Bijzondere oorzaken van hyperprolactinemie

Dames en Heren,

Een goede anamnese en aanvullend laboratoriumonderzoek zijn de belangrijkste stappen in de analyse van een patiënt met hyperprolactinemie. Dit kan onnodig en kostbaar beeldvormend onderzoek voorkomen. In deze klinische les bespreken wij 3 patiënten die verwezen waren vanwege aanwijzingen voor een prolactineproducerend hypofyseadenoom.

Patiënt A, een 19-jarige vrouw, werd verwezen vanwege secundaire amenorroe en galactorroe bij hyperprolactinemie (prolactine: 3,21 IU/l; referentiewaarde: < 0,60). Anamnestisch had patiënte sinds 2 maanden tepelvloed beiderzijds. Daarnaast was er gedurende de laatste 9 maanden sprake van misselijkheid, een opgezette buik en gewichtstoename. De verwijsbrief van de huisarts vermeldde in de voorgeschiedenis het prikkelbaredarmsyndroom, waarvoor patiënte mebeverine gebruikte.

Bij lichamelijk onderzoek zagen we een niet-zieke vrouw met geringe uitvloed van gelig vocht na compressie van beide tepels. Haar abdomen was diffuus drukpijnlijk bij palpatie. Er was geen uitval van gezichtsvelden noch bijzonderheden bij onderzoek van hart en longen.

Bij laboratoriumonderzoek vonden we geen andere afwijkingen dan hyperprolactinemie en de zwangerschapstest was negatief.

Wat de verwijsbrief niet vermeldde was dat patiënte vanwege de misselijkheid sinds 3 maanden domperidon 10 mg 1-3 dd gebruikte. Domperidon remt de afgifte van dopamine, wat kan leiden tot hyperprolactinemie. We adviseerden patiënte daarom het gebruik van domperidon te staken. Hierop normaliseerde de prolactineconcentratie en verdween de galactorroe.

Patiënt B, een 28-jarige vrouw, werd verwezen vanwege irregulaire menses en galactorroe bij een lichte hyperprolactinemie van 1,16 IU/l. Patiënte had sinds 4 maanden uitvloed uit de rechter tepel. Haar voorgeschiedenis was blanco en zij gebruikte behalve colecalciferol geen medicatie.

Bij lichamelijk onderzoek zagen we een niet-zieke vrouw zonder zichtbare afwijkingen bij inspectie van de tepels. Links was er geen tepeluitvloed bij palpatie, rechts na flinke druk door patiënte zelf was er geringe tepeluitvloed van gelig vocht. Er was geen uitval van gezichtsvelden noch bijzonderheden bij onderzoek van hart, longen en abdomen.

Bij laboratoriumonderzoek werden geen andere afwijkingen dan hyperprolactinemie gevonden en de zwangerschapstest was negatief.

Bij doorvragen bleek dat patiënte iets meer dan 4 maanden geleden een episode had gehad van jeuk aan de rechter tepel, waardoor ze daar veelvuldig aan krabde. Toen er gelig vocht uit de tepel kwam, bleef patiënte het vocht steeds wegvegen. Omdat herhaaldelijke fysieke stimulatie van de tepel kan leiden tot hyperprolactinemie, adviseerden we patiënte hiermee te stoppen. Hierop normaliseerde de prolactinewaarde en verdween de galactorroe.

Patiënt C, een 20-jarige man, werd verwezen nadat hij, vanwege diverse aspecifieke klachten zoals hoofdpijn, concentratieverlies en vermoeidheid, zelf een MRI-scan van het cerebrum had laten maken in Duitsland. Hierop was een hypofyseadenoom van 6 mm zichtbaar. Zijn voorgeschiedenis vermeldde astmatische bronchitis, waarvoor hij op dat moment geen medicatie gebruikte.

Lichamelijk onderzoek leverde geen bijzonderheden op.

Laboratoriumonderzoek liet een prolactineconcentratie van 6 IU/l zien en een testosteronconcentratie van 2,4 nmol/l (referentiewaarde: 7,6-31,4). De concentraties van LH en FSH waren onmeetbaar laag (beide < 1 IU/l; referentiewaarde voor beide: 1-12). Polyethyleenglycol(PEG)-precipitatie toonde de aanwezigheid van macroprolactine. Na correctie van de gemeten prolactinewaarde voor macroprolactine bleef echter sprake van hyperprolactinemie, zodat gesproken kon worden van een gecombineerde reële hyperprolactinemie en macroprolactinemie met een secundaire hypofyse-gonade-asinsufficiëntie.

We behandelden patiënt met de D₂-dopaminereceptoragonist bromocriptine. Hierop verdween de hypofyse-gonade-asinsufficiëntie, maar de prolactineconcentratie bleef verhoogd. Patiënt had geen klachten meer.

Beschouwing

Prolactine is een polypeptide dat wordt gesynthetiseerd en gesecerneerd door de lactotrofe cellen van de hypofysevoorkwab. De belangrijkste bepalende factor van prolactinesecretie is remming door dopamine middels binding aan D₂-receptoren op de lactotrofe cel. Om prolactine adequaat te onderdrukken is een continue onderdrukking door dopamine nodig. Er zijn verschillende factoren bekend die de prolactinesecretie bevorderen, zoals oestrogeen en thyreotropine-‘releasing’ hormoon.

Prolactine onderdrukt de secretie van gonadotrofine-releasing hormoon (GnRH) en daarmee de secretie van LH, FSH, testosteron en oestrogeen. Hyperprolactinemie gaat bij de vrouw daarom gepaard met cyclusanomalieën, amenorroe en galactorroe. Bij mannen komen verminderde spierkracht en gynaecomastie voor; galactorroe is zeldzaam. Bij zowel mannen als vrouwen kunnen libidoverlies en infertiliteit optreden.

Hyperprolactinemie is ook een fysiologisch verschijnsel tijdens de zwangerschap en lactatieperiode (figuur 1). Tijdens de zwangerschap treedt hyperplasie op van de lactotrofe cellen onder invloed van oestrogeen, wat leidt tot een stijging van de prolactinewaarde tot 4-10 IU/l. Onder invloed van de hogere prolactineconcentratie en in samenspel met insuline en cortisol worden de aanleg van melkklieren en de lactogenese gestimuleerd. Tijdens de lactatieperiode wordt de afgifte van prolactine op peil gehouden door het geven van borstvoeding. Door activatie van mechanoreceptoren in de tepel tijdens het zogen wordt via afferente spinale neuronen de activiteit van dopamineproducerende neuronen in de nucleus arcuatus geremd; dit leidt tot een toename van de prolactineproductie (figuur 2).

Etiologie

In de tabel staat een overzicht van de fysiologische, pathologische en medicamenteuze oorzaken van hyperprolactinemie. We bespreken hier de meest voorkomende oorzaken, te weten hypofyseadenoom, macroprolactinemie en medicatiegebruik.

Hypofyseadenoom Hypofyseadenomen kunnen direct tot hyperprolactinemie leiden door productie van prolactine of indirect door compressie van de hypofysesteel. In het laatste geval kan dopamine de lactotrofe cellen in de hypofyse niet langer via de portale circulatie bereiken om lokaal de afgifte van prolactine te remmen. Het prolactinoom vertegenwoordigt 25-40% van de hypofysetumoren en is daarmee de meest voorkomende hypofysetumor. Behalve het prolactinoom zijn ook enkele hypofyseadenomen in staat prolactine te secerneren, zoals het groeihormoonproducerende en het adrenocorticotroop hormoon(ACTH)-producerende hypofyseadenoom. In een grote retrospectieve studie was een prolactineconcentratie > 10 IU/l diagnostisch voor een macroprolactinoom.3 Andersom is bij minimale verhoging van de prolactineconcentratie het risico op een niet-prolactineproducerende hypofysetumor groter.

Macroprolactinemie Circa 85% van de circulerende prolactine bestaat uit enkelvoudige moleculen (monomeren) van 23,5 kDa. De resterende 15% komt voor rekening van varianten met een groter molecuulgewicht, zoals dimeren en multimeren, respectievelijk ‘big’-prolactine en ‘big-big’-prolactine. Deze vormen moeten worden onderscheiden van macroprolactine. Dit is een complex van prolactine met IgG-moleculen, die vaak een antiprolactinespecificiteit hebben; het complex heeft een variabele biologische activiteit. Door zijn grootte is het complex echter moeilijk in staat de intravasculaire ruimte te verlaten en aan receptoren te binden. Tevens wordt het slechts langzaam geklaard. Macroprolactinemie is niet hetzelfde als een macroprolactinoom, een benigne hypofysetumor met een grootte > 10 mm.

Omdat de meeste geautomatiseerde immunoassays voor prolactine in meer of mindere mate kruisreactiviteit vertonen met macroprolactine (figuur 3),4 komt macroprolactinemie typisch aan het licht als in het laboratorium een verhoogde prolactinewaarde gemeten wordt, terwijl de patiënt meestal niet de klassieke symptomen van hyperprolactinemie heeft. Niettemin wordt bij 20% van de patiënten met macroprolactinemie galactorroe en bij 45% oligo- of amenorroe gerapporteerd.5

Macroprolactinemie is zeldzaam bij de algemene populatie. Afhankelijk van de gebruikte detectieassay is macroprolactinemie bij 9-46% van de patiënten wel de oorzaak van hyperprolactinemie.3,6,7 Vanwege deze hoge frequentie wordt in de meeste laboratoria bij monsters met een toegenomen prolactineconcentratie standaard polyethyleenglycol-precipitatie toegepast als goedkope screeningsmethode voor de aanwezigheid van macroprolactine.8 Door toevoeging van PEG aan een serummonster slaan de slecht oplosbare macroprolactinecomplexen neer en blijven prolactinemonomeren in oplossing. Door na centrifugatie de prolactineconcentratie in het supernatant te bepalen, kan biochemisch onderscheid gemaakt worden tussen macroprolactinemie en ‘echte’ hyperprolactinemie.

Klinische en biochemische aanwijzingen voor een onderdrukte hypofyse-gonade-as, zoals bij patiënt C, zijn een indicatie voor beeldvormend onderzoek, ongeacht de aanwezigheid van macroprolactine. In het monster van patiënt C werd de prolactinemeting herhaald op een analyseplatform (Beckman DxI) dat minder gevoelig is voor macroprolactine dan de assay die in ons laboratorium wordt gebruikt (Roche Cobas). De daarbij gevonden waarde was lager, maar nog altijd hoger dan de referentiewaarde. Dit paste bij de afwijking op de MRI-scan en de onderdrukte hypofyse-gonade-as.

Medicatie Geneesmiddelen kunnen op verschillende manieren hyperprolactinemie induceren. De meeste interfereren met de binding van dopamine aan de D₂-receptor op de lactotrofe cel, hetzij door competitie (onder andere metoclopramide en haldol), hetzij door remming van de synthese (α-methyldopa, verapamil) of afgifte van dopamine (reserpine).

Patiënten met hyperprolactinemie die wordt veroorzaakt door het gebruik van geneesmiddelen hebben meestal concentraties binnen het bereik van 1-4 IU/l. Bij metoclopramide en risperidon zijn echter concentraties tot 8 IU/l beschreven.9 De richtlijn ‘Hyperprolactinemie’ van de Endocrine Society adviseert bij patiënten met een symptomatische medicatiegeïnduceerde hyperprolactinemie het betreffende medicijn te staken als dat klinisch mogelijk is.10 Na minimaal 3-4 dagen wachten kan de prolactineconcentratie opnieuw worden bepaald om na te gaan of het staken van de medicatie heeft geresulteerd in een normalisatie. Als staken van het betreffende medicijn niet mogelijk is en er geen alternatief voorhanden is, kan worden overwogen een dopamineagonist aan de behandeling toe te voegen.10

Epicrise

De hyperprolactinemie bij patiënt A werd veroorzaakt door het antagonistische effect van domperidon op de D₂-receptor. De verminderde dopamineafgifte leidde vervolgens tot stijging van de prolactineconcentratie in serum. Na het staken van domperidon daalde de prolactinewaarde tot binnen de referentiewaarde.

Bij patiënt B leidde tepelstimulatie tot een verhoogde prolactinewaarde. Na het stoppen met tepelmanipulatie normaliseerde de prolactinewaarde ook bij haar.

Bij patiënt C werd een deel van de hyperprolactinemie verklaard door macroprolactinemie, maar er was ook sprake van een prolactineproducerend microadenoom. Deze combinatie komt vaker voor: bij 27% van de patiënten met macroprolactinemie wordt bij beeldvormend onderzoek een hypofyseadenoom gevonden.11

Dames en Heren, wij beschreven 3 patiënten met hyperprolactinemie die een verhoogde prolactineconcentratie hadden door respectievelijk medicatiegebruik, fysieke tepelstimulatie en de combinatie van een microadenoom en macroprolactinemie. Hoewel een prolactinoom de meest voorkomende oorzaak is van hyperprolactinemie, moeten alternatieve oorzaken met een zorgvuldige anamnese worden uitgesloten voordat men overgaat tot beeldvormend onderzoek van de hersenen. Het vinden van macroprolactinemie bij een asymptomatische patiënt kan kostbaar vervolgonderzoek besparen, maar bij een symptomatische patiënt is dit toch reden voor aanvullend onderzoek.