Etnische farmacogenetica

De bevolking van Nederland bestaat al lang niet meer alleen uit autochtone Europeanen; inmiddels is 20,8% van de bevolking van allochtone afkomst. Ruim de helft van hen is van niet-westerse afkomst (11,5% van de totale bevolking).1 Met een nog altijd toenemende immigratiestroom zal het aantal allochtonen in Nederland verder toenemen. Tussen etnische groepen kunnen verschillen bestaan in de effecten van medicijnen. Etniciteit heeft dus mogelijke consequenties voor de behandeling van patiënten.

In dit artikel geven we enkele voorbeelden van verschillen in de effecten van medicijnen die samenhangen met verschillen in etnische afkomst. Effecten van medicijnen worden deels bepaald door het metabolisme van geneesmiddelen, waar cytochroom P450-enzymen een belangrijke rol in spelen, deels door de receptoren waar geneesmiddelen op aangrijpen. Variatie in de genen die coderen voor deze enzymen en receptoren kan van belang zijn voor de effectiviteit van geneesmiddelen. Daarom bespreken we voorbeelden die betrekking hebben op de genetische variatie in cytochroom P450-enzymen en in receptoren.

Daarnaast kan variatie in DNA leiden tot verschillende bijwerkingenprofielen van geneesmiddelen. Dit geldt bijvoorbeeld voor het DNA dat codeert voor humane leukocytenantigenen (HLA). Dit artikel geeft geen volledig overzicht van etnische variatie in effecten van geneesmiddelen, maar bespreekt een aantal belangrijke voorbeelden die de relevantie voor de klinische praktijk duidelijk maken.

Definitie van etniciteit

De term ‘etniciteit’ heeft strikt wetenschappelijk gezien geen betekenis.2 Etniciteit wordt wel beschreven als ‘een meervoudige kwaliteit die wijst naar de groep waartoe mensen behoren, en/of zijn waargenomen om tot te behoren, als resultaat van bepaalde gedeelde karakteristieken, geografische en voorouderlijke oorsprong meegenomen, maar vooral door culturele tradities en gesproken talen’.3

Mensen van een bepaalde etnische groep delen vaak een bepaalde biologische achtergrond. Wanneer er wordt gekeken naar de mate van gezondheid van verschillende groepen, spelen niet alleen de genen een rol, maar zijn ook sociaal-economische factoren en levensstijl belangrijk.2,4

Het eeuwenlang migreren en het vermengen van etnische groepen onderling, heeft de grenzen tussen deze groepen doen vervagen. Veel mensen behoren dan ook niet meer uitsluitend tot één etnische groep, maar hebben voorouders uit diverse groepen. De genenpool van deze individuen bezit dus de eigenschappen van verschillende etnische groepen.5 In de wetenschap worden nog steeds vooral vergelijkingen gemaakt tussen etnische hoofdgroepen die ingedeeld zijn naar geografische herkomst (Europeanen, Aziaten en Afrikanen).6 In dit artikel zal verder gebruik worden gemaakt van de term ‘etniciteit’ in de zin van geografische herkomst.

Specifieke medicatie voor Afro-Amerikanen

Een goed voorbeeld van een geneesmiddel waarbij etniciteit een rol speelt is de combinatie van isosorbidedinitraat met hydralazine in een vaste dosis (bekend als BiDil). Dit middel werd in 2005 in de Verenigde Staten op de markt gebracht. Het is specifiek bestemd voor Afro-Amerikanen met hartfalen, omdat patiënten uit deze groep minder goed reageren op conventionele geneesmiddelen voor de behandeling van hartfalen – met name ACE-remmers – dan patiënten met een andere etnische achtergrond.7 Overigens blijkt uit de literatuur dat sommige personen van Afrikaanse afkomst toch baat hebben bij ACE-remmers. In Nederland kennen we geen geneesmiddelen die specifiek voor een bepaalde etnische groep bedoeld zijn.

Genetische variatie

Het Human Genome Project liet in 2003 zien dat 99,9% van het menselijke DNA bij iedereen gelijk is. De variatie is dus aanwezig in de overige 0,1%. Genetische variatie verklaart fysieke verschillen tussen mensen onderling, zoals de kleur van de huid, het haar of de ogen. Ook kan genetische variatie het risico op ziektes als cystische fibrose, astma of kanker beïnvloeden.4,8

De meest voorkomende vorm van variatie in het DNA zijn de zogenoemde ‘single nucleotide polymorphisms’ (SNP’s). Dit zijn genvarianten die bij meer dan 1% van de populatie voorkomen.8,9 Meer dan 90% van de genetische variatie is toe te schrijven aan SNP’s.

De meeste SNP’s komen voor in niet-coderende regionen van het DNA. In tegenstelling tot wat vroeger werd gedacht, blijken SNP’s in deze regionen soms het fenotype te kunnen voorspellen. Het is niet altijd precies duidelijk waarom deze SNP’s van belang zijn, maar het niet-coderende DNA blijkt belangrijk te zijn voor de regeling van genactiviteit en heeft een regulerende activiteit bij allerlei processen in de cel. Als een SNP in een coderend deel van het DNA optreedt, kan dit leiden tot een verandering in het eiwit, een onstabiel eiwit, of een veranderde concentratie van het eiwit. Overigens hoeft een SNP niet altijd te leiden tot een ander aminozuur op de betreffende plaats in het eiwit.

Farmacokinetische interacties: cytochroom P450

Leverenzymen uit de familie van cytochroom P450 (CYP450) zijn belangrijk bij het metabolisme van geneesmiddelen en breken meer dan 30 verschillende klassen medicijnen af.10 Variatie in het DNA dat codeert voor deze enzymen kan invloed hebben op de mate waarin medicijnen worden gemetaboliseerd. CYP450-enzymen zonder of met geringe activiteit zijn niet of nauwelijks in staat om medicijnen af te breken, wat kan leiden tot een te hoge concentratie van deze medicijnen in het bloed, met een verhoogd risico op bijwerkingen.

Omgekeerd kunnen CYP450-enzymen met een verhoogde activiteit geneesmiddelen sneller metaboliseren. Snellere metabolisering leidt tot lagere bloedspiegels en minder kans dat het gewenste therapeutische effect wordt bereikt.

Genetische variatie in combinatie met omgevingsfactoren leidt ertoe dat mensen voor specifieke CYP450-enzymen kunnen worden ingedeeld als ultrasnelle metaboliseerders (‘ultrarapid metabolizers’, UM’s), snelle metaboliseerders (‘extensive metabolizers’, EM’s), normale metaboliseerders (‘intermediate metabolizers’, IM’s) en trage metaboliseerders (‘poor metabolizers’, PM’s).11

Het verschil in prevalentie van polymorfismen tussen etnische groepen is een van de verklaringen voor de verschillen in effecten van geneesmiddelen bij diverse etnische groepen.12 Natuurlijk verschillen niet alleen etnische hoofdgroepen van elkaar. Ook binnen één hoofdgroep, bijvoorbeeld Aziaten, bestaat genetische variatie. Zo blijkt dat er alleen al binnen China subgroepen zijn met verschillende frequenties van CYP2C19-polymorfismen.13

Naast genetische variatie zijn er nog veel andere factoren van invloed op de activiteit van de CYP450-enzymen. Voorbeelden hiervan zijn leeftijd, voeding, alcoholgebruik, bepaalde ziekten en het gebruik van geneesmiddelen.

CYP450-subklassen en voorbeelden van geneesmiddelen

Binnen de cytochroom P450-enzymen zijn verschillende subklassen te onderscheiden. De belangrijkste subklassen voor het metaboliseren van geneesmiddelen zijn CYP3A4, CYP2C9 en CYP2D6. CYP3A4 is verantwoordelijk voor de metabolisering van meer dan 34% van de geneesmiddelen; CYP2C9 en CYP2D6 metaboliseren respectievelijk 25% en 16% van de geneesmiddelen.14

Tacrolimus Tacrolimus is een voorbeeld van een geneesmiddel dat bij patiënten van Afrikaanse afkomst hoger gedoseerd moet worden om het afstoten van een nier na transplantatie te voorkomen.15 Dit verschil met patiënten van andere etnische groepen wordt deels veroorzaakt door een verschil in voorkomen van polymorfismen in het CYP3A5-gen, maar uit recent onderzoek blijkt dat waarschijnlijk meer genen een rol spelen.16

CYP3A4 Variaties in het CYP3A4-enzym zorgen nauwelijks voor verschillen in enzymactiviteit tussen etnische groepen. Het gebruik van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 vraagt dus niet om extra aandacht voor de etniciteit van de patiënt.6,17

CYP2C-familie Voor enzymen in de CYP2C-familie blijkt dat Europeanen en mensen van Afrikaanse afkomst ongeveer dezelfde enzymactiviteit hebben, terwijl bij Aziaten vaker minder actieve varianten van dit type enzym worden aangetroffen.18 Enzymen van de CYP2C-familie metaboliseren een aantal veel gebruikte geneesmiddelen, waaronder benzodiazepines (CYP2C19), NSAID’s (CYP2C9) en coumarines (CYP2C9). Voor benzodiazepines en NSAID’s zijn geen klinisch relevante farmacogenetische interacties beschreven, maar voor de coumarines wel. Dit is waarschijnlijk te wijten aan het smalle therapeutische venster van deze middelen. Uit het ‘Hospital admissions related to medication’(HARM)-onderzoek is gebleken dat coumarines en NSAID’s beide frequent betrokken zijn bij ziekenhuisopnames als gevolg van geneesmiddelengebruik. Juist voor deze middelen is het dus van belang dat een patiënt de juiste dosering krijgt.19

Coumarines Coumarines verhogen het risico op bloedingen. Dit effect wordt nog versterkt wanneer de activiteit van CYP2C9, dat coumarines metaboliseert, gereduceerd is. Van de subtypen CYP2C9*2 en CYP2C9*3 is bekend dat ze geassocieerd zijn met een hogere frequentie van bloedingen in de periode direct na het begin van een behandeling met coumarines.20,21 Naast polymorfismen in het CYP2C9-gen spelen ook polymorfismen in het gen dat codeert voor het vitamine K-epoxidereductase-multiproteïnecomplex 1 (VKORC1-gen) een rol bij verhoging van het bloedingsrisico door coumarines. Het VKORC1-enzym is het aangrijpingspunt van coumarines; bij bepaalde varianten van het VKORC1-gen volstaat een lagere dosis coumarines. Bij Europeanen lijken deze varianten van het gen vaker voor te komen.22

CYP2D6 CYP2D6 is het meest polymorfe CYP450-enzym. Dit enzym is erg belangrijk bij het metabolisme van geneesmiddelen voor psychiatrische aandoeningen. Aziaten hebben het minst vaak (< 1%) de varianten waarbij de enzymactiviteit laag is. Mensen van Afrikaanse afkomst hebben de hoogste kans (tot 19%) op CYP2D6-varianten met een lage activiteit. Bij psychotrope geneesmiddelen kan het belangrijk zijn gebruik te maken van dit soort gegevens, omdat bij patiënten van Afrikaanse afkomst gewoonlijk lagere doseringen van antipsychotica en antidepressiva volstaan dan bij patiënten van Aziatische afkomst.23,24

Farmacodynamische interactie: EGFR-receptor

Naast farmacokinetische verschillen bepalen ook verschillen in de aangrijpingspunten van geneesmiddelen – de farmacodynamiek – de uiteindelijke gewenste en ongewenste effecten van geneesmiddelen. Een voorbeeld hiervan is de ‘epidermal growth factor’-receptor (EGFR). Antagonisten van deze receptor, zoals de oncolytica erlotinib en gefitinib, hebben bij Aziaten een grotere effectiviteit dan bij Europeanen. Bij Europeanen zijn EGFR-antagonisten bij 9-12% van de patiënten effectief.. Van de Aziaten reageert tussen de 28 en 61% positief op deze groep geneesmiddelen; in de Aziatische bevolkingsgroep is het onderlinge verschil groot. Dit is afhankelijk van het geslacht en van het rookgedrag: niet roken geeft een hogere kans om positief te reageren op EGFR-antagonisten. De verklaring voor het verschil tussen Europeanen en Aziaten is dat de frequentie van mutaties in het EGFR-gen hoger is bij Aziaten, waardoor de gevoeligheid voor EGFR-antagonisten is veranderd.6

Bijwerkingen: HLA

Een ander voorbeeld betreft de HLA-gemedieerde overgevoeligheidsreacties. Specifieke HLA-eiwitten kunnen een geneesmiddel of diens metabolieten presenteren aan T-cellen. Deze T-cellen kunnen op hun beurt een immuunrespons opwekken. Een belangrijk voorbeeld vormen de dragers van het HLA-B*1502-gen. Zij hebben een verhoogd risico op het Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse bij het gebruik van carbamazepine. HLA-B*1502 komt vooral voor bij Aziatische populaties. Bij Europese populaties geeft de HLA-A*3101-variant een hoger risico op overgevoeligheid voor carbamazepine.25 De consequentie hiervan is dat bij het aanvragen van een farmacogenetische test voorafgaand aan het starten van dit geneesmiddel het juiste genotype moet worden aangevraagd; dat genotype is afhankelijk van de etniciteit.

Abacavir, een antiviraal middel bij hiv-infectie, is een van de weinige geneesmiddelen waarbij een genetische test op dit moment al standaard wordt uitgevoerd voordat de behandeling kan beginnen. Bij een klein gedeelte van de patiënten treedt namelijk een zeer ernstige, potentieel levensbedreigende overgevoeligheidsreactie op. Het HLA-B*5701-polymorfisme blijkt een goede voorspeller van deze overgevoeligheidsreactie.26 De prevalentie van dit polymorfisme is wereldwijd erg verschillend. De variant komt voor bij 8% van de Europese bevolking. Aziatische bevolkingsgroepen kennen een prevalentie tot 10%. De prevalentie bij Afrikanen is echter minder dan 2,5%. De prevalentie in het deel van Afrika ten zuiden van de Sahara is zelfs kleiner dan 1%. Voor de patiënten uit dit deel van Afrika is het dan ook maar de vraag of screening kosteneffectief zal zijn.27

Therapie op maat en farmacogenetica

Om vast te stellen welke doses van een geneesmiddel werkzaam zijn voor een groot deel van de patiënten, gebruikt men de gemiddelde effecten die in geneesmiddelonderzoeken zijn gevonden.28 In dergelijke onderzoeken doen meestal personen van Europese afkomst mee; niet alle etnische groepen zijn in deze onderzoeken vertegenwoordigd.4 Voor met name patiënten van niet-westerse afkomst betekent dit dat zij bij de aanvang van een medicamenteuze behandeling mogelijk niet het juiste geneesmiddel of de juiste dosis krijgen. De juiste dosering en het juiste type medicatie worden in veel gevallen via trial-and-error gevonden, door diverse medicamenten of doseringen uit te proberen totdat het juiste effect is gevonden.10

Voor sommige geneesmiddelen kunnen we door het genetisch profiel van een patiënt te bepalen vanaf het begin het juiste type geneesmiddel in de juiste dosering voorschrijven. Dit kan de effectiviteit en veiligheid van medicamenteuze therapie bevorderen.

Conclusie

In dit artikel hebben we laten zien dat er verschillen in werkzaamheid of bijwerkingen van geneesmiddelen kunnen voorkomen bij verschillende etnische groepen. Toch willen we niet pleiten voor een verschillende behandeling van mensen van verschillende etniciteit in de spreekkamer. Etniciteit kan wel een aanwijzing zijn dat een patiënt een grotere kans heeft op het hebben van bepaalde relevante genvarianten. Er zal dan altijd moeten worden vastgesteld of zo’n variant daadwerkelijk aanwezig is.

Zoals opgemerkt is het lastig om iemand in een bepaalde etnische groep in te delen. Daarom zal genotypering moeten uitwijzen tot welke behandelingsgroep een patiënt behoort als een geneesmiddel voorgeschreven wordt waarvan bekend is dat het aanleiding geeft tot bepaalde gen-geneesmiddelinteracties.

Ook zonder genotypering kan er op basis van uiterlijke kenmerken al rekening mee worden gehouden dat bepaalde patiënten meer kans hebben op bijwerkingen of op onvoldoende werkzaamheid. Bij deze patiënten kan dan in een vroeg stadium van de therapie al worden gekozen voor aanpassing van de medicatie of de dosering. In Nederland is al voor een groot aantal geneesmiddelen een farmacogenetisch advies opgenomen in de KNMP-databank.29

Leerpunten

• Patiënten van verschillende etnische groepen kunnen door genetische variatie verschillend reageren op geneesmiddelen.

• Genetische varianten van bijvoorbeeld cytochroom P450-enzymen, geneesmiddelreceptoren en HLA zorgen voor etnische verschillen in de effectiviteit en bijwerkingen van geneesmiddelen.

• Etniciteit is geen bruikbaar kenmerk bij de keuze van de juiste geneesmiddelen of de dosering.

• Etniciteit kan wel een reden zijn om eerder over te gaan tot genotypering alvorens een geneesmiddel voor te schrijven of tot aanpassing van de dosering.