Geen glucocorticoïden bij sepsis, tenzij…

Opinie
Marlijn J.A. Kamps
Dorien Kiers
Peter Pickkers
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D1461
Abstract
Download PDF

Sinds begin jaren 50 wordt onderzocht of glucocorticoïden kunnen bijdragen aan de behandeling van ernstige infecties en sepsis. In de daaropvolgende jaren verschenen studies die waren uitgevoerd bij uiteenlopende patiëntgroepen en met verschillende doseringen.

De toepassing van glucocorticoïden bij de behandeling van sepsis en septische shock kent een grote praktijkvariatie.1 Een recent gepubliceerde gerandomiseerde klinische trial in JAMA laat zien dat een behandeling met hydrocortison bij patiënten met sepsis de ontwikkeling naar septische shock niet kan voorkomen.2 Dit doet de discussie over het gebruik van glucocorticoïden voor sepsis opnieuw oplaaien.

In dit artikel beschrijven de auteurs de problemen en risico’s bij de behandeling met glucocorticoïden van patiënten met sepsis. Wellicht zijn er patiënten die mogelijk baat hebben bij deze therapie, maar het is de vraag hoe deze patiënten te identificeren zijn.

Redenen om glucocorticoïden te geven

Mogelijk is een ontregelde immuunrespons verantwoordelijk voor de levensbedreigende orgaandisfunctie die tijdens sepsis kan optreden.3 Glucocorticoïden zouden de hyperinflammatoire en schadelijke aspecten van de immuunreactie kunnen onderdrukken, door de productie van inflammatoire eiwitten te remmen via inactivatie van immuunstimulerende transcriptiefactoren. Daarnaast hebben glucocorticoïden een effect op de bloeddruk, doordat ze de aanmaak van het vaatverwijdende stikstofoxide remmen.

Omdat glucocorticoïden dus niet alleen de immuunrespons dempen, maar ook de bloeddruk kunnen verhogen, werd gedacht dat ze mogelijk een voordelig effect hebben bij patiënten met sepsis of septische shock. De ongebalanceerde immuunrespons in sepsis bestaat echter uit zowel hyperinflammatie als immuunsuppressie. Er zijn geen klinische kenmerken of biomarkers die de immuunstatus van een patiënt met sepsis karakteriseren. Glucocorticoïden kunnen dus de inflammatie onderdrukken, wat herstel van de immuunbalans juist kan verstoren.4 Potentiële risico’s van een behandeling met glucocorticoïden zijn polyneuropathie, hyperglykemie en hypernatriëmie.

De relatieve bijnierschorsinsufficiëntie die kan optreden tijdens septische shock kan ook een reden zijn om met glucocorticoïden te behandelen. Bijnierschorsinsufficiëntie kan worden aangetoond door toediening van ACTH. Als een patiënt hierna onvoldoende extra cortisol produceert, is sprake van ‘critical illness-related corticosteroid insufficiency’.2Omdat bij de ACTH-test de concentratie van totaal cortisol wordt gemeten, en niet van vrije fractie, blijkt deze test niet voldoende specifiek en gevoelig bij patiënten met sepsis.5 De vraag is dus niet alleen of het gebruik van glucocorticoïden bij patiënten met sepsis of septische shock gerechtvaardigd is, maar vooral of het mogelijk is te bepalen welke patiënten er baat bij kunnen hebben.

Studies spreken elkaar tegen

De afgelopen decennia zijn diverse studies naar het effect van glucocorticoïden op sepsis of septische shock uitgevoerd, waarvan de resultaten elkaar tegenspreken.6 In 2002 verscheen de eerste grote RCT onder 300 patiënten met septische shock.7 Bij alle patiënten werd een ACTH-stimulatietest verricht en vervolgens werden zij gerandomiseerd tussen behandeling met glucocorticoïden of placebo. Patiënten met onvoldoende respons op de ACTH-stimulatietest hadden een grotere kans op overleven als zij werden behandeld met glucocorticoïden; patiënten met een adequate respons hadden geen overlevingsvoordeel.7

De hierop volgende CORTICUS-trial, met 500 patiënten, liet echter geen verbetering in de overleving door behandeling met glucocorticoïden zien, en dit resultaat was onafhankelijk van de respons op de ACTH-stimulatietest.8

Een belangrijk verschil tussen deze studies is dat patiënten in de eerste studie binnen enkele uren na het ontstaan van septische shock werden geïncludeerd en dat zij ernstiger ziek waren. De CORTICUS-trial daarentegen kende een inclusieperiode van maar liefst 3 dagen na het begin van de septische shock. Dit verschil in tijd tot het moment van inclusie suggereert dat glucocorticoïden vooral effectief zijn als ze snel na het optreden van septische shock worden gegeven.

Recent werden de resultaten van de HYPRESS-studie gepubliceerd in JAMA, waarin 380 patiënten met ernstige sepsis werden geïncludeerd.2 De primaire uitkomstmaat was de ontwikkeling van shock. Patiënten die waren behandeld met hydrocortison 200 mg gedurende 5 dagen ontwikkelden even vaak septische shock als patiënten die placebo kregen.2 Een deel van de patiënten onderging een ACTH-stimulatietest, maar ook in deze studie voorspelde de uitslag hiervan geen voordelig effect van glucocorticoïden.

Belang van toekomstig onderzoek

Systematische reviews naar laaggedoseerde glucocorticoïden voor septische shock laten tegenstrijdige uitkomsten zien.6 De recent gepubliceerde update van de richtlijn ‘Surviving sepsis campaign’ adviseert daarom geen glucocorticoïden te geven aan patiënten met sepsis die na vulling en vasopressieve medicatie hemodynamisch stabiel zijn.9 Op dit moment lopen diverse onderzoeken naar het gebruik van glucocorticoïden voor infecties en sepsis, met in totaal ruim 5000 patiënten. Als deze studies zijn afgerond, zal het aantal geïncludeerde patiënten met sepsis in een glucocorticoïden-trial verdubbeld zijn. Omdat niet alle onderzoeken dezelfde opzet en uitvoering kennen, zullen ze de bestaande vragen echter niet eenduidig beantwoorden.

Er is nog veel onduidelijkheid over mogelijke subgroepen van patiënten die kunnen profiteren van behandeling met glucocorticoïden. Daartegenover staat dat andere patiënten nadeel van glucocorticoïden kunnen ondervinden. Een studie bij kinderen met sepsis laat zien dat het risico op overlijden 4 keer zo groot is als glucocorticoïden worden toegediend aan kinderen met een onderdrukt immuunsysteem.10 Toekomstige studies zullen dan ook gericht moeten zijn op identificatie van patiënten die baat hebben bij glucocorticoïden. Uit de CORTICUS-trial en de HYPRESS-trial blijkt duidelijk dat selectie met een ACTH-test daaraan niet bijdraagt.

Conclusie

Op grond van de huidige stand van onderzoek zijn glucocorticoïden niet geïndiceerd bij patiënten met septische shock, tenzij zij ernstig hemodynamisch instabiel zijn ondanks adequate vulling en vasopressieve medicatie en mits de behandeling snel geïnitieerd kan worden. De resultaten van de HYPRESS-trial laten geen ruimte voor glucocorticoïden bij ernstige sepsis om shock te voorkomen. Toekomstige studies moeten uitwijzen of er een biomarker is die patiënten kan selecteren bij wie wel een gunstig effect van glucocorticoïden valt te verwachten.

Literatuur
  1. Contrael KM, Killian AJ, Gregg SR, Buchman TG, Coopersmith CM. Prescribing patterns of hydrocortisone in septic shock: a single-center experience of how surviving sepsis guidelines are interpreted and translated into bedside practice. Crit Care Med. 2013;41:2310-7. Medlinedoi:10.1097/CCM.0b013e31828cef29

  2. Keh D, Trips E, Marx G, et al; SepNet–Critical Care Trials Group. Effect of Hydrocortisone on Development of Shock Among Patients With Severe Sepsis: The HYPRESS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316:1775-85. Medlinedoi:10.1001/jama.2016.14799

  3. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315:801-10. Medlinedoi:10.1001/jama.2016.0287

  4. Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2013;369:840-51. Medlinedoi:10.1056/NEJMra1208623

  5. Hamrahian AH, Oseni TS, Arafah BM. Measurements of serum free cortisol in critically ill patients. N Engl J Med. 2004;350:1629-38. Medlinedoi:10.1056/NEJMoa020266

  6. Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, Keh D, Kupfer Y. Corticosteroids for severe sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis. BMJ. 2004;329:480. Medlinedoi:10.1136/bmj.38181.482222.55

  7. Annane D, Sébille V, Charpentier C, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA. 2002;288:862-71. Medlinedoi:10.1001/jama.288.7.862

  8. Sprung CL, Annane D, Keh D, et al; CORTICUS Study Group. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med. 2008;358:111-24. Medlinedoi:10.1056/NEJMoa071366

  9. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock. Intensive Care Med. 2017;43:304-77.

  10. Wong HR, Cvijanovich NZ, Anas N, et al. Developing a clinically feasible personalized medicine approach to pediatric septic shock. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191:309-15. Medlinedoi:10.1164/rccm.201410-1864OC

Auteursinformatie

Radboudumc, afd. Intenisve Care, Nijmegen, thans Catherina Ziekenhuis, afd. Intensive Care, Eindhoven.

M.J.A. Kamps, internist-intensivist.

Radboudumc, afd0 Intensive Care, Nijmegen, thans Rijnstate Ziekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Arnhem.

D. Kiers, MSc, AIOS Interne Geneeskunde

Radboudumc, afd. Intensive Care, Nijmegen.

Prof.dr. P. Pickkers, internist-intensivist.

Contact prof.dr. P. Pickkers (peter.pickkers@radboudumc.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Auteur Belangenverstrengeling
Marlijn J.A. Kamps ICMJE-formulier
Dorien Kiers ICMJE-formulier
Peter Pickkers ICMJE-formulier
Glucocorticoïden bij sepsis?

Gerelateerde artikelen

Reacties