Geen effect van fluoxetine bij chronische-vermoeidheidsyndroom; gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek

Onderzoek
J.H.M.M. Vercoulen
F.G. Zitman
J.F.M. Fennis
J.M.D. Galama
J.W.M. van der Meer
G. Bleijenberg
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1997;141:1531-5
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Nagaan of fluoxetine effectief is als behandeling bij chronische-vermoeidheidsyndroom (CVS).

Opzet

Gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek.

Plaats

Academisch Ziekenhuis Nijmegen.

Methode

Aan 44 depressieve en 52 niet-depressieve CVS-patiënten werd gerandomiseerd fluoxetine (20 mg per dag) of placebo voorgeschreven gedurende 8 weken. Het effect van fluoxetine werd gemeten met behulp van vragenlijsten, zelfobservatielijsten en gestandaardiseerde neuropsychologische tests en tevens met behulp van een activiteitsmeter. De metingen werden verricht op de dag dat de behandeling begon, op de laatste dag van de behandeling en 2 maanden nadat de behandeling beëindigd was.

Resultaten

De twee behandelingsgroepen bleken goed overeen te komen met betrekking tot leeftijd, geslacht, opleiding, werksituatie, burgerlijke staat en duur van de klachten. Er werd geen significant verschil gevonden tussen de patiënten uit de fluoxetinegroep en de placebogroep met betrekking tot de dimensies van CVS gedurende de 8 weken behandeling. Er was geen verschil in de verandering in het subjectieve gevoel van moeheid, depressie, psychologisch welbevinden, functionele beperkingen, lichamelijke activiteit, slaapproblemen, neuropsychologisch functioneren, sociale interacties, en cognities tussen de depressieve en de niet-depressieve groep.

Conclusie

Fluoxetine (20 mgdag) had geen gunstig effect op CVS. De bevinding dat fluoxetine geen effect had op de depressie van depressieve CVS-patiënten suggereert dat er verschillen bestaan in de processen die ten grondslag liggen aan het rapporteren van depressieve symptomen tussen patiënten met CVS en patiënten met depressieve klachten.

Inleiding

Het chronische-vermoeidheidsyndroom (CVS) wordt gekenmerkt door aanhoudende, invaliderende moeheid die niet overgaat door bedrust en waarvoor geen lichamelijke verklaring gevonden kan worden. De somatische en psychologische hypothesen zijn eerder in dit tijdschrift beschreven.12 Er is geen effectieve somatische behandeling voor CVS bekend, maar antidepressiva (in het bijzonder fluoxetine) worden veelvuldig voorgeschreven.3-6 CVS-patiënten zouden tricyclische antidepressiva slecht verdragen vanwege de sederende bijwerking en de exacerbatie van vermoeidheid.7 Lynch et al. stellen het gebruik van fluoxetine voor aangezien dit middel minder sedatie veroorzaakt en minder bijwerkingen kent die het autonome zenuwstelsel treffen.8 In casuïstische mededelingen en ongecontroleerde onderzoeken wordt geclaimd dat fluoxetine effectief is bij CVS,48 maar die effectiviteit is nog nimmer bestudeerd in een gecontroleerd onderzoek – evenmin als de effectiviteit van enig ander antidepressivum.

In een eerder onderzoek hebben wij een multidimensionale meetmethode voor CVS ontwikkeld en getoetst.9 Deze methode meet gedragsmatige, cognitieve, emotionele en sociale aspecten van CVS. Deze 4 dimensies bleken relatief onafhankelijk van elkaar te zijn. Dit betekent dat elke dimensie een unieke bijdrage levert aan het beschrijven van de patiënt. Vandaar dat in een interventieonderzoek niet alleen het effect op moeheid van belang is, maar ook het effect op de andere dimensies.

In dit artikel beschrijven wij het effect van fluoxetine op de verschillende dimensies van CVS in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek. Aangezien fluoxetine effectief is bij de behandeling van depressieve symptomen en een deel van de CVS-patiënten depressief is, werden twee groepen patiënten in het onderzoek opgenomen: een groep depressieve en een groep niet-depressieve CVS-patiënten. Op deze wijze waren wij in staat een eventueel indirect effect van fluoxetine op moeheid en andere dimensies (namelijk via een vermindering van de depressie) te onderscheiden van een direct effect.

Methode

De opzet van het onderzoek staat elders uitgebreid beschreven.10 In essentie ging het om het navolgende.

Patiënten

De patiënten moesten voldoen aan de criteria voor CVS.11 De vermoeidheid moest langer dan 1 jaar bestaan en hebben geleid tot aanzienlijke beperkingen in het dagelijks leven. De depressieve patiënten moesten voldoen aan de DSM-III-R-criteria voor depressie in engere zin,12 en een score hebben op de ‘Beck depression inventory’ (BDI) van minstens 16 (matige tot ernstige depressie); de BDI-score loopt van 0-9 (geen depressie), 10-15 (milde depressie), 16-23 (matige depressie) tot > 15 (ernstige depressie).1314 Niet-depressieve CVS-patiënten moesten een BDI-score > 10 hebben (geen depressieve gevoelens). Ten behoeve van het psychiatrisch onderzoek werd een gestructureerd interview gebruikt. Moeheid en verlies van energie werden noch bij het berekenen van de BDI-score, noch bij het stellen van de diagnose ‘depressie in engere zin’ gebruikt.

De belangrijkste exclusiecriteria waren: enige lichamelijke ziekte die de klachten kon verklaren, enige psychiatrische diagnose behalve depressie in engere zin bij de depressieve patiënten, enige psychiatrische diagnose bij de niet-depressieve patiënten, het gebruik van geneesmiddelen op recept behalve incidentele analgetica, en psychotherapie.

Opzet

De opzet van het onderzoek is grafisch weergegeven in figuur 1. In elke groep kregen de patiënten gerandomiseerd en dubbelblind fluoxetine of placebo toegewezen op basis van het nummer van het pakket dat was vervaardigd door de fabrikant (Lilly Research Centre CT Supply Group, Windlesham, Verenigd Koninkrijk). Fluoxetinecapsules (20 mg) werden 1 maal per dag ingenomen. De duur van de behandeling met fluoxetine of placebo bedroeg 8 weken. Therapietrouw en bijwerkingen werden gemeten na 1, 2 en 6 weken behandeling. Na 2 weken behandeling werden bloedmonsters afgenomen ter bepaling van fluoxetineconcentraties in het plasma. Hiervoor werd een ‘high-performance liquid chromatography’-systeem met spectrofotometrische detectie op een golflengte van 230 nm gebruikt. Teneinde het effect op de dimensies van CVS te meten werden de tests afgenomen op de dag dat de behandeling begon (de zogenaamde voormeting) en op de laatste dag van de behandeling (de nameting). Een follow-upmeting vond plaats 8 weken nadat de behandeling beëindigd was.

Meetinstrumenten

Elke dimensie werd met behulp van verschillende instrumenten gemeten. De 9 dimensies waren: moeheid, depressie, psychologisch welbevinden, functionele beperkingen, lichamelijke activiteit, slaapproblemen, neuropsychologisch functioneren, sociale interacties, en cognities. Per dimensie werd 1 instrument als primaire uitkomstmaat gebruikt. In dit artikel worden alleen deze instrumenten beschreven.

– Het subjectieve gevoel van moeheid werd gemeten met de subschaal ‘Subjectieve moeheid’ van de ‘Checklist individual strength’ (CIS).9 Op de zelfobservatielijst werd moeheid 4 maal per dag gemeten op een 4-puntsschaal (dagelijks geobserveerde moeheidsscore). De patiënten vulden de zelfobservatielijst in gedurende de 12 dagen die aan de behandeling voorafgingen, gedurende de 12 dagen na de behandeling en gedurende de 12 dagen die voorafgingen aan de follow-upmetingen. De scores van de CIS en de zelfobservatielijst werden gecombineerd in 1 primaire uitkomstmaat.

– De BDI werd gebruikt om de ernst van de depressie te meten.1314 De ‘Symptom checklist’ (SCL-90-R) is een indicator voor psychopathologische afwijkingen.15 De totaalscore van beide lijsten werd gebruikt als primaire uitkomstmaat.

– De ‘Sickness impact profile’ (SIP) meet de invloed van ziekte op verschillende gebieden in het dagelijks leven.1617 De totaalscore ervan werd als primaire uitkomstmaat gebruikt.

– Gedurende de 12 dagen dat de zelfobservatielijst gebruikt werd, droegen de patiënten dag en nacht een activiteitsmeter (Actometer, afdeling Elektronica en Instrumentele Diensten van het Psychologisch Laboratorium van de Universiteit van Nijmegen). De Actometer, die ongeveer de grootte van een lucifersdoosje heeft, werd bevestigd aan de enkel; het apparaat meet het aantal bewegingen binnen elke periode van 5 min. De gegevens werden uitgelezen door middel van een personal computer en de gemiddelde score over de 12 dagen werd als primaire uitkomstmaat gebruikt.

– Met de zelfobservatielijst werd de kwaliteit van de slaap gedurende 12 dagen gemeten; dat leverde uitslagen op zoals: goed geslapen, inslaapproblemen, doorslaapproblemen, vroeg wakker worden. De ‘Dagelijks geobserveerde slaapkwaliteit’-score werd als primaire uitkomstmaat gebruikt.

– Als primaire uitkomstmaat voor het neuropsychologisch functioneren werd de informatieverwerkingssnelheid gebruikt, gemeten met de ‘Complexe reactietijdentaak’. Deze taak bestaat uit 3 subtaken met toenemende complexiteit. Reactietijd en motorische snelheid worden apart berekend.

– Met betrekking tot sociaal functioneren werd de subschaal ‘Sociale interacties’ van de SIP als primaire uitkomstmaat gebruikt.

– Het gevoel van controle over de klachten (de zogenaamde ‘self-efficacy’-verwachtingen) werd gemeten met een specifieke vraag (op een 5-puntsschaal) en met de subschaal ‘Internal locus of control’ van de ‘Multidimensional health locus of control’-vragenlijst.1819 De score met betrekking tot het gevoel van controle was een primaire uitkomstmaat ten aanzien van de dimensie ‘cognities’.

Bijwerkingen van fluoxetine

Bekende bijwerkingen van fluoxetine (misselijkheid, hoofdpijn, nervositeit, slaapproblemen, gastro-intestinale stoornissen, droge mond, angst, duizeligheid, tremor, transpiratie en gewichtsverlies) en klachten die doorgaans bij CVS worden aangetroffen overlappen elkaar voor een groot deel. Daarom werden deze klachten gemeten met een speciale vragenlijst tijdens de voormeting, na 2 weken behandeling, na 6 weken behandeling en tijdens de nametingen. Elk item werd beoordeeld op een 4-puntsschaal (‘nooit’, ‘enkele keren per maand’, ‘enkele keren per week’, ‘elke dag’). Sociodemografische gegevens en de duur van de klachten werden eveneens vastgelegd.

Tijdens de nameting en de follow-upmeting werd een subjectieve beoordeling verricht ten aanzien van de verandering in de klachten in vergelijking met de voormeting; de mogelijke uitslagen waren: ‘geheel hersteld’, ‘verbeterd’, ‘geen verandering’, ‘verslechterd’.

Analysen

Aangezien de dimensies van CVS relatief onafhankelijk van elkaar zijn, werd het effect van fluoxetine per dimensie geëvalueerd. Om een type-I-fout (de nulhypothese (geen effect) onterecht verwerpen) als gevolg van veelvuldige tests te voorkomen werd het aantal variabelen gereduceerd door per dimensie een primaire uitkomstmaat te selecteren die gebruikt werd in de analysen. Uitsluitend patiënten die aan de hele trial hadden deelgenomen werden in de analysen betrokken. Logaritmische transformaties van de gegevens werden uitgevoerd op variabelen met een scheve verdeling teneinde ongeveer normaal verdeelde variabelen te verkrijgen. Het effect van fluoxetine werd geëvalueerd door middel van variantieanalyse op de verschilscore tussen voor- en nameting per primaire uitkomstmaat. Er werden twee hoofdeffecten berekend: ‘geneesmiddeleffect’ (fluoxetine versus placebo) en ‘conditie-effect’ (depressief versus niet-depressief). Het interactie-effect (‘geneesmiddel x conditie’) werd eveneens bepaald. Indien de variantieanalyse een significant effect liet zien op een bepaalde primaire uitkomstmaat, werden exploratieve analysen verricht op de andere variabelen die tot de betreffende dimensie behoorden. Om de stabiliteit van een eventueel effect van fluoxetine te bepalen werden tevens variantieanalysen uitgevoerd op de verschilscores tussen de nameting en de follow-upmeting. Aangezien er 9 vergelijkingen werden verricht werd de overschrijdingskans (p) bepaald op 0,01 voor een 2-zijdige toets om type-I-fouten te voorkomen. Sociodemografische gegevens werden vergeleken met behulp van de ?2-toets of de Kruskal-Wallis-toets. De analysen werden verricht voordat de dubbelblinde code verbroken werd.

Resultaten

In totaal begonnen 107 patiënten aan de trial, van wie 96 de trial voltooiden. Uit de fluoxetinegroep (n = 54) viel 15 van de patiënten uit vanwege bijwerkingen tegen 4 uit de placebogroep (n = 53) (tabel 1). Er waren geen significante verschillen tussen de groepen met betrekking tot leeftijd, geslacht, opleiding, werksituatie, burgerlijke staat, of duur van de klachten (tabel 2).

Er werd geen verschil gevonden tussen de fluoxetinegroep en de placebogroep in de mate van verandering bij alle primaire uitkomstmaten van de dimensies van moeheid (figuur 2a), depressie (zie figuur 2b), psychologisch welbevinden, functionele beperkingen, lichamelijke activiteit, slaapproblemen, neuropsychologisch functioneren, sociale interacties, en cognities. Het gemiddelde scoreverschil tussen de fluoxetinegroep en de placebogroep met betrekking tot vermindering van moeheid en depressie was -0,164 (95-betrouwbaarheidsinterval (95-BI): -0,64-0,31) respectievelijk -0,186 (-0,35--0,02). In het extreemste geval zou fluoxetine dus tot een scoreverbetering leiden van 0,31 (3) in moeheid en 0,02 (2) in depressie; in beide gevallen een klinisch niet-relevante verbetering. Het onderscheidingsvermogen (de ‘power’) van het onderzoek was voldoende.

De follow-upanalysen lieten bij geen van de primaire uitkomstmaten significante verschillen zien tussen de fluoxetinegroep en de placebogroep (zie figuur 2).

Geen enkele patiënt rapporteerde volledig herstel. Er was een trend in geneesmiddeleffect ten aanzien van de door de patiënten zelf gerapporteerde verandering bij de nameting (p = 0,052), waarbij de patiënten uit de fluoxetinegroep een sterkere verslechtering rapporteerden. Er waren geen effecten met betrekking tot de door de patiënten zelf gerapporteerde verandering ten tijde van de follow-upmeting.

Na 2 en 6 weken behandeling waren er geen verschillen tussen de fluoxetinegroep en de placebogroep in de frequentie van de mogelijke bijwerkingen. Aan het einde van de behandeling rapporteerden meer patiënten uit de fluoxetinegroep tremor (geneesmiddeleffect; p = 0,006) en transpiratie (geneesmiddeleffect; p = 0,008) dan patiënten uit de placebogroep.

Beschouwing

Dit is het eerste gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoek naar het effect van antidepressieve therapie bij CVS. Wij stelden vast dat fluoxetine wat geen enkele dimensie van CVS betreft (moeheid, depressie, psychologisch welbevinden, functionele beperkingen, lichamelijke activiteit, slaapproblemen, neuropsychologisch functioneren, sociale interacties, en cognities) effectief was.

Er zijn anekdotische rapporten waarin staat dat fluoxetine slecht verdragen wordt door CVS-patiënten. In ons onderzoek brak 15 van de patiënten die fluoxetine gebruikten de behandeling vroegtijdig af vanwege bijwerkingen. Dit percentage was hoger dan dat in fluoxetinetrials met depressieve patiënten die dezelfde dosis gebruikten (5-10).20-22 De metingen van bijwerkingen toonden aan dat er tijdens de behandeling een significant grotere toename in de frequentie van tremor en transpiratie was in de fluoxetinegroep in vergelijking met de placebogroep.

Het is onduidelijk of een hogere dosering dan de in dit onderzoek gebruikte 20 mg per dag tot een beter resultaat zou hebben geleid. Een dosis-effectrelatie is bij gebruik van fluoxetine niet aangetoond; bij depressieve patiënten is een dosis van 5 mg even effectief gebleken als een dosis van 20 mg.23 Het verhogen van de dosering tot 60 mg bij depressieve patiënten die niet reageerden op 20 mg bleek niet effectiever dan het continueren van de behandeling met 20 mg.24-26 Zoals gezegd was in ons onderzoek 20 mgdag niet effectief en moest 15 de behandeling afbreken. Hogere doseringen zouden gezien het voorgaande waarschijnlijk niet tot een beter effect hebben geleid, maar wel tot een toename van het aantal uitvallers als gevolg van bijwerkingen.

Het uitblijven van een effect van fluoxetine op depressieve symptomen is verrassend. In een recent overzicht van onderzoeken naar de effectiviteit van fluoxetine concludeerde Gram dat dit geneesmiddel een effectief antidepressivum is bij depressieve patiënten.23 In ons onderzoek bleek fluoxetine echter niet beter dan een placebo. Deze bevinding kan niet verklaard worden door gebrek aan therapietrouw of door verschillen in de ernst van de depressiviteit tussen de groepen aan het begin van de behandeling.

Bij de opname van patiënten in het onderzoek werd de diagnose ‘depressiviteit’ gesteld volgens de DSM-III-R-criteria. Deze bestaan uit cognitieve, affectieve en somatische symptomen.12 Cognitieve en somatische symptomen komen veelvuldig voor bij patiënten met CVS, ongeacht of zij depressief zijn of niet. Aangezien de BDI-score eveneens is gebaseerd op deze 3 symptoomgroepen, kan een eventueel positief effect van fluoxetine op de affectieve symptomen gemaskeerd zijn door het ontbreken van een effect op de cognitieve en somatische symptomen. Teneinde deze hypothese te toetsen verrichtten wij aanvullende analysen op de 3 afzonderlijke subschalen van de BDI-items. Ook nu was in de fluoxetinegroep geen significante verandering waarneembaar. Onze resultaten hebben theoretische implicaties met betrekking tot de rol van depressie in CVS. Fluoxetine is een effectief antidepressivum bij patiënten met een depressie in engere zin volgens DSM-III-R.12 Wij stelden echter vast dat fluoxetine niet effectief was ten aanzien van de depressieve symptomen van CVS-patiënten bij wie ook de diagnose ‘depressie in engere zin’ gesteld was. Dit betekent dat er verschillen bestaan in de processen die ten grondslag liggen aan het rapporteren van depressieve symptomen tussen CVS-patiënten en patiënten met een depressie in engere zin. Zelfs de presentatie van affectieve symptomen door CVS-patiënten duidt niet op een gestoorde stemming zoals het geval is bij depressie in engere zin. Andere onderzoeken toonden aan dat er bij CVS sprake is van een serotoninehypersensitiviteit,2728 terwijl er bij depressie sprake is van een serotoninehyposensitiviteit. Fluoxetine is een selectieve serotonineheropnameremmer en zou daarom bij CVS-patiënten een nadelig effect kunnen hebben. Dit zou het ontbreken van het placebo-effect in ons onderzoek kunnen verklaren: door het nadelige effect van fluoxetine wordt een (verwacht) placebo-effect onderdrukt. Overigens bleek depressie in een longitudinaal onderzoek dat wij verrichtten bij 248 CVS-patiënten geen voorspellende variabele te zijn van moeheid of van spontaan herstel na een follow-upinterval van 18 maanden.29 Cognitieve factoren, zoals het idee controle over de klachten te hebben en attributies met betrekking tot de oorzaken van de klachten, bleken wel voorspellende waarde te hebben. Depressie lijkt dus geen rol van betekenis te vervullen bij het CVS.

Conclusie

Het voorschrijven van 20 mg fluoxetine per dag aan patiënten met CVS is niet geïndiceerd, ongeacht of zij depressieve symptomen rapporteren. Het leidt niet tot een verbetering op enig gebied van functioneren van de patiënt.

Wij danken dr.S.G.S.Vreden, internist, mw.dr.C.M.A.Swanink, medisch microbioloog, drs.M.P.E.Hoofs, drs.M.Verberne en dr.A.H.Veefkind voor hun bijdrage aan dit onderzoek. Het onderzoek werd mogelijk gemaakt door subsidie van Eli Lilly Nederland.

Literatuur
  1. Swanink CMA, Galama JMD, Vercoulen JHMM, Bleijenberg G,Fennis JFM, Meer JWM van der. Het chronische-moeheidsyndroom. I.Somatologische hypothesen. NedTijdschr Geneeskd 1991;135:2005-9.

  2. Vercoulen JHMM, Swanink CMA, Galama JMD, Fennis JFM, MeerJWM van der, Bleijenberg G. Het chronische-moeheidsyndroom. II. Psychosocialehypothesen. Ned Tijdschr Geneeskd1991;135:2010-4.

  3. Gantz NM, Holmes GP. Treatment of patients with chronicfatigue syndrome. Drugs 1989;38:855-62.

  4. Goodnick PJ, Sandoval R. Psychotropic treatment of chronicfatigue syndrome and related disorders. J Clin Psychiatry1993;54:13-20.

  5. Blondel-Hill E, Shafran SD. Treatment of the chronicfatigue syndrome. A review and practical guide. Drugs1993;46:639-51.

  6. Wilson A, Hickie I, Lloyd A, Wakefield D. The treatment ofchronic fatigue syndrome: science and speculation. Am J Med1994;96:544-50.

  7. Lynch S, Seth R, Montgomery S. The use of antidepressanttherapy in the chronic fatigue syndrome. Psychiatric Bulletin of the RoyalCollege of Psychiatrists 1990:Suppl 3:43.

  8. Lynch S, Seth R, Montgomery S. Antidepressant therapy inthe chronic fatigue syndrome. Br J Gen Pract 1991;41:339-42.

  9. Vercoulen JHMM, Swanink CMA, Fennis JFM, Galama JMD, MeerJWM van der, Bleijenberg G. Dimensional assessment of chronic fatiguesyndrome. J Psychosom Res 1994;38:383-92.

  10. Vercoulen JHMM, Swanink CMA, Zitman FG, Vreden SGS, HoofsMPE, Fennis JFM, et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled study offluoxetine in chronic fatigue syndrome. Lancet 1996;347:858-61.

  11. Sharpe MC, Archard LC, Banatvala JE, Borysiewicz LK,Clare AW, David A, et al. A report – chronic fatigue syndrome:guidelines for research. J R Soc Med 1991;84:118-21.

  12. American Psychiatric Association. Diagnostic andstatistical manual of mental disorders. 3rd rev. ed. Washington, D.C.:American Psychiatric Association, 1987.

  13. Beck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock JE, Erbaugh JK. Aninventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry1961;4:561-71.

  14. Beck AT, Steer RA, Garbin MG. Psychometric properties ofthe Beck depression inventory. Twenty-five years of evaluation. Clin PsycholRev 1988;8:77-100.

  15. Arrindell WA, Ettema JHM. SCL-90: handleiding bij eenmultidimensionele psychopathologie-indicator. Lisse: Swets & Zeitlinger,1986.

  16. Bergner M, Bobbitt RA, Carter WB, Gilson BS. The SicknessImpact Profile: development and final revision of a health status measure.Med Care 1981;19:787-805.

  17. Jacobs HM, Luttik A, Touw-Otten FWMM, Melker RA de. De‘sickness impact profile’; resultaten van eenvalideringsonderzoek van de Nederlandse versie.Ned Tijdschr Geneeskd1990;134:1950-4.

  18. Wallston KA, Wallston BS, DeVellis R. Development of theMultidimensional Health Locus of Control (MHLC) Scales. Health Educ Monogr1978;6:160-70.

  19. Halfens R, Philipsen H. Een gezondheidsspecifiekebeheersingsoriëntatie-schaal: validiteit en betrouwbaarheid van de MHLC.Tijdschrift voor Sociale Gezondheidszorg 1988;66:399-403.

  20. Wernicke JF, Dunlop SR, Dornseif BE, Zerbe RL. Fixed-dosefluoxetine therapy for depression. Psychopharmacol Bull1987;23:164-8.

  21. Wernicke JF, Dunlop SR, Dornseif BE, Bosomworth JC,Humbert M. Low-dose fluoxetine therapy for depression. Psychopharmacol Bull1988;24:183-8.

  22. Dunlop SR, Dornseif BE, Wernicke JF, Potvin JH. Patternanalyses shows beneficial effect of fluoxetine treatment in mild depression.Psychopharmacol Bull 1990;26:173-80.

  23. Gram LF. Fluoxetine. N Engl J Med1994;33:1354-61.

  24. Wernicke JF, Bosomworth JC, Ashbrook E. Fluoxetine at 20mg per day: the recommended therapeutic dose in the treatment of depression.Int Clin Psychopharmacol 1989;4 Suppl 1:63-7.

  25. Schweizer E, Rickels K, Amsterdam JD, Fox I, Puzzuoli G,Weise C. What constitutes an adequate antidepressant trial for fluoxetine? JClin Psychiatry 1990;51:8-11.

  26. Dornseif BE, Dunlop SR, Potvin JH, Wernicke JF. Effect ofdose escalation after low-dose fluoxetine therapy. Psychopharmacol Bull1989;25:71-9.

  27. Bakheit AMO, Behan PO, Dinan TG, Gray CE, O'Keane V.Possible upregulation of hypothalamic 5-hydroxytryptamine receptors inpatients with postviral fatigue syndrome. BMJ 1992;304:1010-4.

  28. Cleare AJ, Bearn J, Allain T, McGregor AM, Wessely S,Murray RM, et al. Contrasting neuroendocrine responses in depression andchronic fatigue syndrome. J Affect Disord 1995;34:283-9.

  29. Vercoulen JHMM, Swanink CMA, Fennis JFM, Galama JMD, MeerJWM van der, Bleijenberg G. Prognosis in chronic fatigue syndrome: aprospective study on the natural course. J Neurol Neurosurg Psychiatry1996;60:489-94.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

Afd. Medische Psychologie: dr.J.H.M.M.Vercoulen en dr.G.Bleijenberg, psychologen.

Afd. Psychiatrie: prof.dr.F.G.Zitman, psychiater.

Afd. Algemeen Interne Geneeskunde: dr.J.F.M.Fennis en prof.dr.

J.W.M.van der Meer, internisten.

Afd. Medische Microbiologie: dr.J.M.D.Galama, medisch microbioloog.

Contact dr.J.H.M.M.Vercoulen

Gerelateerde artikelen

Reacties