Gedragsverandering als symptoom

Casus

Een 59-jarige vrouw komt naar een gezamenlijk spreekuur van de neuroloog en de psychiater na verwijzing van de huisarts vanwege ernstige apathie. Patiënte geeft zelf aan dat haar leven er ‘prima’ uitziet en dat er geen problemen zijn. Haar echtgenoot en beide kinderen hadden echter hun zorgen bij de huisarts geuit omdat zij patiënte zagen afglijden: ze verzorgt zichzelf niet meer goed, ze verwaarloost haar kleinkinderen die ze voorheen regelmatig mee op stap nam, ze toont geen betrokkenheid meer bij de schoondochter die een ernstige ziekte heeft en ze wordt steeds dikker door alle zoetigheid die ze is gaan eten. Patiënte kan haar werk bij de thuiszorg niet meer aan omdat ze geen overzicht meer heeft over haar taken. De huisarts vroeg zich of hier sprake was van een stemmingsstoornis of mogelijk een beginnende dementie. Een verwijzing naar een neuropsychiatrisch spreekuur vond hij daarom het meest passend. Heeft hij daarin gelijk?

In de klinische praktijk is het soms moeilijk onderscheid te maken tussen de gedragsvariant van frontotemporale dementie (gvFTD) en andere neurodegeneratieve aandoeningen of psychiatrische stoornissen, zoals een depressie, bipolaire stoornis of schizofrenie. Grote klinische gelijkenis van de symptomen en het ontbreken van specifieke afwijkingen bij aanvullend onderzoek maakt het differentiëren tussen deze aandoeningen lastig. Daardoor krijgt een relatief hoog percentage – ongeveer 50% – van de patiënten met gvFTD aanvankelijk een psychiatrische diagnose.1 Dit kan leiden tot onjuiste of vertraagde behandeling en een toename van de belasting voor patiënten en zorgverleners.

In dit artikel beschrijven wij de huidige inzichten aangaande het onderscheiden van gvFTD van andere aandoeningen die gepaard gaan met gedragsveranderingen. Dit artikel is gebaseerd op de uitkomsten van onze ‘Late-onset frontal lobe syndrome’(LOF)-studie.2

Gedragsvariant van frontotemporale dementie

Binnen de neurodegeneratieve aandoeningen is gvFTD de meest voorkomende dementie met karakter-, gedrags- en cognitieve veranderingen. GvFTD is na de ziekte van Alzheimer de meest voorkomende vorm van dementie onder de 65 jaar. Ongeveer 3-12% van de mensen met dementie in Nederland boven de 65 jaar heeft gvFTD; bij mensen met dementie onder de 65 jaar ligt de prevalentie rond de 20%. De incidentie van gvFTD is ongeveer 2,7-4,1 per 100.000 en de prevalentie is 15-22 per 100.000, maar waarschijnlijk vormt dit nog een forse onderschatting.3 Mannen en vrouwen zijn in gelijke mate aangedaan en de ziekte manifesteert zich voornamelijk op de leeftijd van 40-70 jaar, al zijn er ook patiënten beschreven van rond de 20 jaar en patiënten bij wie de ziekte op oudere leeftijd optrad.

De gedragsvariant van FTD maakt deel uit van het neuropathologische spectrum van frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD). Dit spectrum wordt gekarakteriseerd door de aggregatie van abnormale eiwitten in de frontale en temporale hersenkwabben. Het histopathologisch beeld van gvFTD is variabel en wordt ingedeeld in 3 hoofdcategorieën, naar het kenmerkende eiwit: (a) microtubuli-geassocieerd eiwit tau (MAPT), waarbij de aandoening wordt afgekort tot FLTD-tau; (b) TAR-DNA-bindend eiwit-43 (FTLD-TDP); en (c) ‘gefuseerd in sarcoom’-eiwit (FTLD-FUS).4 Bij 20-40% van de patiënten is de ziekte erfelijk, waarbij mutaties in het MAPT -gen, GRN -gen of een repeterende expansie in het niet-coderende C9orf worden gevonden. Deze laatste mutatie kan ook leiden tot amyotrofische laterale sclerose (ALS) en een combinatie van gvFTD en ALS.

Huidige criteria voor de diagnose

De diagnose wordt gesteld aan de hand van criteria die zijn gebaseerd op klinische consensus, ontwikkeld door een internationaal panel van experts en gepubliceerd in 2011 (tabel 1).5 De criteria omvatten 6 gedrags- en cognitieve kenmerken die vroeg in het ziektebeloop aanwezig dienen te zijn om als ‘aanwezig’ aangemerkt te mogen worden: (1) ontremming; (2) apathie of traagheid; (3) verlies van sympathie of empathie; (4) stereotiep of compulsief gedrag; (5) hyperoraliteit; en (6) een neuropsychologisch profiel met overwegend executief disfunctioneren. Als 3 van deze 6 kenmerken aanwezig zijn kan men de diagnose ‘mogelijke gvFTD’ stellen. Wanneer deze gedrags- en cognitieve kenmerken gepaard gaan met functionele achteruitgang in de loop van de tijd en afwijkingen in de frontotemporale hersenkwabben zichtbaar zijn op MRI- of 18F-FDG-PET-scans van de hersenen, kan men de diagnose ‘waarschijnlijke gvFTD’ vaststellen. Een definitieve diagnose ‘gvFTD’ kan men alleen stellen als het pathologisch onderzoek post mortem de genoemde afwijkingen aantoont of als een causale DNA-mutatie aangetoond is.

Tabel 1

Diagnostische criteria voor de gedragsvariant van frontotemporale dementie

Het diagnostisch dilemma

Recente studies naar de diagnostische nauwkeurigheid van de consensuscriteria voor FTD zijn verricht met een weinig informatieve controlegroep.5,6 Deze bestond voornamelijk uit patiënten met de ziekte van Alzheimer of andere neurodegeneratieve aandoeningen. Er waren echter weinig tot geen patiënten geïncludeerd met aandoeningen die dezelfde gedragsveranderingen teweegbrengen als gvFTD, wat kan leiden tot een overschatting van de diagnostische nauwkeurigheid.

Hetzelfde probleem speelt bij studies naar de diagnostische waarde van het beeldvormend onderzoek bij patiënten met gvFTD. Dit is relevant, omdat bij psychiatrische stoornissen en enkele andere neurodegeneratieve aandoeningen op MRI- en 18F-FDG-PET-scans identieke veranderingen in frontotemporale regio’s kunnen optreden. Daardoor kunnen afwijkingen in de frontotemporale regio’s op dit soort scans ten onrechte worden geduid als passend bij of zelfs bewijzend voor de diagnose ‘gvFTD’.

Wel is gvFTD vandaag de dag makkelijker te onderscheiden van andere neurodegeneratieve aandoeningen door de toegenomen beschikbaarheid van specifiekere biomarkers, zoals bèta-amyloïd en tau-eiwit in de liquor bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Voor psychiatrische stoornissen zijn geen of nauwelijks biomarkers bekend, zodat het onderscheid tussen gvFTD en psychiatrische aandoeningen nog voornamelijk berust op het klinische oordeel van de arts en de relevante diagnostische criteria.7

Hoewel de huidige diagnostische criteria voor gvFTD veel voordelen geven, blijven een aantal problemen in de klinische praktijk bestaan. Volgens de consensuscriteria voor FTD is de diagnose ‘gvFTD’ uitgesloten als ‘de gedragsstoornis beter verklaard kan worden door een psychiatrische diagnose’,6 terwijl de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) vermeldt dat een psychiatrische stoornis is uitgesloten als ‘de stoornis te wijten is aan een andere medische aandoening’.8 Door het gebruik van deze diagnostische standaarden kan men in de klinische praktijk in een vicieuze cirkel terechtkomen. Ze bieden geen houvast om het diagnostische probleem op te lossen. Zo komt het dat patiënten met gvFTD over en weer verwezen worden tussen verschillende specialisten, wat leidt tot meer kosten en vooral een toename van de frustratie voor de patiënt en de mantelzorger.

De weg naar een nieuwe aanpak

Om de juiste diagnose te stellen is een goed paradigma vereist voor de benadering van patiënten met een gedragsverandering op latere leeftijd. De weg naar dit paradigma is ingeslagen door bestudering van de transversale en longitudinale gegevens van de ‘Late onset frontal lobe syndrome’(LOF)-studie, die is opgezet in het VUmc Alzheimercentrum en GGZinGeest te Amsterdam.2

Het cohort van de LOF-studie bestaat uit 137 patiënten met gedragsveranderingen die zijn ontstaan op een leeftijd tussen de 45 en 75 jaar en die bestaan uit apathie, ontremming en/of dwangmatig of stereotiep gedrag. Alle patiënten ondergingen bij inclusie een volledig neurologisch en psychiatrisch onderzoek, inclusief een volledig neuropsychologisch onderzoek. Dezelfde patiënten ondergingen ook een MRI-scan van de hersenen, een 18F-FDG-PET-scan en een lumbaalpunctie om liquor te verkrijgen.

De onderzoeken bij inclusie werden geblindeerd afgenomen vóór het stellen van de diagnose. Na 2 jaar werden de onderzoeken herhaald en werd een definitieve diagnose gesteld. Bij 40% van de patiënten was de diagnose ‘gvFTD’, bij 23% andere neurodegeneratieve aandoeningen en bij 37% diverse psychiatrische aandoeningen, waaronder vooral depressie. Zo werd een cohort ontworpen om prospectief de diagnostische waarde te onderzoeken van de verschillende gedragsveranderingen en het aanvullende onderzoek voor gvFTD binnen een heterogene groep patiënten met verschillende oorzaken voor de gedragsveranderingen.

Klinische kenmerken van gvFTD

Binnen het spectrum van gedragsveranderingen is perseveratief, stereotiep of compulsief gedrag – mits klinisch geobserveerd en gemeten met gevalideerde vragenlijsten – het meest specifiek voor gvFTD.9 Uit eerdere studies bleek stereotiep gedrag al kenmerkend te zijn voor gvFTD en bleek dit symptoom betrouwbaar genoeg om gvFTD te onderscheiden van andere neurodegeneratieve aandoeningen.10 Nu blijkt ook dat stereotiep gedrag helpt om het onderscheid te maken tussen gvFTD en psychiatrische aandoeningen.

Verder is gebleken dat het belangrijk is om depressieve symptomen en apathie goed te analyseren met vragenlijsten.11 Zo passen depressieve symptomen meer bij een psychiatrische aandoening en past apathie juist bij gvFTD. Ook zijn angst, schuldgevoelens en spanning kenmerkender voor een psychiatrische diagnose dan voor gvFTD.12 Waarschijnlijk weerspiegelen deze symptomen inzicht of bewustzijn van ‘lijden’, een belangrijk concept in de ziekteclassificatie van het DSM-systeem.9 Patiënten met gvFTD daarentegen worden meer gekenmerkt door de afwezigheid van of het gebrek aan inzicht in deze symptomen. Een vroeg symptoom in gvFTD is dan ook het gebrek aan erkenning van ziektespecifieke symptomen (anosognosie) of een gebrek aan zorgen om de aandoening (anosodiaforie).12

Uit het vergelijkende onderzoek van neuropsychologische profielen komt naar voren dat patiënten met gvFTD zelfs minder ernstige cognitieve stoornissen kunnen hebben dan patiënten met psychiatrische stoornissen die lijken op gvFTD, waarvan depressie, bipolaire stoornis en schizofrenie de meest voorkomende zijn.13 Patiënten met gvFTD scoren beter op het executief functioneren, aandacht en het verbale geheugen, maar hebben meer stoornissen in de taal. Deze bevindingen wijzen erop dat in het diagnostische proces voor gvFTD het vaststellen van cognitieve stoornissen met neuropsychologisch onderzoek een psychiatrische diagnose zeker niet uitsluit.

Met sociaal-cognitieve taken kan goed onderscheid gemaakt worden tussen gvFTD, andere neurodegeneratieve ziektes en psychiatrische stoornissen.14 Sociale cognitie kan op verschillende manieren onderzocht worden, onder meer met de ‘Ekman 60 faces’-test. Bij deze test moeten patiënten een reeks foto’s met gezichtsuitdrukkingen van de 6 basisemoties benoemen (blijdschap, verdriet, afschuw, angst, verbazing en woede). Patiënten met gvFTD bleken hier duidelijk meer moeite mee te hebben en lagere scores te hebben op de Ekman-60-faces-test dan patiënten met een andere neurodegeneratieve aandoening of een psychiatrische stoornis. Uit de LOF-studie komt dan ook het advies voort om sociale cognitie te testen, om gvFTD gemakkelijker te kunnen onderscheiden van andere oorzaken van veranderd gedrag.

Een overzicht van handvatten voor het klinische onderscheid tussen gvFTD en psychiatrische stoornissen staat in tabel 2.

Tabel 2

Hoe onderscheid je gvFTD van een psychiatrische stoornis?

Handvatten voor het klinisch onderscheid

Aanvullend onderzoek

Radiologisch onderzoek

MRI Eerdere studies hebben aangetoond dat frontotemporale atrofie op een MRI-scan van de hersenen of frontotemporaal hypometabolisme op een 18F-FDG-PET-scan een goede diagnostische waarde hebben voor gvFTD.15 In de controlegroepen van deze studies waren echter geen patiënten geïncludeerd met andere stoornissen die een gedragsverandering teweeg kunnen brengen en die klinisch en radiologisch gelijkenis kunnen vertonen met gvFTD, zoals eerder vermeld. In het heterogene cohort van de LOF-studie wordt bevestigd dat frontotemporale atrofie op een MRI-scan van de hersenen sterk wijst in de richting van gvFTD, met een sensitiviteit van 70% (95%-BI: 52-85) en een specificiteit van 93% (95%-BI: 86-97). De positief en negatief voorspellende waarde van MRI van de hersenen waren respectievelijk 76% (95%-BI: 57-90) en 91% (95%-BI: 84-96). Als op de MRI-scan van de hersenen geen frontotemporale atrofie zichtbaar is, is er dus een grote kans dat de gedragsverandering niet op gvFTD berust. De clinicus moet echter bedacht zijn op atypische atrofiepatronen bij genetische varianten van gvFTD.16

FDG-PET Een 18F-FDG-PET-scan is minder specifiek voor gvFTD dan MRI bij patiënten met gedragsveranderingen (sensitiviteit: 90% (95%-BI: 66-100); specificiteit: 68% (95%-BI: 56-79)). Een verklaring voor deze bevinding kan zijn dat de andere neurodegeneratieve aandoeningen en psychiatrische stoornissen, zoals een depressie of bipolaire stoornis, dezelfde topografische verdeling van neurale disfunctie en synaptische disfunctie hebben als bij gvFTD. Van de fout-positieve 18F-FDG-PET-scans met frontotemporaal hypometabolisme bleek dan ook 60% afkomstig te zijn van patiënten met een psychiatrische stoornis.15 Daarom is voorzichtigheid met de interpretatie geboden als frontotemporaal hypometabolisme op een 18F-FDG-PET-scan de enige abnormale bevinding van het neuroradiologische onderzoek is. In dat geval is het aan te bevelen een psychiater de patiënt mede te laten beoordelen, zoals de huisarts liet doen in de casus aan het begin van dit artikel.

Een 18F-FDG-PET-scan heeft een negatief voorspellende waarde van 98% (95%-BI: 90-100), wat de diagnostische waarde van een niet-afwijkende bevinding bij dit onderzoek onderstreept.

De figuur geeft voorbeelden van MRI- en 18F-FDG-PET-scans bij patiënten met een gedragsverandering, in dit voorbeeld verlaagde stemming of apathie.

Figuur

MRI en FDG-PET bij gedragsverandering

Beeldvormend onderzoek laat verschillen zien tussen depressie en gvFTD

Liquoronderzoek

In de huidige diagnostische criteria voor gvFTD is liquoronderzoek niet opgenomen. Uit ons onderzoek komt echter naar voren dat 4 eiwitten een goede diagnostische waarde voor gvFTD hebben.17 Zo is de verhouding tussen tau-eiwitten en gefosforyleerde tau-eiwitten (p-tau) een afspiegeling van schade aan neuronen. In de klinische praktijk kan de p-tau/tau-ratio gebruikt worden om het onderscheid te maken tussen gvFTD en psychiatrische stoornissen. Een verminderde ratio (< 0,15) wijst op gvFTD, met een sensitiviteit van 91% en een specificiteit van 72%.

De overige eiwitten – verhoogde concentratie van het ‘neurofilament light’(NfL)-eiwit en een verhoging van de YKL40-concentratie – kunnen nog niet standaard bepaald worden en zijn op dit moment nog niet toepasbaar in de kliniek.

De mate van diagnostische zekerheid van deze bepalingen zullen in toekomstig onderzoek moeten worden bevestigd. De exacte plaatsbepaling in het diagnostisch proces zal ook afhangen van de toegevoegde waarde bovenop bestaande, minder invasieve diagnostische testen.

Genetisch onderzoek

GvFTD kan bij sommige patiënten een langzaam progressief beloop hebben met symptomen die psychiatrische stoornissen nabootsten, terwijl de radiologische onderzoeken over verloop van tijd geen veranderingen laten zien.18 Dit klinisch beeld kan passen bij dragerschap van de C9orf72 -repeat-expansie.

De klinische presentaties van de overige mutaties ( MAPT en GRN ) vallen vaak binnen het heterogene klinische spectrum van gvFTD – of de taal-variant van FTD – met of zonder parkinsonisme. Ook kunnen bij deze mutaties atypische atrofiepatronen gezien worden op MRI-scans van de hersenen, zoals asymmetrische frontotemporoparietale atrofie (bij GRN ) of symmetrische temporale atrofie (bij MAPT ).16,19,20

Wij adviseren psychiaters en neurologen om in overleg met een klinisch geneticus DNA-onderzoek te verrichten bij een onbegrepen gedragsverandering op latere leeftijd, zeker bij een positieve familieanamnese voor gvFTD, psychiatrische stoornissen, parkinsonisme of ALS. Tevens kan DNA-onderzoek overwogen worden bij een sterk vermoeden op gvFTD bij patiënten met een negatieve familieanamnese, bijvoorbeeld wanneer familieleden niet bekend zijn of overleden zijn, of als de patiënt het klinisch spectrum niet herkent als een ziekte die in de familie voorkomt.

Consequenties voor de praktijk

Wij geven de volgende adviezen voor de dagelijks praktijk om de diagnose ‘gvFTD’ te stellen bij patiënten met gedragsveranderingen: (a) gebruik in eerste instantie gevalideerde vragenlijsten voor stereotiep gedrag, depressieve symptomen en apathie; (b) laat een neuropsychologisch onderzoek verrichten met testen voor sociale cognitie (zie tabel 2); en (c) laat beeldvormend onderzoek doen. Frontale of temporale atrofie op MRI-scans van de hersenen vormt voldoende ondersteuning voor een diagnose ‘waarschijnlijke gvFTD’.

Een multidisciplinaire aanpak en een voldoende lange klinische follow-up (ten minste 2 jaar) zijn nog steeds primair aanbevolen zolang de diagnose ‘gvFTD’ niet met 100% zekerheid gesteld kan worden. Ook is een verwijzing naar een FTD-expertisecentrum geïndiceerd en geadviseerd bij: (a) sterke twijfel tussen een psychiatrische of neurologisch oorzaak voor de gedragsveranderingen; (b) een verdenking op gvFTD bij een patiënt die al bekend was met een psychiatrisch ziektebeeld; (c) een beperkte mogelijkheden voor diagnostiek – zoals het bepalen van de specifieke liquoreiwitten – of conflicterende testresultaten van het aanvullende onderzoek (bijvoorbeeld geen atrofie op de MRI-scan van de hersenen maar wel hypometabolisme op de 18F-FDG-PET-scan); en (d) bij verdenking op een erfelijke variant.