Nieuwe diagnostische mogelijkheden

Genetische obesitas

Klinische praktijk
Tamar I. de Vries
Suzanne I.M. Alsters
Lotte Kleinendorst
Gijs van Haaften
Bert van der Zwaag
Mieke M. Van Haelst
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D688
Abstract
Download PDF

Samenvatting

  • Obesitas is een risicofactor voor diverse ziekten, psychosociale problematiek en vroegtijdig overlijden. De incidentie van obesitas is de afgelopen decennia schrikbarend toegenomen.
  • Obesitas is in hoofdzaak een multifactoriële aandoening, waarbij zowel omgevingsfactoren als genetische factoren een rol spelen.
  • Bij ongeveer 5% van de patiënten met obesitas kan een monogenetische oorzaak worden aangetoond. Mutaties in het MC4R-gen zijn de frequentst voorkomende monogenetische oorzaak.
  • Bij de afdeling Genetica van het VUmc in Amsterdam kunnen patiënten met morbide obesitas diagnostisch onderzocht worden op mutaties in een 50-tal obesitas-genen.
  • Een onderliggend obesitas-gendefect kan voor patiënten de respons op behandeling beïnvloeden. Als het gendefect bekend is, kan daarmee rekening worden gehouden in het behandeltraject.
  • Inzicht in de genetische achtergrond van obesitas levert een essentiële bijdrage aan het onderzoek naar de ontwikkeling van gepersonaliseerde obesitas-behandeltrajecten.
Leerdoelen
  • Bepaalde varianten in genen kunnen mensen gevoeliger maken voor het ontwikkelen van obesitas.
  • Bij patiënten met ernstige obesitas in combinatie met dysmorfe kenmerken, aangeboren afwijkingen, een ontwikkelingsachterstand of afwijkende groeiparameters kan sprake zijn van syndromale genetische obesitas.
  • Er kan sprake zijn van genetische obesitas als obesitas op jonge leeftijd ontstaat, als er sprake is van extreme hyperfagie, als de obesitas samengaat met endocriene stoornissen, bij extreem therapieresistente obesitas, bij een duidelijk dominant overervingspatroon, of bij ernstig morbide obesitas (BMI: > 50 kg/m2).
  • Patiënten bij wie men een genetische oorzaak voor obesitas vermoedt, dient men te verwijzen naar een klinisch geneticus voor verdere moleculaire analyse en diagnostiek.
  • In het VUmc kan getest worden op een panel van 52 obesitas-geassocieerde genen.

artikel

Een 3-jarig meisje wordt door het consultatiebureau verwezen naar de kinderarts vanwege ernstig overgewicht. Ondanks leefstijladviezen voor de ouders blijft het kind sterk aankomen in gewicht. Zij heeft onstilbare honger. De moeder van patiënte heeft morbide obesitas vanaf jonge leeftijd. De kinderarts vraagt zich af of er sprake kan zijn van een erfelijke vorm van obesitas. Wanneer moet hieraan worden gedacht en hoe kan dit worden onderzocht?

De afgelopen decennia is de prevalentie van obesitas – gedefinieerd als een BMI ≥ 30 kg/m2 – sterk toegenomen, tot meer dan 10% van de Nederlandse volwassenen en ruim 3,5% van de jeugd.1 Omdat obesitas een risicofactor is voor onder andere hart- en vaatziekten, hypertensie, diabetes mellitus, gewrichtsaandoeningen, bepaalde maligniteiten – waaronder mamma- en coloncarcinoom – en vroegtijdige mortaliteit, is dit een belangrijk maatschappelijk gezondheidsprobleem.2

In de meerderheid van de gevallen wordt obesitas beschouwd als een multifactoriële aandoening. Naast omgevingsfactoren als minder lichaamsbeweging en meer calorierijke voeding, de zogenoemde ‘obesogene samenleving’, spelen ook genetische factoren een rol. Tweeling- en adoptiestudies tonen aan dat genetische factoren voor 45-75% bijdragen aan de variatie in onze BMI.3 De effecten van het obesogene milieu worden versterkt door individuele genvarianten, waardoor men gevoeliger is voor obesitas. Bij een subgroep van patiënten wordt obesitas echter door slechts één onderliggende genetische mutatie veroorzaakt; we spreken dan van monogenetische obesitas. Het UMC Utrecht heeft een panel van genen ontwikkeld waarmee diagnostiek naar monogenetische obesitas ingezet kan worden, het ‘obesitas-genpanel’.

In dit artikel geven wij een beknopte samenvatting van de huidige kennis over genetische oorzaken van obesitas en de diagnostiek daarnaar. Daarbij belichten wij zowel de genetische als multifactoriële oorzaken van obesitas. Verder bespreken we hoe inzicht in de genetische factoren van obesitas in de toekomst kan bijdragen aan gepersonaliseerde behandelplannen voor mensen met obesitas.

Genetische obesitas

We spreken van genetische obesitas wanneer obesitas veroorzaakt wordt door een mutatie in het erfelijke materiaal. Dat kan een mutatie in één gen zijn, wat leidt tot monogenetische obesitas, of een afwijking die meerdere genen betreft (deleties of duplicaties).

Syndromale obesitas

Wanneer obesitas voorkomt in combinatie met een ontwikkelingsachterstand of aangeboren afwijkingen, zoals orgaanafwijkingen of dysmorfe kenmerken, of met afwijkende groeiparameters, wijst dit in de richting van een genetisch syndroom. Er zijn meer dan 20 obesitassyndromen beschreven.4 Ter illustratie hebben wij enkele veelvoorkomende obesitassyndromen samengevat in tabel 1. Vaak komen deze kinderen vanwege een ontwikkelingsachterstand of aangeboren afwijkingen in beeld bij de kinderarts.

Niet-syndromale, monogenetische obesitas

Naast de patiënten met een obesitassyndroom is er een groep patiënten met monogenetische obesitas bij wie de obesitas geïsoleerd voorkomt. Gendefecten in het gen dat codeert voor de melanocortine-4-receptor (MC4R) vormen de meest voorkomende niet-syndromale monogenetische oorzaak van vroegoptredende obesitas; dit gendefect wordt gevonden bij 1-2% van de volwassen en 3-6% van de kinderen met morbide obesitas.11MC4R-mutaties veroorzaken bij het merendeel van de patiënten een extreme vraatzucht (hyperfagie), waardoor op jonge leeftijd morbide obesitas kan ontstaan. Dit komt door een verstoorde werking van het voedselverzadigingscentrum in de hersenen.11

De monogenetische oorzaken van obesitas die tot nu toe bekend zijn, worden veelal veroorzaakt door mutaties in genen die een rol spelen in de regulatie van de eetlust en de energiehuishouding. In 1994 werd bij een groep obese muizen een mutatie gevonden in het gen dat codeert voor het hormoon leptine.12 Dit leidde tot de ontdekking van de leptine-melanocortine-signaleringsroute. Deze route maakt deel uit van een complex systeem van hormonale en neuronale factoren die een rol spelen bij het ontstaan van obesitas. De hypothalamus krijgt uit het hele lichaam signalen over de voedingsstatus en energiehuishouding. Als reactie daarop geeft de hypothalamus peptiden af met een orexigeen (eetlustbevorderend) dan wel anorexigeen (eetlustremmend) effect (figuur).13

Leptine is een van de hormonen die bijdragen aan het anorexigene effect van de leptine-melanocortine-signaleringsroute. Patiënten met leptinedeficiëntie – een autosomaal recessief overervende vorm van ernstige obesitas, veroorzaakt door mutaties in het leptine-gen (LEP) – vertonen hyperfagie, wat resulteert in extreem overgewicht op jonge leeftijd. Deze patiënten blijken goed te reageren op dagelijkse intraveneuze toediening van leptine.15 Dit succesverhaal gaat echter niet op voor de algemene populatie van obese mensen, aangezien de meeste juist verhoogde leptinespiegels in het bloed hebben als gevolg van leptineresistentie.16

Ook mutaties in andere genen die een rol spelen in de leptine-melanocortine-signaleringsroute of in andere onderdelen van de neurohormonale regulatie van de energiehuishouding kunnen resulteren in vroeg optredende obesitas. Tabel 2 geeft een overzicht van de genen die met obesitas geassocieerd zijn en waarvoor al enkele jaren diagnostisch-genetische analyse werd aangeboden in Nederland, voordat het obesitas-genpanel van het UMC Utrecht beschikbaar kwam.

Genetisch onderzoek bij obesitas

Genetische vormen van obesitas komen relatief weinig voor. In de literatuur worden vaak prevalentiecijfers in de orde van grootte van 5% van de obese populatie genoemd, hoewel prevalentiecijfers voor de meeste genen niet exact bekend zijn.21,22 Bij verdenking op genetische obesitas kan genetische analyse worden ingezet.

Er zijn meerdere redenen om aan genetische obesitas te denken. Allereerst kan hier aan worden gedacht als obesitas op jonge leeftijd ontstaat (bij kinderen jonger dan circa 5 jaar), als obesitas optreedt in combinatie met aangeboren afwijkingen, een ontwikkelingsachterstand of afwijkende groeiparameters (bijvoorbeeld lengte of schedelomvang), of als de obesitas wordt veroorzaakt door extreme hyperfagie (waarbij soms keukenkastjes moeten worden afgesloten omdat een kind anders blijft eten). Ook bij oudere kinderen en volwassenen met obesitas kunnen echter aanwijzingen zijn voor een genetische oorzaak, bijvoorbeeld als obesitas voorkomt in combinatie met endocriene stoornissen, zoals hypogonadisme, hyperinsulinemie of hypocortisolisme (zie tabel 1 en 2). Ten slotte kan ernstig morbide obesitas (BMI: > 50 kg/m2) of extreem therapieresistente obesitas een aanwijzing zijn voor een genetische vorm van obesitas, waarbij ondanks intensieve behandeltrajecten, strenge diëten of zelfs bariatrische chirurgie geen gewichtsverlies optreedt.

Het kan lastig zijn om de patiënten te herkennen bij wie mogelijk sprake is van genetische obesitas. Bij kinderen onder de 5 jaar en patiënten met een ontwikkelingsachterstand kan obesitas echter ook een gevolg zijn van omgevingsfactoren. Daarom is het belangrijk een goede anamnese en familieanamnese af te nemen. Als bijvoorbeeld uit de anamnese blijkt dat een kind dagelijks een liter frisdrank drinkt, wordt de verdenking op een genetische oorzaak natuurlijk lager. Als een kind het enige familielid is met obesitas, kan dit wijzen op een genetisch aanleg voor obesitas bij het kind. Hetzelfde geldt voor een sterk dominant overervingspatroon, waarbij in opeenvolgende generaties de helft van de familieleden obees is en de andere helft een niet-afwijkende BMI heeft.

Als eerste diagnostisch-genetisch onderzoek kan een SNP-array uitkomst bieden (SNP staat voor ‘single-nucleotide polymorphism’). Dit is een gedetailleerd chromosomenonderzoek waarmee kleine deleties en duplicaties kunnen worden geïdentificeerd en waarmee soms de oorzaak van genetische obesitas kan worden gevonden. Een voorbeeld is een deletie op chromosoom 16p11.2, waarbij obesitas op zichzelf of in combinatie met macrocefalie, autisme en spraak-taalproblematiek voor kan komen. Als hiermee geen verklaring kan worden gevonden, kan het obesitas-genpanel aangevraagd worden. Met dit panel worden op dit moment 52 obesitas-gerelateerde genen gescreend op mutaties (tabel 3).

Bij afwijkende genetische uitslagen kan de patiënt doorverwezen worden naar een klinisch geneticus voor genetische counseling, inclusief adviezen voor familieleden met hetzelfde obesitas-fenotype en in de toekomst mogelijk gerichte behandeladviezen.

Multifactoriële obesitas

Bij de meerderheid van de obese patiënten nemen we aan dat er sprake is van een multifactoriële oorzaak. De effecten van een obesogeen milieu worden versterkt door varianten in genen die mensen gevoeliger maken voor het ontwikkelen van obesitas. Een groot deel van de mensen met een dergelijk verhoogd risico op obesitas heeft echter geen overgewicht, waardoor het vaststellen van een correlatie tussen het genotype en het fenotype bij patiënten met multifactoriële obesitas een stuk moeilijker is dan voor patiënten met genetische obesitas.

Combinaties van verschillende obesitas-geassocieerde genvarianten hebben waarschijnlijk een effect op het risico op obesitas. Iedere obesitas-geassocieerde genvariant heeft op zichzelf staand een gering effect op de BMI en is daarmee ondergeschikt aan de bijdrage van omgevingsfactoren aan het ontstaan van obesitas. Vanwege dit geringe effect hebben deze varianten op dit moment dan ook geen diagnostische waarde voor een individuele patiënt. Ze dragen echter wel bij aan het begrip over de genetische en pathofysiologische achtergrond van obesitas, waarmee toekomstige diagnostiek mogelijk kan worden verbeterd.

Onbekende erfelijke factoren?

Op basis van de informatie die tot op heden is verkregen door nieuwe genetische onderzoekstechnieken, wordt geschat dat genetische factoren voor ongeveer 20% bijdragen aan de BMI in de algemene populatie.23 Tweeling- en adoptieonderzoek toonde echter een grotere bijdrage van genetische factoren aan de variatie in de BMI (45-75%).3 Verschillende verklaringen voor de ontbrekende erfelijke factoren zijn geopperd, waaronder de overschatting van de genetische factor in het tweeling- en adoptieonderzoek, een onderschatting van het cumulatieve effect van de tot nu toe bekende obesitas-geassocieerde genvariaties, nog onbekende obesitas-genen en epigenetische effecten.

De klinische praktijk

Vanwege de toename van de incidentie van obesitas en de bijbehorende gezondheidsproblemen is het aanbieden van de juiste behandelmogelijkheden aan patiënten met obesitas van essentieel belang. De klinische genetica speelt hierbij een belangrijke rol. Door processen te achterhalen die bijdragen aan het ontwikkelen van obesitas, kunnen mogelijk in de toekomst optimale behandelingen worden ontwikkeld.

Ook in Nederland wordt hier uitgebreid onderzoek naar gedaan. Op de afdeling Genetica van het VUmc in Amsterdam wordt een op ‘next-generation sequencing’ gebaseerde aanpak gebruikt voor de gelijktijdige diagnostische analyse van meerdere genen die met monogenetische obesitas geassocieerd zijn. Dit obesitas-genpanel bevat op dit moment 52 genen voor zowel syndromale als niet-syndromale vormen van obesitas (zie tabel 3). Daarnaast wordt op de afdeling Genetica van het AMC/VUmc in samenwerking met het UMC Utrecht wetenschappelijk onderzoek verricht naar een groot aantal kandidaatgenen voor obesitas waarvan het oorzakelijke verband met obesitas nog niet bewezen is.

Met het obesitas-genpanel, dat gebaseerd is op sequentieanalyse van de in het genpanel vertegenwoordigde genen, kunnen echter niet alle genetische vormen van obesitas worden aangetoond. Grotere chromosomale afwijkingen, zoals 16p11.2-deleties, kunnen tot op heden alleen met een SNP-microarray worden opgespoord. Ook twee andere structurele genetische aandoeningen, het Prader-Willi-syndroom en het fragiele X-syndroom (zie tabel 1), kunnen niet met het obesitas-genpanel opgespoord worden. Hiervoor moet een separaat genetisch onderzoek worden aangevraagd. Ondanks de nieuwe ontwikkelingen in de genetische diagnostiek zal het dus van essentieel belang blijven om het fenotype van de patiënt goed in kaart te brengen en zo nodig ook ander gericht genetisch onderzoek in te zetten.

Patiënten met afwijkingen in bepaalde obesitas-genen zullen naar verwachting anders op verschillende obesitasbehandelingen reageren. Zo bleek uit onderzoek bij patiënten die een maagband kregen dat het hebben van specifieke mutaties in MC4R gepaard ging met minder gewichtsverlies en meer complicaties.24 Een aantoonbaar defect in een obesitas-gen kan een prognostische indicator zijn en bijdragen aan de besluitvorming bij persoonsgebonden obesitasbehandeling, zoals diëten of bariatrische chirurgie, maar ook bij eventueel toekomstige medicamenteuze behandelingen. Genetische diagnostiek, zoals het obesitas-genpanel, kan dan in belangrijke mate bijdragen aan de optimale behandeling van een ernstig obese patiënt.

Verder kan de uitslag bijdragen aan de psychologische begeleiding van patiënten. Het blijkt dat de omgeving van de patiënt negatiever op de obesitas reageert wanneer men ervan uitgaat dat obesitas wordt veroorzaakt door persoonlijke, ‘interne’ factoren, zoals een gebrek aan wilskracht of te weinig lichaamsbeweging.25 Als er een genetische oorzaak wordt gevonden, kan dit mogelijk helpen om meer begrip uit de omgeving te krijgen.

Als er bij een patiënt met morbide obesitas wordt gedacht aan een onderliggende genetische oorzaak, zoals wij hebben uitgelegd in de paragraaf ‘Genetisch onderzoek bij obesitas’, kan de patiënt doorverwezen worden naar een klinisch-genetisch centrum. Zo nodig kan daar diagnostiek worden ingezet. Het meisje uit de casus aan het begin van dit artikel werd onderzocht met het obesitas-genpanel en bleek een mutatie te hebben in het MC4R-gen. Deze mutatie verklaart het klinische beeld. De ouders van het meisje zijn opgelucht dat er een verklaring is gevonden voor het ernstige overgewicht van hun dochter. Zij merken dat de omgeving beter reageert op het meisje nu zij kunnen vertellen dat er een genetische oorzaak is voor haar extreme overgewicht. De mutatie bleek ook bij moeder aanwezig te zijn en daarmee is ook haar morbide obesitas verklaard. Obese familieleden van moeder kunnen eventueel ook verwezen worden voor counseling en genetisch onderzoek naar de gevonden mutatie.

Conclusie

De afgelopen decennia is de incidentie van obesitas sterk gestegen, met alle gezondheidsrisico’s die dit met zich meebrengt. Wetenschappelijk onderzoek geeft steeds meer aanwijzingen dat verstoringen van neurohormonale factoren die een rol spelen bij de energiehuishouding, een aanzienlijke bijdrage leveren aan het ontstaan van obesitas. Genetische factoren spelen hierbij een belangrijke rol.

Wellicht kan een verbetering van de kennis over deze genetische factoren helpen om aangrijpingspunten te vinden voor effectieve therapeutische mogelijkheden. Er is echter nog een lange weg te gaan in het ontrafelen van de pathogenese van obesitas. Met de snelle ontwikkeling van nieuwe genetische onderzoekstechnieken hopen we nieuwe inzichten te verkrijgen over de achtergrond van dit complexe ziektebeeld.

Literatuur
  1. Centraal Bureau voor de Statistiek. StatLine – Lengte en gewicht van personen, ondergewicht en overgewicht; vanaf 1981. http://statline.cbs.nl/StatWeb/publication/?DM=SLNL&PA=81565NED, geraadpleegd op 25 augustus 2015.

  2. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Vander Hoorn S, Murray CJ; Comparative Risk Assessment Collaborating Group. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet. 2002;360:1347-60. Medlinedoi:10.1016/S0140-6736(02)11403-6

  3. Elks CE, den Hoed M, Zhao JH, et al. Variability in the heritability of body mass index: a systematic review and meta-regression. Front Endocrinol (Lausanne). 2012;3:29. Medlinedoi:10.3389/fendo.2012.00029

  4. Delrue MA, Michaud JL. Fat chance: genetic syndromes with obesity. Clin Genet. 2004;66:83-93. Medlinedoi:10.1111/j.0009-9163.2004.00300.x

  5. Gunay-Aygun M, Schwartz S, Heeger S, O’Riordan MA, Cassidy SB. The changing purpose of Prader-Willi syndrome clinical diagnostic criteria and proposed revised criteria. Pediatrics. 2001;108:e92. Medlinedoi:10.1542/peds.108.5.e92

  6. Heon E, Kim G, Qin S, et al. Mutations in C8ORF37 cause Bardet Biedl syndrome (BBS21). Hum Mol Genet. 2016;25:2283-94. Medlinedoi:10.1093/hmg/ddw096

  7. Hearn T, Renforth GL, Spalluto C, et al. Mutation of ALMS1, a large gene with a tandem repeat encoding 47 amino acids, causes Alström syndrome. Nat Genet. 2002;31:79-83 Medline.

  8. Kolehmainen J, Black GC, Saarinen A, et al. Cohen syndrome is caused by mutations in a novel gene, COH1, encoding a transmembrane protein with a presumed role in vesicle-mediated sorting and intracellular protein transport. Am J Hum Genet. 2003;72:1359-69. Medlinedoi:10.1086/375454

  9. De Vries BB, Fryns JP, Butler MG, et al. Clinical and molecular studies in fragile X patients with a Prader-Willi-like phenotype. J Med Genet. 1993;30:761-6. Medlinedoi:10.1136/jmg.30.9.761

  10. Bachmann-Gagescu R, Mefford HC, Cowan C, et al. Recurrent 200-kb deletions of 16p11.2 that include the SH2B1 gene are associated with developmental delay and obesity. Genet Med. 2010;12:641-7. Medlinedoi:10.1097/GIM.0b013e3181ef4286

  11. Van den Berg L, Glorie-Docter M, van den Akker E, Delemarre-van de Waal HA. Obesitas door melanocortine-4-receptormutaties. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4548 Medline.

  12. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 1994;372:425-32. Medlinedoi:10.1038/372425a0

  13. Barsh GS, Schwartz MW. Genetic approaches to studying energy balance: perception and integration. Nat Rev Genet. 2002;3:589-600 Medline.

  14. Bell CG, Walley AJ, Froguel P. The genetics of human obesity. Nat Rev Genet. 2005;6:221-34. Medlinedoi:10.1038/nrg1556

  15. Farooqi IS, Jebb SA, Langmack G, et al. Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. N Engl J Med. 1999;341:879-84. Medlinedoi:10.1056/NEJM199909163411204

  16. Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, et al. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. N Engl J Med. 1996;334:292-5. Medlinedoi:10.1056/NEJM199602013340503

  17. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature. 1997;387:903-8. Medlinedoi:10.1038/43185

  18. Farooqi IS, Wangensteen T, Collins S, et al. Clinical and molecular genetic spectrum of congenital deficiency of the leptin receptor. N Engl J Med. 2007;356:237-47. Medlinedoi:10.1056/NEJMoa063988

  19. Jackson RS, Creemers JW, Ohagi S, et al. Obesity and impaired prohormone processing associated with mutations in the human prohormone convertase 1 gene. Nat Genet. 1997;16:303-6. Medlinedoi:10.1038/ng0797-303

  20. Krude H, Biebermann H, Luck W, Horn R, Brabant G, Grüters A. Severe early-onset obesity, adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused by POMC mutations in humans. Nat Genet. 1998;19:155-7. Medlinedoi:10.1038/509

  21. Saeed S, Bonnefond A, Manzoor J, et al. Genetic variants in LEP, LEPR, and MC4R explain 30% of severe obesity in children from a consanguineous population. Obesity (Silver Spring). 2015;23:1687-95. Medlinedoi:10.1002/oby.21142

  22. Albuquerque D, Stice E, Rodríguez-López R, Manco L, Nóbrega C. Current review of genetics of human obesity: from molecular mechanisms to an evolutionary perspective. Mol Genet Genomics. 2015;290:1191-221. Medlinedoi:10.1007/s00438-015-1015-9

  23. Locke AE, Kahali B, Berndt SI, et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature. 2015;518:197-206. Medlinedoi:10.1038/nature14177

  24. Potoczna N, Branson R, Kral JG, et al. Gene variants and binge eating as predictors of comorbidity and outcome of treatment in severe obesity. J Gastrointest Surg. 2004;8:971-81. Medlinedoi:10.1016/j.gassur.2004.09.032

  25. Sikorski C, Luppa M, Kaiser M, et al. The stigma of obesity in the general public and its implications for public health - a systematic review. BMC Public Health. 2011;11:661. Medlinedoi:10.1186/1471-2458-11-661

Auteursinformatie

UMC Utrecht, afd. Medische Genetica, Utrecht.

T.I. de Vries, arts-onderzoeker; dr. G. van Haaften, moleculair geneticus; dr. B. van der Zwaag, laboratoriumspecialist klinische genetica; dr. M.M. van Haelst, klinisch geneticus (tevens: AMC/VUmc, afd. Klinische Genetica, Amsterdam).

AMC/VUmc, afd. Klinische Genetica, Amsterdam.

Dr. S.I.M. Alsters, aios klinische genetica; drs. L. Kleinendorst, arts-onderzoeker.

Contact dr. M.M. van Haelst (m.vanhaelst@amc.uva.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Auteur Belangenverstrengeling
Tamar I. de Vries ICMJE-formulier
Suzanne I.M. Alsters ICMJE-formulier
Lotte Kleinendorst ICMJE-formulier
Gijs van Haaften ICMJE-formulier
Bert van der Zwaag ICMJE-formulier
Mieke M. Van Haelst ICMJE-formulier

Ook interessant

Reacties