Galactorroe

Onder galactorroe wordt verstaan de afscheiding van melk of vocht uit één of beide borsten. Galactorroe komt zowel bij vrouwen als bij mannen voor. Bij vrouwen spreekt men pas van galactorroe wanneer geen verband bestaat met een voorafgaande zwangerschap of wanneer post partum geen borstvoeding wordt gegeven en de vocht- of melkafscheiding toch langer dan 6 maanden aanhoudt.1

De incidentie van galactorroe of niet-puerperale lactatie bij vrouwen wordt zeer wisselend geschat (0,6-50).2-5 Deze variabiliteit wordt o.a. beïnvloed door verschillen in de onderzochte groepen patiënten. Er zijn aanwijzingen dat galactorroe verband houdt met leeftijd en pariteit. Galactorroe komt het meest voor tussen het 35e en 50e jaar. De indicatie bij adolescenten en bij vrouwen die nooit zwanger zijn geweest is dan ook lager (0-25).6

Galactorroe is niet van belang voor de diagnostiek van het mammacarcinoom. Slechts 5 van de vrouwen met mammacarcinoom hebben niet-puerperale afscheiding, in de meeste gevallen bloederig.7

In de praktijk is van belang welk onderzoek bij patiënten met galactorroe geïndiceerd is en hoe vaak en hoe lang patiënten gecontroleerd moeten worden. Voor beantwoording van deze vragen is inzicht in de pathogenese onmisbaar.

Pathogenese

Bij vrouwen is de borstontwikkeling hoofdzakelijk afhankelijk van oestrogenen. Een volledige functie wordt pas na de zwangerschap bereikt wanneer additionele stimulatie door prolactine (PRL) de borst voorbereidt op de lactatie post partum. PRL bindt zich in de borst aan membraanreceptoren en stimuleert vervolgens de synthese van melkeiwitten.8 PRL veroorzaakt ook de ontwikkeling van galactorroe buiten zwangerschap en lactatieperiode en bij mannen. Iedere vorm van hyperprolactinemie kan met galactorroe gepaard gaan. Prolactine wordt geproduceerd door de lactotrope cellen in de hypofyse-voorkwab. Alhoewel de PRL-secretie onder remmende en stimulerende invloeden staat, zijn de remmende overheersend. De belangrijkste ‘prolactine inhibiting factor’ (PIF) is het hypothalamische dopamine. Alle farmaca met een dopamine-antagonistische werking kunnen dan ook leiden tot een hyperprolactinemie. Oestrogenen, endogene zowel als exogene, stimuleren de PRL-secretie door zowel een directe stimulatie van de lactrope cel als door het antagoneren van dopamine. Verschillende fysiologische stimuli gaan gepaard met een stijging van de PRL-secretie, o.a. lichamelijke inspanning, slaap, stimulatie van de tepels en emotionele of fysieke stress.9

Het hypothalamische ‘thyrotropin releasing hormone’ (TRH) stimuleert zowel de secretie van ‘thyroid stimulating hormone’ (TSH) als van PRL door de hypofyse. Primaire hypothyreoïdie kan dan ook met galactorroe gepaard gaan.

Oorzaken van galactorroe

De oorzaken van galactorroe kunnen worden onderverdeeld in neurogene, hypothalamische of hypofysaire, endocriene of hormonale, door farmaca geïnduceerde en idiopathische.

Neurogeen

Door neurale impulsen afkomstig uit de borst(wand) wordt de PRL-secretie gestimuleerd. Zo werd galactorroe beschreven na thoracotomie, mastectomie, plastische borstoperaties en verbranding van de borstwand. Manipulatie van de tepels is één van de krachtigste vormen van stimulatie van de PRL-secretie. Lactatie als gevolg van herhaalde stimulatie of zuigen aan de borsten werd veelvuldig beschreven bij virgo's, bij vrouwen in de menopauze en bij mannen.1 Tot de neurogene oorzaken kunnen ook stress en psychosomatische factoren gerekend worden.10

Hypothalamisch of hypofysair

Alhoewel vele hypothalamische aandoeningen galactorroe kunnen veroorzaken, o.a. histiocytose, sarcoïdose, craniofaryngioom, meningioom, bestraling, komen deze aandoeningen gelukkig niet erg vaak voor. Hypofysetumoren, en met name prolactinomen, zijn volgens de literatuur de meest voorkomende oorzaken van galactorroe. De trias die het meest samen met prolactinomen optreedt, bestaat uit primaire of secundaire amenorroe, galactorroe en hyperprolactinemie.11 Tot 85 van de vrouwen met alleen galactorroe kan een prolactinoom hebben. Ook bij mannen houdt galactorroe veelvuldig verband met de aanwezigheid van een prolactinoom. De omvang van de tumor is bij mannen gewoonlijk groter dan bij vrouwen. Bij mannen gaat de galactorroe dan ook vaak gepaard met libidoverlies, impotentie en visusstoornissen.

Evenzo blijken bij kinderen en adolescenten, meisjes zowel als jongens, hypofysetumoren die prolactine produceren de meest voorkomende oorzaak van galactorroe te zijn.1 Bij beide geslachten is het uitblijven of tot stilstaan komen van de puberteitsontwikkeling de meest voorkomende klacht.

Endocrien ofhormonaal

De belangrijkste endocriene oorzaak van galactorroe is de stimulatie door oestrogenen. Oestrogenen induceren de hyperprolactinemie van de late zwangerschap, die de borst voorbereidt op de lactatie post partum. In feite leidt onttrekking van oestrogenen na voorafgaande stimulatie tot galactorroe. Orale anticonceptiva hebben een klein, maar duidelijk stimulerend effect op de PRL-secretie van normale vrouwen in de premenopauze.12 Galactorroe ontwikkelt zich dan ook waarschijnlijk het allermeest in samenhang met gebruik of beëindiging van gebruik van deze middelen. Ook kan bij vrouwen in de postmenopauze oestrogeensubstitutie leiden tot een statistisch significante stijging van de PRL-concentraties en inductie van galactorroe.13

Bij de behandeling van patiënten met afwijkingen van de geslachtsklieren of hypogonadisme kan behandeling met combinaties van oestrogeen en progestageen of het staken hiervan gepaard gaan met galactorroe. Dit fenomeen werd ook bij mannen beschreven.

Farmacologisch

Door farmaca geïnduceerde galactorroe komt eveneens veelvuldig voor. Alle farmaca die de werking van dopamine blokkeren (dopamine-antagonisten) kunnen leiden tot hyperprolactinemie en galactorroe. Tot veel gebruikte farmaca die hier aanleiding toe geven, behoren: antidepressiva, antipsychotica, tranquilizers, antihypertensiva en anti-epileptica. Het aantal farmaca dat galactorroe kan induceren neemt nog steeds toe.14

Idiopathisch

In veel gevallen echter is de oorzaak van galactorroe, al dan niet gepaard gaande met amenorroe, onbekend. Bij een subgroep van vrouwen die regelmatig menstrueren en bij wie de PRL-spiegels normaal zijn, kan de galactorroe een overblijfsel zijn van een lactatie post partum die nooit helemaal verdwenen is. Deze resterende melkproduktie kan een verhoogde gevoeligheid van de borsten voor normale PRL-concentraties weerspiegelen, zoals die voorkomt bij vrouwen die de borst geven. Daarnaast is gebleken dat bij sommige vrouwen met normale PRL-concentraties in de routinematig afgenomen bloedmonsters toch sprake kon zijn van PRL-hypersecretie gedurende de nacht.14 werd beschreven dat zich bij vrouwen met een normoprolactinemische galactorroe een hyperprolactinemie ontwikkelde gedurende een observatieperiode van 1,5 tot 8,5 jaar.15 Zoals gezegd is in zeer veel gevallen van galactorroe en (of) amenorroe en hyperprolactinemie sprake van een (micro)prolactinoom.11

Diagnose

Uit het voorafgaande blijkt duidelijk dat een zeer zorgvuldige anamnese van groot belang is, met name om te achterhalen of er sprake is van enig symptoom dat het bestaan van een hypothalamische en (of) hypofysaire aandoening doet vermoeden: hoofdpijn, visusklachten, amenorroe, polyurie, polydipsie, stoornissen in eetlust of in temperatuurregulatie. Verder moet aandacht besteed worden aan het gebruik van farmaca, aan symptomen van hypothyreoïdie, gebruik van oestrogenen of van orale anticonceptiva, aan menstruatiestoornissen, voorafgaande zwangerschap en aan elke vorm van fysieke of psychische stress. Bij lichamelijk onderzoek hoort een beoordeling van de afscheiding uit de borst (kleur, consistentie). Om de verschillende vormen van afscheiding van werkelijke galactorroe te onderscheiden, zou op vetbolletjes gekleurd moeten worden. Een goed borstonderzoek houdt niet slechts het voelen naar weerstanden in de borst in, maar ook het zogenaamde ‘strippen’ van de borst. Daarbij wordt om elke aanwezigheid van spontane galactorroe of borstafscheiding vast te stellen een bimanuele druk uitgeoefend vanuit de basis van iedere borst naar de tepel toe. Zowel bilaterale als unilaterale galactorroe zijn van betekenis. Bij bloederige afscheiding moet verder onderzoek naar het bestaan van mammacarcinoom verricht worden (o.a. mammografie, cytologie, biopsie).7 Als palpatie van de mamma normaal is, levert mammografie geen bijdrage tot de diagnostiek van de galactorroe.

Verder moeten de gezichtsvelden confrontatief bepaald worden. Gekeken moet ook worden naar de oogfundus, de grootte en de consistentie van de schildklier, het stadium van de geslachtelijke ontwikkeling, de structuur en de pigmentatie van de huid en naar eventueel hirsutisme. Het laboratoriumonderzoek moet bepaling omvatten van het PRL-gehalte, van de schildklierfunctie (TSH), de geslachtssteroïdconcentraties (17?-oestradiol, progesteron, testosteron) en van de gonadotrofinen (luteïniserend en follikelstimulerend hormoon; LH en FSH). Andere bepalingen (van bijvoorbeeld groeihormoon of somatomedine C-spiegels, bijnierschorssteroïden en van serumosmolariteit) zijn slechts nodig wanneer anamnese en lichamelijk onderzoek dit vereisen. Bij kinderen met galactorroe moet ook de botleeftijd bepaald worden. De hoeksteen van de diagnostiek is het PRL-gehalte. Het verdient aanbeveling 3 monsters af te nemen, het liefst op 3 verschillende dagen, anders in de loop van een uur. Daar PRL in episodes gesecerneerd wordt, verkleint dit de kans op foutief hoge of lage gehalten.

Indien sprake is van hyperprolactinemie en het gebruik van farmaca en (of) oestrogenen is uitgesloten, dan is de rest van de diagnostiek vervolgens erop gericht aan te tonen of al dan niet een hypofysetumor aanwezig is. Jammer genoeg bestaan geen dynamische testen die zekerheid bieden bij het onderscheiden van een tumor van andere vormen van hyperprolactinemie.

Een schedelfoto alleen is niet in staat om de aanwezigheid van een micro-adenoom te ontdekken. De CT-scan is hiervoor het meest geschikt en wordt thans het meest gebruikt. Ook gevoelige scanners zijn echter niet in staat micro-adenomen met een diameter van ? 1,5 mm te ontdekken.

Behandeling

De noodzaak om te behandelen wordt meer door de oorzaak van de galactorroe dan door de ernst van de aandoening zelf bepaald. Een door farmaca geïnduceerde galactorroe verdwijnt gewoonlijk na beëindiging van de toediening hiervan. Verschillende neurogene en sommige hypofysaire of hypothalamische aandoeningen zijn potentieel reversibel en de ermee gepaard gaande galactorroe vermindert vermoedelijk. De galactorroe door hypothyreoïdie verdwijnt na behandeling hiervan. Galactorroe blijkt na de menopauze te verminderen. Zo kan normoprolactinemische galactorroe vanzelf geleidelijk verdwijnen.

Een jonge vrouw met alleen galactorroe en een hyperprolactinemie moet één of twee maal per jaar gecontroleerd worden. Daarbij dient gelet te worden op de regelmaat van de menstruatie en de hoogte van het PRL-gehalte. De kans dat er een microprolactinoom aanwezig is is heel klein. Indien er geen zwangerschap in de voorgeschiedenis gemeld wordt, moet nauwkeuriger gevolgd worden, daar er minder reden is voor de galactorroe. Bij een normoprolactinemische galactorroe, en amenorroe is een meer zorgvuldige controle noodzakelijk. De PRL-gehalten moeten in ieder geval jaarlijks bepaald worden, daar er een kleine, maar toch mogelijke kans is dat zich een prolactinoom zal ontwikkelen. Het is misschien ook beter een dergelijke vrouw geen orale anticonceptiva voor te schrijven.

Een vrouw met hyperprolactinemie zonder aanwijzingen voor een prolactinoom kan op twee manieren behandeld worden. Als de galactorroe haar hindert of als zij graag regelmatig wil menstrueren kan bromocriptine (Parlodel) worden voorgeschreven. Wanneer daarentegen beide symptomen niet als lastig ervaren worden, kan volstaan worden met controle gedurende enige jaren (een- tot tweemaal per jaar). Een zich eventueel ontwikkelende vergroting van de sella kan met een CT-scan ontdekt worden.

Een jongen met een normoprolactinemische galactorroe en een normale puberteit moet als er geen oorzaak gevonden wordt nauwkeurig gecontroleerd worden, ten minste totdat de galactorroe verdwijnt. Bij een jongen met hyperprolactinemie en galactorroe moet iedere een tot twee jaar een CT-scan gemaakt worden, zelfs als de galactorroe verdwijnt. Vaak hebben deze jongens ook een met de hyperprolactinemie gepaard gaand hypogonadisme. Een behandeling met bromocriptine normaliseert niet alleen de prolactineconcentraties, maar verlicht ook de galactorroe en maakt verdere voortgang van de puberteit mogelijk.

Wanneer blijkt dat sprake is van een microprolactinoom kan men overwegen om te opereren (transsfenoïdale micro-adenectomie) of te behandelen met bromocriptine. Uit follow-up-onderzoek is gebleken dat de recidiefkans ook bij volledig verwijderde adenomen 30 bedraagt.16 Meer en meer blijkt behandeling met bromocriptine effectief op langere termijn.17

Van groot belang is echter dat het natuurlijke beloop van micro-adenomen zeer goedaardig is en dat ook spontane regressie blijkt op te treden.1819 Terecht adviseren dan ook steeds meer auteurs om slechts te observeren, zeker indien de galactorroe en (of) amenorroe niet als hinderlijk worden ervaren. Macroprolactinomen zijn moeilijker te behandelen. De resultaten van operatie en van radiotherapie zijn meestal maar matig. Ook hier lijkt langdurige behandeling met bromocriptine de voorkeur te gaan verdienen.2021