn of de komende jaren in Nederland uitgevoerd zullen worden, brengen innovatieve ontwikkelingen naar de kliniek, waarbij gebruikgemaakt wordt van vectoren met een verbeterde veiligheid en effectiviteit (tabel 4). Zo is er in relatief opzicht een toename van het aantal studies gericht op een genetisch defect. Voorbeelden hiervan zijn de gentherapeutische behandeling van zeldzame aandoeningen als duchenne-spierdystrofie (zie tabel 3), de congenitale amaurose van Leber die kan leiden tot blindheid, en het crigler-najar-syndroom dat onherstelbare hersenschade kan veroorzaken door ophoping van bilirubine. Voor gentherapie van kanker volgt Nederland de trend wat betreft het klinisch testen van geavanceerder vectoren die tumorcellen kunnen vernietigen door selectieve replicatie in deze cellen of die het immuunsysteem stimuleren.

Omdat gentherapie zich in een experimentele fase van ontwikkeling bevindt, worden klinische studies in de meeste gevallen geïnitieerd door academische onderzoekers met financiële steun van de farmaceutische industrie en nationale subsidiegevers, zoals het subsidieprogramma ‘Translationeel gentherapeutisch onderzoek’ van het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) en Europese subsidiegevers als de zogenaamde kaderprogramma’s van de Europese Commissie. Uit het feit dat binnen het Zesde Kaderprogramma 6 gentherapieprojecten goedgekeurd zijn waaraan Nederlandse instituten deelnemen, blijkt dat het Nederlandse gentherapieonderzoek in Europa een prominente positie inneemt.

conclusie

Dit overzicht toont aan dat Nederlandse onderzoekers op het gebied van gentherapeutisch onderzoek actief zijn, niet alleen op nationaal, maar ook op internationaal niveau. Op 27-30 oktober 2007 zal het internationale congres van de European Society of Gene and Cell Therapy opnieuw in Nederland georganiseerd worden, te weten in Rotterdam (www.esgct.org). De eerste dag van dit congres heeft een didactische opzet en is speciaal interessant voor artsen die een inleidend overzicht willen krijgen van mogelijkheden van gentherapie.

Prof.dr.R.Hoeben, viroloog, en prof.dr.H.Haisma, medisch bioloog, gaven commentaar op het manuscript.

Dit artikel is voortgekomen uit een project uitgevoerd in opdracht van de Commissie Genetische Modificatie (COGEM onderzoeksrapport CGM 2006-04. Inventarisatie van shedding data en analyses: mogelijkheden voor standaardisering. Zie: www.cogem.net/ContentFiles/CGM2006-042.pdf).

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Edelstein ML, Abedi MR, Wixon J, Edelstein RM. Gene therapy clinical trials worldwide 1989-2004 – an overview. J Gene Med. 2004;6: 597-602.

  2. Hacein-Bey-Abina S, le Deist F, Carlier F, Bouneaud C, Hue C, de Villartay JP, et al. Sustained correction of X-linked severe combined immunodeficiency by ex vivo gene therapy. N Engl J Med. 2002;346:1185-93.

  3. Kay MA, Manno CS, Ragni MV, Larson PJ, Couto LB, McClelland A, et al. Evidence for gene transfer and expression of factor IX in haemophilia B patients treated with an AAV vector. Nat Genet. 2000;24:257-61.

  4. Hacein-Bey-Abina S, von Kalle C, Schmidt M, McCormack MP, Wulffraat N, Leboulch P, et al. LMO2-associated clonal T cell proliferation in two patients after gene therapy for SCID-X1. Science. 2003;302:415-9.

  5. Hoogerbrugge PM, Beusechem VW van, Fischer A, Debree M, le Deist F, Perignon JL, et al. Bone marrow gene transfer in three patients with adenosine deaminase deficiency. Gene Ther. 1996;3:179-83.

  6. Rainov NG. A phase III clinical evaluation of herpes simplex virus type 1 thymidine kinase and ganciclovir gene therapy as an adjuvant to surgical resection and radiation in adults with previously untreated glioblastoma multiforme. Hum Gene Ther. 2000;11:2389-401.

  7. Shand N, Weber F, Mariani L, Bernstein M, Gianella-Borradori A, Long Z, et al. A phase 1-2 clinical trial of gene therapy for recurrent glioblastoma multiforme by tumor transduction with the herpes simplex thymidine kinase gene followed by ganciclovir. GLI328 European-Canadian Study Group. Hum Gene Ther. 1999;10:2325-35.

  8. Smitt PS, Driesse M, Wolbers J, Kros M, Avezaat C. Treatment of relapsed malignant glioma with an adenoviral vector containing the herpes simplex thymidine kinase gene followed by ganciclovir. Mol Ther. 2003;7:851-8.

  9. Linden RRM van der, Haagmans BL, Mongiat-Artus P, Doornum GJ van, Kraaij R, Kadmon D, et al. Virus specific immune responses after human neoadjuvant adenovirus-mediated suicide gene therapy for prostate cancer. Eur Urol. 2005;48:153-61.

  10. Palmer DH, Mautner V, Mirza D, Oliff S, Gerritsen W, Sijp JR van der, et al. Virus-directed enzyme prodrug therapy: intratumoral administration of a replication-deficient adenovirus encoding nitroreductase to patients with resectable liver cancer. J Clin Oncol. 2004;22:1546-52.

  11. Lamers CH, Sleijfer S, Vulto AG, Kruit WH, Kliffen M, Debets R, et al. Treatment of metastatic renal cell carcinoma with autologous T-lymphocytes genetically retargeted against carbonic anhydrase IX: first clinical experience. J Clin Oncol. 2006;24:e20-2.

  12. Lamers CH, Sleijfer S, Willemsen RA, Debets R, Kruit WH, Gratama JW, et al. Adoptive immuno-gene therapy of cancer with single chain antibody scFv(Ig) gene modified T lymphocytes. J Biol Regul Homeost Agents. 2004;18:134-40.

  13. Osanto S, Schiphorst PP, Weijl NI, Dijkstra N, Wees A van, Brouwenstein N, et al. Vaccination of melanoma patients with an allogeneic, genetically modified interleukin 2-producing melanoma cell line. Hum Gene Ther. 2000;11:739-50.

  14. Menon AG, Kuppen PJ, Burg SH van der, Offringa R, Bonnet MC, Harinck BI, et al. Safety of intravenous administration of a canarypox virus encoding the human wild-type p53 gene in colorectal cancer patients. Cancer Gene Ther. 2003;10:509-17.

  15. Baren N van, Bonnet MC, Dréno B, Khammari A, Dorval T, Piperno-Neumann S, et al. Tumoral and immunologic response after vaccination of melanoma patients with an ALVAC virus encoding MAGE antigens recognized by T cells. J Clin Oncol. 2005;23:9008-21.

  16. Luiten RM, Kueter EW, Mooi W, Gallee MP, Rankin EM, Gerritsen WR, et al. Immunogenicity, including vitiligo, and feasibility of vaccination with autologous GM-CSF-transduced tumor cells in metastatic melanoma patients. J Clin Oncol. 2005;23:8978-91.

  17. Braat H, Rottiers P, Hommes DW, Huyghebaert N, Remaut E, Remon JP, et al. A phase I trial with transgenic bacteria expressing interleukin-10 in Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:754-9.

  18. Dummer R, Bergh J, Karlsson Y, Horowitz JA, Mulder NH, Huinink DTB, et al. Biological activity and safety of adenoviral vector-expressed wild-type p53 after intratumoral injection in melanoma and breast cancer patients with p53-overexpressing tumors. Cancer Gene Ther. 2000;7:1069-76.

  19. Tio RA, Tan ES, Jessurun GA, Veeger N, Jager PL, Slart RH, et al. PET for evaluation of differential myocardial perfusion dynamics after VEGF gene therapy and laser therapy in end-stage coronary artery disease. J Nucl Med. 2004;45:1437-43.

  20. Kusumanto YH, Weel V van, Mulder NH, Smit AJ, Dungen JJ van den, Hooymans JM, et al. Treatment with intramuscular vascular endothelial growth factor gene compared with placebo for patients with diabetes mellitus and critical limb ischemia: a double-blind randomized trial. Hum Gene Ther. 2006;17:683-91.

  21. Kievits F, Adriaanse MT. Gentherapie bij behandeling losse heupprothese berichten. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:1462.

Auteursinformatie

Erasmus MC-Centrum, Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam.

Afd. Urologie (JNI, kamer Be362): mw.dr.E.A.M.Schenk-Braat, biochemicus; mw.M.M.K.B.van Mierlo, arts in opleiding tot specialist; hr.prof.dr.C.H.Bangma, uroloog.

Afd. Hematologie: hr.prof.dr.G.Wagemaker, hematoloog; mw.dr.L.C.M.Kaptein, medisch bioloog.

Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Medische Oncologie, Groningen.

Mw.dr.G.A.P.Hospers, internist-oncoloog.

Contact mw.dr.E.A.M.Schenk-Braat (e.schenk-braat@erasmusmc.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties