Geneesmiddelenonderzoek bij chronische ziekten

Klinische praktijk
T.J.M. Cleophas
P. Tavenier
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1994;138:2036-8
Download PDF

Bij geneesmiddelenonderzoek spelen vaak zoveel niet te voorspellen variabelen een rol, dat een onderzoek zonder controlepersonen langzamerhand bijna ondenkbaar is geworden. Geneesmiddelenonderzoek wordt veelal op de volgende manieren gerealiseerd (tabel 1):1

– een patiënt krijgt zowel een nieuwe therapie als een standaardtherapie of placebo (‘cross-over’-principe (gekruiste opzet) of zelfcontroleprincipe);

– voor elke patiënt die een nieuwe therapie krijgt, is er een controlepatiënt die placebo of standaardtherapie krijgt (parallelgroepprincipe).

Het voordeel van een gekruiste opzet of zelfcontrole-opzet is dat de onderzoekers minder last hebben van de interindividuele variabiliteit van symptomen bij allerlei ziekten, omdat elke patiënt zijn eigen controlepersoon is. Het nadeel is echter de mogelijkheid van ‘carry-over’-effect: als het effect van de eerste behandelingsperiode doorwerkt in de tweede, beïnvloedt het de respons op de tweede periode. Zelfs door een ‘wash-out’ door middel van placebo tussen de 2 behandelingsperioden in te lassen kan men dit niet met zekerheid voorkomen.2

Bij chronische ziekten is de therapie in het algemeen veel meer gericht op symptomatische aanpak en een min of meer constante symptomatologie. In het huidige overzicht zullen wij alle voor- en nadelen van gekruist onderzoek en parallelgroeponderzoek analyseren. Vervolgens zullen wij nagaan of ook de fase van het klinische onderzoek bij chronische ziekten invloed heeft op de keuze van het type onderzoek. Ten slotte zullen wij onze bevindingen aan de praktijk toetsen.

Gekruiste onderzoeken versus parallelgroeponderzoeken

Sterke kanten van gekruist onderzoek

– Bij veel ziekten is er een aanzienlijke interindividuele variabiliteit van symptomen. Hierdoor wordt de statistische bewijskracht van parallelonderzoeken gereduceerd. Dit probleem bestaat niet bij een gekruiste opzet.3

– Bij gekruist onderzoek is er geen behoefte aan grote patiëntengroepen.4 Iedere patiënt is zijn eigen controlepersoon. Hierdoor is maar de helft van het aantal patiënten nodig dat in een equivalent parallelgroeponderzoek vereist is. Vooral bij zeldzame ziekten is dit aspect voor onderzoekers zeer belangrijk. – Als er halverwege gekruist wordt, hoeft geen enkele patiënt gedurende het hele onderzoek een placebo te gebruiken. Om die reden hebben ethici vaak minder moeite met een gekruist onderzoek dan met een parallelgroeponderzoek, alhoewel bij onderzoek van chronische psychiatrische aandoeningen een gekruiste opzet juist onethisch kan zijn.5

– Een gekruist onderzoek stelt de proefpersonen in staat direct hun voorkeur uit te spreken voor één van de middelen die zij ontvangen hebben.6

De hier genoemde punten zijn de belangrijkste redenen waarom clinici zich erg aangetrokken voelen tot gekruist onderzoek.4 Voor statistici kont daar nog het voordeel bij dat de positieve correlaties tussen de waarnemingen bij één en dezelfde persoon de varianties van het vergelijkend onderzoek verkleinen.

Zwakke kanten van gekruist onderzoek

– Gekruist onderzoek kan alleen maar worden toegepast bij zuiver symptomatische behandeling.3 Als namelijk een patiënt geneest door gebruik van een middel, kan hij vervolgens niet meer gebruikt worden als proefpersoon in een volgende periode van het onderzoek. Zelfs niet-curatieve geneesmiddelen hebben soms kleine curatieve effecten; vaatverwijders bijvoorbeeld kunnen wondgenezing bevorderen. Hier blijkt direct het belangrijkste zwakke punt van gekruist onderzoek. Als een zodanig effect van een werkzaam middel doorwerkt in een volgende behandelingsperiode, zal het de respons op die tweede periode beïnvloeden (carry-over-effect). Dit is niet te voorkomen door het inlassen van een wash-out-periode met behulp van placebo tussen de 2 behandelingsperioden. Het betekent in het algemeen dat het verschil tussen periode 1 en 2 verkleind wordt en dat de kans groter wordt dat de nulhypothese (‘er is geen verschil tussen nieuw en oud middel’) ten onrechte geaccepteerd wordt (‘fout van de tweede soort’). Als het niet zo ver komt, is de kans in elk geval groot dat het nieuwe middel in vergelijking met het oude onderschat wordt.7

– Gekruiste onderzoeken kunnen alleen maar worden uitgevoerd bij relatief stabiele ziektebeelden.2 De ziekte van Raynaud bijvoorbeeld geeft in de winter veel meer klachten dan in de zomer. Een onderzoek dat vaatverwijders test, dient in één winter afgerond te worden, want er treedt een spontane verbetering op van het ziektebeeld zodra het weer mild wordt. Dit probleem is te meer van belang omdat gekruiste onderzoeken toch al langer duren dan equivalente parallelgroeponderzoeken vanwege hun principe van ‘meer dan één periode’ (tijdseffect). Om het tijdseffect zo klein mogelijk te houden geven sommige onderzoekers de voorkeur aan relatief korte behandelingsperioden. Er wordt dan veelal gewerkt met ‘surrogaat-eindpunten’ waarbij geëxtrapoleerd wordt naar lange-termijnbehandeling. Korte-termijnonderzoeken met bijvoorbeeld antihypertensiva zeggen echter weinig over de veel belangrijkere lange-termijneffecten.8 Dus valt er in dit soort gevallen niet te ontkomen aan lange-termijnonderzoek, hetzij gekruist onderzoek, hetzij parallelgroeponderzoek.

Als carry-over- of tijdseffect te verwachten is, dient gekozen te worden voor een parallelgroeponderzoek.9 Dit impliceert dat de toepasbaarheid van gekruiste onderzoeken bij acute ziekten zeer beperkt is. Alleen bij acute experimenten in een vroeg stadium van de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen zijn ze toepasbaar, zoals wij in het volgende onderdeel zullen bespreken.

Een aparte plaats in dit geheel heeft overigens de ‘n = 1-trial’, waarbij een patiënt dubbelblind 2 of meer therapieën krijgt. Het gaat hier niet om zuiver wetenschappelijk onderzoek, maar om het vinden van een optimale therapie voor een individuele patiënt.10

Fase van klinisch onderzoek en keuze van type onderzoek

Bij fase 1- en 2-onderzoeken (tabel 2) worden kleine groepen vrijwilligers en (of) patiënten onderzocht op korte-termijneffecten van nieuwe geneesmiddelen, bijvoorbeeld door middel van dosis-respons- en dosis-titratieonderzoeken. Er wordt hierbij vaak gebruik gemaakt van een gekruiste opzet of van het zelfcontroleprincipe, waarbij één en dezelfde proefpersoon meer dan eenmaal getest wordt. Dit is zowel bij symptomatische als bij curatieve behandeling mogelijk. Bij fase 3-en 4-onderzoeken wordt het anders. De onderzoeken zijn in het algemeen van middellange of lange termjn. Dat betekent dat voor acute ziekten die genezen dienen te worden uitsluitend parallelgroeponderzoeken kunnen worden toegepast. Sommige statistici en ook de Food and Drug Administration hebben zelfs gesteld dat bij alle fase 3- en 4-onderzoeken een parallelgroepontwerp dient te worden toegepast en dat er eigenlijk hier geen plaats is voor onderzoek met gekruiste opzet. Het is misschien goed om hier een onderscheid te maken tussen 2 verschillende fase 4-onderzoeken, namelijk enerzijds onderzoeken bij grote aantallen patiënten met parallelle groepen waarbij het hoofddoel is om wat zeldzamere bijwerkingen op te sporen, dus uitdrukkelijk niet om de werkzaamheid te onderzoeken (hierbij zijn de zogenaamde promotionele fase 4-onderzoeken uit te sluiten) en anderzijds grootschalige onderzoeken die worden uitgevoerd om tot een uiteindelijke plaatsbepaling van een nieuw medicament ten opzichte van een standaardmedicament of placebo te komen. Omdat het bij het laatstgenoemde onderzoek vooral om normale symptomatologie gaat en niet zozeer om zeldzame bijwerkingen, zou vooral dit type fase 4-onderzoek aan bewijskracht kunnen winnen door een gekruiste opzet, aangezien daarbij interindividuele variabiliteit van symptomen wordt geëlimineerd. Daar komt dan nog bij dat de kosten van zo'n onderzoek gehalveerd worden doordat er half zoveel proefpersonen nodig zijn; bovendien zullen ethische commissies zo'n onderzoek soms eerder toestaan omdat ernstig zieke patiënten niet gedurende het hele onderzoek met een placebo of minder efficiënt middel behandeld hoeven te worden. Wij zijn dan ook van mening dat voor ongeneeslijke chronische ziekten waarbij symptomatische behandeling bij een constante symptomatologie het einddoel is, fase 3- en 4-onderzoeken met gekruiste opzet wel degelijk belangrijk kunnen zijn. Alle eerder genoemde voordelen spelen hierbij mee, terwijl de nadelen bij dit type ziekten niet relevant zijn.

Toetsing aan de praktijk, voorbeelden uit de literatuur

In 1987 publiceerden The Lancet en The New England Journal of Medicine in totaal 41 fase 3- en 4-onderzoeken met gekruiste opzet over chronische ziekten (tabel 3). Alhoewel ongeveer 40 van de publikaties betrekking had op cardiovasculaire aandoeningen, werd ook gepubliceerd over andere ongeneeslijke chronische aandoeningen van zeer uiteenlopende aard (diverse vakgebieden). Een bijkomend voordeel van een gekruiste opzet is de mogelijkheid om de verschillende behandelingsperioden met elkaar te vergelijken en daaruit te concluderen of er sprake is van tijdseffect (een ziektebeeld verandert in de loop van de tijd) of van carry-over-effect (een behandelingswijze heeft een klein curatief effect). Van de 41 gepubliceerde onderzoeken werden er 15 onderzocht op deze bijeffecten. Dit laatste is bij parallelgroeponderzoeken in het geheel niet mogelijk.

CONCLUSIES

Bij chronische ziekten is de behandeling in het algemeen veel meer gericht op symptomatische aanpak van constante symptomen dan op genezen van een snel evoluerend ziektebeeld, zoals bij acute ziekten veelal wel het geval is. Daarom gelden in geval van geneesmiddelenonderzoek van chronische ziekten alle voordelen van een gekruiste opzet, terwijl nadelen minder relevant zijn. Bij klinisch fase 1- en 2-onderzoek kan een gekruiste opzet of zelfcontroleopzet algemeen toegepast worden, bij fase 3- en 4-onderzoek zijn gekruist onderzoek en zelfcontroleonderzoek alleen mogelijk in geval van chronische ziekten.

Blijkens publikaties in belangrijke tijdschriften voelen clinici zich nog altijd zeer aangetrokken tot gekruist onderzoek. Mits zij de restricties in acht nemen en de onderzoeken op eventuele bias (carry-over-effect, tijdseffect) controleren, vormt dit type onderzoek statistisch waarschijnlijk nog altijd een zeer betrouwbare modus om geneesmiddelen op hun effectiviteit te toetsen.

Tot slot verwijzen wij voor aanvullende informatie over dit onderwerp naar de uitvoerige artikelen die de laatste jaren in dit tijdschrift werden gepubliceerd in de reeks Farmacotherapie.11-15

Literatuur
  1. Louis TA, Lavori PW, Bailar JC, Polansky M. Crossover andselfcontrolled designs in clinical research. N Engl J Med 1984; 310:24-31.

  2. Barker M, Hew RJ, Huitson A, Poloniecki J. The two-periodcrossover trial. Bias 1982; 9: 67-112.

  3. Hills M, Armitage P. The two-period crossover clinicaltrial. Br J Clin Pharmacol 1979; 8: 7-20.

  4. Freeman PR. The performance of the two-stage analysis oftwo-treatment, two-period crossover trials. Stat Med 1989; 8:1421-32.

  5. Grieve AP. A bayesian analysis of the two-period crossoverdesign for clinical trials. Biometrics 1985; 41: 979-90.

  6. Fleiss JL. A critique of recent research on thetwo-treatment crossover design. Controlled Clin Trials 1989; 10:237-43.

  7. Cleophas TJM. Underestimation of treatment effect incrossover trials. Angiology 1990; 41: 855-64.

  8. Sever PS, Pulter NR, Bulpitt CS. Double-blind crossoverversus parallelgroup in hypertension. Am Heart J 1989; 117: 735-9.

  9. Woods JR, Williams JG, Tavel M. The two-period crossoverdesign in medical research. Ann Intern Med 1989; 110: 560-6.

  10. McLeod RS, Cohen Z, Taylor DW, Cullen JB. Single-patientrandomised clinical trial. Lancet 1986; i: 727-8.

  11. Vandenbroucke JP. De plaats van het klinische experimentin de geneeskunde. Ned TijdschrGeneeskd 1988; 132: 2014-6.

  12. Tijssen JGP, Lubsen J, Roelandt JRTC. Grondslagen vaninterventie-onderzoek. Ned TijdschrGeneeskd 1988; 132: 2006-10.

  13. Offerhaus L. Klinisch geneesmiddelenonderzoek:uitvoerbaarheid, uitvoering en beoordeling in de praktijk.Ned Tijdschr Geneeskd 1988; 132:2010-4.

  14. Offerhaus L. Geneesmiddelen en bejaarden: recentevorderingen in de geriatrische klinische farmacologie.Ned Tijdschr Geneeskd 1989; 133:2315-20.

  15. Kerremans ALM. Klinisch belangrijkegeneesmiddeleninteracties. NedTijdschr Geneeskd 1989; 133: 148-51.

Auteursinformatie

Merwedeziekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Postbus 97, 3360 AB Sliedrecht.

Dr.T.J.M.Cleophas, internist-klinisch farmacoloog; dr.P.Tavenier, klinisch chemicus.

Contact dr.T.J.M.Cleophas

Gerelateerde artikelen

Reacties