Farmacogenetica en de behandeling van verslaving

Klinische praktijk
Arnt Schellekens
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A5725
Abstract
Download PDF

Samenvatting

  • Dit artikel geeft een overzicht van de huidige stand van wetenschap ten aanzien van genetische markers voor de effectiviteit van farmacologische behandeling voor verslaving.

  • In PubMed werd gezocht naar artikelen over farmacogenetica van verslaving. Deze zoekactie leverde 53 artikelen op, waarvan er 27 geschikt waren voor dit literatuuronderzoek.

  • De belangrijkste farmacogenetische bevindingen betreffen de behandeling van alcoholverslaving. Genetische variatie in de µ-opioïdreceptor (OPRM1) en de serotoninetransporter (5-HTTLPR) blijkt gerelateerd aan de behandeluitkomsten van respectievelijk naltrexon en ondansetron.

  • Genetisch bepaalde variatie in leverenzym CYP2D6 hangt samen met de effectiviteit van methadonbehandeling bij opiaatverslaafden.

  • Farmacogenetica kan de grote variatie in behandelresultaten tussen patiënten helpen verklaren. In de toekomst kan dit leiden tot een vorm van geïndividualiseerde geneeskunde, waarbij de keuze voor een behandeling mede wordt gebaseerd op genetische eigenschappen van een individuele patiënt. Farmacogenetische matching van naltrexon bij alcoholverslaafde dragers van het OPRM1-G-allel lijkt nu het meest veelbelovend.

artikel

De technieken om genen in kaart te brengen ontwikkelen zich razendsnel, en worden ook steeds goedkoper. Dit heeft op het gebied van verslaving geleid tot veel nieuwe kennis. Ook de klinische toepasbaarheid van genetische kennis in de dagelijkse praktijk komt door deze ontwikkelingen steeds dichterbij. In dit artikel geef ik een overzicht van een van de belangrijkste ontwikkelingen op dit gebied, de farmacogenetica.

Farmacogenetica beschrijft de invloed van genetische variatie op de reactie op een farmacologisch middel. Hierbij gaat het bijvoorbeeld om individuele verschillen in gevoeligheid voor de effecten van medicatie en drugs. Genetische variatie in enzymen die betrokken zijn bij de afbraak van alcohol en nicotine beïnvloeden bijvoorbeeld in grote mate de individuele reactie op deze middelen.

Alcohol en nicotine als voorbeeld

Genetische variatie in de enzymen die alcohol afbreken – alcoholdehydrogenase en aldehydedehydrogenase – bepaalt grotendeels de gevoeligheid voor de nadelige bijwerkingen van alcoholgebruik. Als iemand genetisch drager is van een hoog-actieve variant van alcoholdehydrogenase en een laag-actieve variant van aldehydedehydrogenase, dan leidt dat na alcoholconsumptie tot stapeling van aceetaldehyde, een afbraakproduct van alcohol (figuur 1). Bij dragers van deze genetische varianten ontstaan sneller intoxicatieverschijnselen, waaronder hoofdpijn, misselijkheid en flushing; dit is bijvoorbeeld het geval bij veel Aziaten.1

Figuur 1

De gevoeligheid voor nicotine hangt samen met de genetische variatie in het cytochroom P450-enzym CYP2A6. Een roker met een lagere CYP2A6-activiteit breekt nicotine langzaam af, waardoor de plasmaconcentraties van nicotine na roken langdurig hoog blijven. Rokers met deze genetische variant hoeven daardoor minder nicotine te consumeren om eenzelfde effect te bereiken. Personen met deze trage CYP2A6-variant hebben enerzijds een hoger risico om nicotineverslaving te ontwikkelen, anderzijds roken zij minder wanneer zij verslaafd zijn. Hierdoor lopen zij minder risico op longkanker en kunnen zij gemakkelijker stoppen met roken.1,2

Naast bovengenoemde farmacogenetische ontwikkelingen zijn voor de praktijk vooral genetische voorspellers van behandeleffecten interessant. Hierbij gaat het zowel om de voorspelling van het succes van farmacologische behandeling als om de voorspelling van de gevoeligheid voor bijwerkingen van medicatie. Dit artikel geeft een overzicht van de huidige stand van wetenschap op dit gebied.

Literatuuronderzoek

Een zoekactie in PubMed naar artikelen over farmacogenetica van verslaving leverde 53 hits op; daarbij werden de volgende zoektermen gebruikt: ‘genetics’ én ‘addiction’ én ‘pharmacogenetics’. Publicaties werden gelimiteerd tot de Engelse taal, met een publicatiedatum vanaf 1 januari 2007.

Uit de abstracts bleek dat 24 van de 53 artikelen niet over farmacogenetica of behandeleffecten gingen; deze werden geëxcludeerd. Van 2 van de resterende 29 artikelen was de volledige tekst niet beschikbaar. De gevonden artikelen betroffen zowel primaire onderzoekspublicaties als literatuuroverzichten en opiniërende artikelen. Het merendeel van de artikelen beschreef de invloed van genetische variatie op het behandelresultaat, enkele de relatie tot het optreden van bijwerkingen. Een samenvatting van deze artikelen werd bewerkt tot het volgende overzicht.

Genetische invloed bij behandeling alcoholverslaving

De eerste overtuigende farmacogenetische bevindingen op het gebied van verslavingsbehandeling werden ongeveer 5 jaar geleden gepubliceerd. Het ging om genetische variatie in de µ-opioïdreceptor; deze variatie bleek samen te hangen met de resultaten van de behandeling van alcoholverslaving met naltrexon.3 Opioïdreceptoren spelen een belangrijke rol bij de gratificerende werking van verslavende middelen, waaronder alcohol, opiaten en cocaïne.

Naltrexon is een opioïdreceptor-antagonist met een hoge affiniteit voor de µ-opioïdreceptor. Dit middel zou de gratificerende werking van verslavende middelen blokkeren (figuur 2). Bij patiënten met alcoholverslaving blijkt natrexon inderdaad de alcoholconsumptie en het terugvalrisico te verminderen. Daarnaast verhoogt het middel de duur van abstinentie na ontgifting van alcohol.

Figuur 2

Genetische variatie in de µ-opioïdreceptor – gecodeerd door het OPRM1-gen – beïnvloedt de affiniteit van de µ-opioïdreceptor voor endorfine. De G-allel/Asp40-variant van deze receptor heeft een hoge affiniteit voor endorfinen. Dragers van deze variant zijn ook gevoeliger voor de effecten van naltrexon. Dit geldt zowel voor de effecten van naltrexon op alcoholgebruik als voor de effecten op de hypothalamus-hypofyse-bijnier(HPA)-as.3-5 Uit een recente meta-analyse bleek dat het dragers van het G-allel 2 maal zo vaak lukte om te stoppen met alcoholgebruik als personen die homozygoot waren voor het A-allel.6

Recent werd ook met dierexperimenteel onderzoek bevestigd dat genetische variatie in de µ-opioïdreceptor invloed heeft op de gevoeligheid voor naltrexon.4,7 Slechts enkele studies vonden geen effect van het OPRM1-gen op de gevoeligheid voor de effecten van naltrexon.8,9 Het OPRM1-gen is dan ook een veelbelovende kandidaat voor klinische toepassing van farmacogenetica in de verslavingszorg.

Ondansetron De serotoninereceptor-antagonist ondansetron gaf wisselende resultaten bij de behandeling van alcoholverslaving; gemiddeld had 35% van de patiënten een goede respons op dit middel.10 Uit studies blijkt dat er subgroepen alcoholverslaafde patiënten zijn die mogelijk meer baat hebben bij dit middel dan andere patiënten. Het gaat dan om jongere patiënten die een positieve familieanamnese voor alcoholverslaving hebben en die geen klachten hebben van angst.11

De resultaten van behandeling met ondansetron blijken ook beïnvloed te worden door genetische variatie in de serotoninetransporter, gecodeerd door het 5-HTTLPR-gen. Bij dragers van de variant die leidt tot een hogere expressie van de serotoninetransporter – het LL-genotype – zijn de serotonineniveaus lager. Deze personen hadden meer baat bij de serotoninereceptor-antagonist ondansetron dan dragers van de variant met een lagere expressie van serotoninetransporters.4,10-12 Ook deze farmacogenetische bevindingen zijn inmiddels bevestigd in andere publicaties.10,11 Het 5-HTTLPR-gen is dan ook een andere potentiële kandidaat voor toekomstige klinische toepassing.

Acamprosaat is eveneens een effectief middel voor de behandeling van alcoholverslaving. Men veronderstelt dat dit middel effecten heeft op ‘craving’ en terugval door zijn invloed op neurotransmissie door glutamaat en gamma-aminoboterzuur (GABA). In onderzoek zijn de behandelresultaten met acamprosaat over het algemeen matig (‘number needed to treat’ om bij 1 persoon abstinentie te bereiken: 7,5).13 Uit Nederlands onderzoek blijkt echter dat het effect van acamprosaat op craving naar alcohol en gevoeligheid voor alcoholgerelateerde prikkels afhangt van genetische variatie in DRD2-, GABRA6- en GABRB2-genen.14 Deze genen zijn betrokken bij respectievelijk de expressie van dopamine-D2-receptoren en de functie van de GABA-receptorsubunits. Er is nog geen onderzoek dat uitwijst of deze genen ook invloed hebben op klinisch relevante uitkomstmaten als abstinentie of alcoholconsumptie.

Behandeling nicotineverslaving

Het verband tussen het COMT-genotype en verslaving aan verschillende middelen is uitvoerig onderzocht. Het COMT-gen codeert voor een enzym, catechol-O-methyltransferase, dat betrokken is bij de dopamine-afbraak in de prefrontale cortex. De Val/Val-variant van dit gen gaat gepaard met een lagere beschikbaarheid van dopamine in de prefrontale cortex, als gevolg van een snellere dopamine-afbraak. Nederlandse onderzoekers vonden in een observationele studie dat dragers van de Val/Val-variant beter in staat zijn te stoppen met roken (oddsratio: 0,80).15

Ook variatie in het gen dat codeert voor de nicotinerge acetylcholinereceptor blijkt geassocieerd met de slaagkans van pogingen te stoppen met roken. Dragers van de zeldzame genetische variant (aanwezig bij 23% van de deelnemers) bleken in een studie naar de effectiviteit van bupropion meer moeite te hebben om te stoppen met roken, ongeacht de behandeling (bupropion of placebo).16

Bupropion, dat effectief is bij de behandeling van nicotineverslaving, wordt gemetaboliseerd via het cytochroom P450-systeem in de lever, voornamelijk door CYP2B6. Hiervan is een genetische variant die bupropion minder effectief afbreekt. Bij dragers van deze variant (‘poor metabolizers’) heeft bupropion een beter effect dan bij de ‘rapid metabolizers’. Dit effect komt echter vooral voort uit een verschil in abstinentie en craving voor roken in de placebogroepen (32% bij poor metabolizers vs. 14% bij rapid metabolizers) en niet uit een verschil in de bupropiongroepen (33 vs. 31%).17 Deze resultaten behoeven dan ook replicatie en aanvullend onderzoek, voordat CYP2B6 beschouwd mag worden als een genetische marker voor de effectiviteit van bupropion bij stoppen met roken.18

Effectiviteit van methadon bij opiaatverslaving

Methadon wordt gebruikt voor zowel detoxificatie als substitutiebehandeling bij patiënten met opiaatverslaving. De effectiviteit van methadon is aangetoond in meerdere gecontroleerde studies, maar op individueel niveau bestaan grote verschillen in effectiviteit. Genetische variatie en comedicatie zijn de belangrijkste factoren die de farmacokinetiek van methadon beinvloeden.19,20 Een methadonconcentratie in plasma van 250 ng/ml – bij een patiënt van 70 kg, zonder comedicatie – kan worden bereikt met doseringen variërend tussen 55 en 900 mg/dag. Een groot deel van deze individuele variatie hangt samen met genetische eigenschappen.

Methadon wordt gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk door de cytochroom P450-enzymen CYP3A4, CYP2D6 en CYP2B6. Van de genen die coderen voor de cytochroom P450-enzymen zijn vele varianten beschreven die verschillen vertonen in enzymactiviteit. Voor CYP2D6 blijkt dat de zogenaamde ‘ultrarapid metabolizers’ – patiënten met zeer efficiënte metabolisering – slechtere resultaten laten zien bij gebruik van methadon dan ‘poor metabolizers’. Zij hebben bovendien meer en heftigere ontwenningsklachten bij detoxificatie. Omdat buprenorfine niet via CYP2D6 wordt gemetaboliseerd, doen ultrarapid metabolizers het daar juist beter op.19-21

Er zijn aanwijzingen dat ook genetische variatie in P-glycoproteïne van invloed is op de farmacokinetiek van methadon. P-glycoproteïne speelt een rol bij de barrièrefunctie van cellen in de lever, nieren, darmen en de bloed-hersenbarrière. In 2 onafhankelijke studies bleken patiënten die hoge doseringen methadon ontvingen, vaker drager te zijn van een specifieke variant van het P-glycoproteïne-gen dan patiënten met lage doseringen methadon. Genetische varianten van CYP2D6 en P-glycoproteïne zijn dan ook potentiële voorspellers van zowel de effectiviteit als de benodigde dosering van methadon.21,22

Bijwerkingen van medicatie

Genetische voorspellers van bijwerkingen van medicatie zijn in de context van verslaving nauwelijks onderzocht. Voor topiramaat, een anticonvulsief middel dat wordt gebruikt bij de behandeling van alcoholverslaving, is in 1 studie samenhang getoond tussen genetische variatie in de glutamaatreceptor (GRIK1-gen) en bijwerkingen (paresthesie, concentratieproblemen, ontlastingsproblemen, nervositeit en geheugenklachten).23 Een andere studie toonde een verhoogd risico op psychose na behandeling met disulfiram bij cocaïneverslaafde patiënten die drager zijn van een genetische minder effectieve variant van dopamine-β-hydroxylase, een enzym dat betrokken is bij de metabolisering van dopamine in de hersenen. Waarschijnlijk hebben deze patiënten een verhoogde dopamineactiviteit die kan leiden tot psychotische belevingen.24,25

Ethische overwegingen

Deze ontwikkelingen in de farmacogenetica vinden nauwelijks hun weg naar de klinische praktijk. Het gebrek aan replicatie- en kosteneffectiviteitsstudies zal hier zeker aan bijdragen, evenals de beperkte toegang tot genetisch testonderzoek voor veel clinici. Daarnaast is het de vraag in hoeverre artsen en patiënten daadwerkelijk bereid zijn genetisch onderzoek in te zetten om de behandeling te individualiseren.

Uit onderzoek blijkt dat huisartsen minder bereid zijn tot geïndividualiseerde behandeling bij nicotineverslaafde patiënten als het een genetische test betreft.26-28 De bereidheid om een dergelijke test daadwerkelijk in te zetten wordt nóg lager als die test ook verband houdt met het risico op nicotineverslaving, als de etnische achtergrond van de patiënt een rol speelt bij de interpretatie van de genetische variatie of als het genotype tevens verband houdt met andere aandoeningen, zoals alcohol- en cocaïneverslaving en ADHD.28

In hoeverre patiënten bereid zijn zich genetisch te laten testen om de behandelresultaten te verbeteren, is niet duidelijk. Bescherming van deze gevoelige persoonlijke informatie is cruciaal in een tijd waarin zorgverzekeraars premiegelden aanpassen aan individuele risicoprofielen. Zelfs na uitgebreide replicatie van het onderzoek, zoals bij de voorspelling van de behandelresultaten van naltrexon bij alcoholverslaving, blijft het de vraag hoe de bevindingen op een zorgvuldige wijze in de praktijk kunnen worden geimplementeerd.26-28

Een blik op de toekomst

Het farmacogenetische onderzoek is een veelbelovende, recente ontwikkeling, die de grote variatie in behandelresultaten tussen patiënten kan helpen verklaren. In de toekomst kan dit leiden tot geïndividualiseerde geneeskunde (‘personalized medicine’), waarbij de keuze voor een bepaalde behandeling mede wordt gebaseerd op de genetische eigenschappen van een individuele patiënt.

Voor de behandeling van alcoholverslaving met naltrexon is er inmiddels overtuigend bewijs dat genetische variatie van de µ-opioïdreceptor de behandeluitkomst voorspelt. Het OPRM1-gen is op dit moment dan ook de meest veelbelovende kandidaat voor klinische toepassing van farmacogenetica binnen de verslavingszorg. Een kosteneffectiviteitsstudie ontbreekt vooralsnog, maar kan de klinische toepasbaarheid verder onderbouwen.

Voor de behandeling van opiaatverslaafde patiënten met methadon lijken de bevindingen rond CYP2D6 klinisch het relevantst. Voor rapid metabolizers van methadon is buprenorfine mogelijk een beter alternatief, omdat dit niet via CYP2D6 wordt gemetaboliseerd. Ook voor andere farmacologische interventies bij verslaving zijn er eerste aanwijzingen voor farmacogenetische effecten. Aanvullend onderzoek gericht op replicatie in verschillende populaties zal de klinische relevantie voor de praktijk echter nog moeten aantonen.

Naast genetische factoren, die de behandeluitkomst deels kunnen voorspellen, zijn er ook andere factoren die de behandeluitkomst bij patiënten met een verslaving beïnvloeden. Hierbij valt te denken aan de ernst van de verslaving, persoonlijkheidskenmerken (met name prikkelzoekendheid en impulsiviteit), comorbide psychiatrische stoornissen (zoals angststoornissen of ADHD) en socio-demografische factoren, zoals het hebben van een stabiele relatie of justitiële problemen.29-31 In tegenstelling tot genetische variatie zijn deze factoren vaak te beïnvloeden, bijvoorbeeld met farmacotherapie of psychologische behandeling. Het bepalen van genetische variatie mag dan ook een goede klinische beoordeling nimmer vervangen. Verder zijn bij farmacokinetische variatie, zoals beschreven voor methadon, ook ander factoren van invloed, waaronder medicatiegebruik. Het bepalen van serum- of plasmaconcentraties van een middel tegen verslaving geeft daarbij meer zekerheid of het binnen het therapeutische venster gedoseerd is en of er sprake is van therapietrouw.

De meeste van de hier beschreven farmacogenetische bevindingen zijn vooralsnog niet toepasbaar in de klinische praktijk, omdat de voorspellende waarde en kosteneffectiviteit onvoldoende zijn onderzocht. Voor naltrexon zijn inmiddels voldoende studies die hebben aangetoond dat alcoholafhankelijke dragers van het G-allel van het OPRM1-gen – de Asp40-variant – een betere respons op het middel hebben. Dragerschap van deze variant kan een extra argument zijn om naltrexon te gebruiken, terwijl men dragers van het A-allel – de Asn40-variant – wellicht beter een ander middel kan adviseren. Daarnaast kan relatief eenvoudig een profiel van de cytochroom P450-enzymen worden aangevraagd bij de meeste klinisch-genetische laboratoria. Wanneer een patiënt hoge doseringen methadon nodig heeft, kan een analyse van farmacokinetische medicamenteuze interacties en de ‘metabolizer’-status het gebruik van hoge doseringen onderbouwen.

Binnen het Nederlands taalgebied is de discussie over ethische aspecten en klinische toepassing van farmacogenetica op het gebied van de verslavingszorg nog nauwelijks gevoerd. Dit artikel mag een aanzet zijn om deze discussie voor het Nederlandse taalgebied te stimuleren.

Leerpunten

  • Met farmacogenetisch onderzoek wordt gezocht naar genetische markers die de uitkomst van een farmacologische behandeling van verslaving voorspellen.

  • Bij de behandeling van alcoholverslaving met naltrexon is het OPRM1-gen een veelbelovende voorspeller.

  • Ethische afwegingen bij het inzetten van farmacogenetica in de klinische praktijk zijn tot nu toe grotendeels onderbelicht gebleven.

Literatuur
  1. Wall TL, Schoedel K, Ring HZ, Luczak SE, Katsuyoshi DM, Tyndale RF. Differences in pharmacogenetics of nicotine and alcohol metabolism: review and recommendations for future research. Nicotine Tob Res. 2007;9(Suppl 3):S459-74 Medline. doi:10.1080/14622200701587045

  2. Thorgeirsson TE, Geller F, Sulem P, et al. A variant associated with nicotine dependence, lung cancer and peripheral arterial disease. Nature. 2008;452:638-42 Medline. doi:10.1038/nature06846

  3. Ray LA, Hutchison KE. Effects of naltrexone on alcohol sensitivity and genetic moderators of medication response: a double-blind placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry. 2007;64:1069-77 Medline. doi:10.1001/archpsyc.64.9.1069

  4. Heilig M, Goldman D, Berrettini W, O’Brien CP. Pharmacogenetic approaches to the treatment of alcohol addiction. Nat Rev Neurosci. 2011;12:670-84 Medline. doi:10.1038/nrn3110

  5. Ray LA, Bujarski S, Chin PF, Miotto K. Pharmacogenetics of naltrexone in asian americans: a randomized placebo-controlled laboratory study. Neuropsychopharmacology. 2012;37:445-55 Medline. doi:10.1038/npp.2011.192

  6. Chamorro AJ, Marcos M, Miron-Canelo JA, Pastor I, Gonzalez-Sarmiento R, Laso FJ. Association of micro-opioid receptor (OPRM1) gene polymorphism with response to naltrexone in alcohol dependence: a systematic review and meta-analysis. Addict Biol. 2012;17:505-12 Medline. doi:10.1111/j.1369-1600.2012.00442.x

  7. Ray LA, Courtney KE, Bujarski S, Squeglia LM. Pharmacogenetics of alcoholism: a clinical neuroscience perspective. Pharmacogenomics. 2012;13:129-32 Medline. doi:10.2217/pgs.11.173

  8. Gelernter J, Gueorguieva R, Kranzler HR, et al. Opioid receptor gene (OPRM1, OPRK1, and OPRD1) variants and response to naltrexone treatment for alcohol dependence: results from the VA Cooperative Study. Alcohol Clin Exp Res. 2007;31:555-63 Medline.

  9. Tidey JW, Monti PM, Rohsenow DJ, et al. Moderators of naltrexone’s effects on drinking, urge, and alcohol effects in non-treatment-seeking heavy drinkers in the natural environment. Alcohol Clin Exp Res. 2008;32:58-66 Medline. doi:10.1111/j.1530-0277.2007.00545.x

  10. Kuehn BM. Study suggests gene may predict success of therapies for alcohol dependence. JAMA. 2011;305:984-5 Medline. doi:10.1001/jama.2011.270

  11. Johnson BA. Medication treatment of different types of alcoholism. Am J Psychiatry. 2010;167:630-9 Medline. doi:10.1176/appi.ajp.2010.08101500

  12. Kenna GA, Leggio L, Swift RM. A safety and tolerability laboratory study of the combination of aripiprazole and topiramate in volunteers who drink alcohol. Hum Psychopharmacol. 2009;24:465-72 Medline. doi:10.1002/hup.1042

  13. Johnson BA. Update on neuropharmacological treatments for alcoholism: scientific basis and clinical findings. Biochem Pharmacol. 2008;75:34-56 Medline. doi:10.1016/j.bcp.2007.08.005

  14. Ooteman W, Naassila M, Koeter MW, et al. Predicting the effect of naltrexone and acamprosate in alcohol-dependent patients using genetic indicators. Addict Biol. 2009;14:328-37 Medline. doi:10.1111/j.1369-1600.2009.00159.x

  15. Omidvar M, Stolk L, Uitterlinden AG, Hofman A, Van Duijn CM, Tiemeier H. The effect of catechol-O-methyltransferase Met/Val functional polymorphism on smoking cessation: retrospective and prospective analyses in a cohort study. Pharmacogenet Genomics. 2009;19:45-51 Medline. doi:10.1097/FPC.0b013e328317f3f8

  16. Conti DV, Lee W, Li D, et al. Nicotinic acetylcholine receptor beta2 subunit gene implicated in a systems-based candidate gene study of smoking cessation. Hum Mol Genet. 2008;17:2834-8 Medline. doi:10.1093/hmg/ddn181

  17. Lee AM, Jepson C, Hoffmann E, et al. CYP2B6 genotype alters abstinence rates in a bupropion smoking cessation trial. Biol Psychiatry. 2007;62:635-41 Medline. doi:10.1016/j.biopsych.2006.10.005

  18. Swan GE, Lessov-Schlaggar CN. Tobacco addiction and pharmacogenetics of nicotine metabolism. J Neurogenet. 2009;23:262-71 Medline. doi:10.1080/01677060802572903

  19. Haile CN, Kosten TA, Kosten TR. Pharmacogenetic treatments for drug addiction: alcohol and opiates. Am J Drug Alcohol Abuse. 2008;34:355-81 Medline. doi:10.1080/00952990802122564

  20. Haile CN, Kosten TR. The potential of pharmacogenomics to treat drug addiction. Pharmacogenomics. 2009;10:1883-6 Medline. doi:10.2217/pgs.09.146

  21. Kreek MJ, Bart G, Lilly C, LaForge KS, Nielsen DA. Pharmacogenetics and human molecular genetics of opiate and cocaine addictions and their treatments. Pharmacol Rev. 2005;57:1-26 Medline. doi:10.1124/pr.57.1.1

  22. Kreek MJ, Zhou Y, Butelman ER, Levran O. Opiate and cocaine addiction: from bench to clinic and back to the bench. Curr Opin Pharmacol. 2009;9:74-80 Medline. doi:10.1016/j.coph.2008.12.016

  23. Ray LA, Miranda R Jr, MacKillop J, et al. A preliminary pharmacogenetic investigation of adverse events from topiramate in heavy drinkers. Exp Clin Psychopharmacol. 2009;17:122-9 Medline. doi:10.1037/a0015700

  24. Haile CN, Kosten TR, Kosten TA. Genetics of dopamine and its contribution to cocaine addiction. Behav Genet. 2007;37:119-45 Medline. doi:10.1007/s10519-006-9115-2

  25. Haile CN, Kosten TR, Kosten TA. Pharmacogenetic treatments for drug addiction: cocaine, amphetamine and methamphetamine. Am J Drug Alcohol Abuse. 2009;35:161-77 Medline. doi:10.1080/00952990902825447

  26. Shields AE, Levy DE, Blumenthal D, et al. Primary care physicians’ willingness to offer a new genetic test to tailor smoking treatment, according to test characteristics. Nicotine Tob Res. 2008;10:1037-45 Medline. doi:10.1080/14622200802087580

  27. Shields AE, Lerman C. Anticipating clinical integration of pharmacogenetic treatment strategies for addiction: are primary care physicians ready? Clin Pharmacol Ther. 2008;83:635-9 Medline. doi:10.1038/clpt.2008.4

  28. Shields AE. Ethical concerns related to developing pharmacogenomic treatment strategies for addiction. Addict Sci Clin Pract. 2011;6:32-43 Medline.

  29. Karim Z, Intaraprasong P, Scudamore CH, et al. Predictors of relapse to significant alcohol drinking after liver transplantation. Can J Gastroenterol. 2010;24:245-50 Medline.

  30. Brewer DD, Catalano RF, Haggerty K, Gainey RR, Fleming CB. A meta-analysis of predictors of continued drug use during and after treatment for opiate addiction. Addiction. 1998;93:73-92 Medline. doi:10.1046/j.1360-0443.1998.931738.x

  31. Bradizza CM, Stasiewicz PR, Paas ND. Relapse to alcohol and drug use among individuals diagnosed with co-occurring mental health and substance use disorders: a review. Clin Psychol Rev. 2006;26:162-78 Medline. doi:10.1016/j.cpr.2005.11.005

Auteursinformatie

UMC St Radboud, afd. Psychiatrie, Nijmegen.

Contact Dr. A. Schellekens, psychiater (tevens: Nijmegen Institute for Scientist Practitioners in Addiction) (arnt.schellekens@gmail.com)

Verantwoording

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 15 mei 2013

Auteur Belangenverstrengeling
Arnt Schellekens ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties