Familiaire hypercholesterolemie: cardiovasculaire complicaties op jonge leeftijd te verwachten en te voorkomen

Zie ook het artikel op bl. 1437.

Dames en Heren,

Aandoeningen van hart en bloedvaten zijn in Nederland de belangrijkste oorzaak van ziekte en sterfte.1 Atherosclerose is in het merendeel der gevallen het onderliggende ziekteproces. De pathogenese van atherosclerose is niet geheel ontrafeld, maar het samenspel van diverse risicofactoren is van groot belang voor het ontstaan ervan. Stoornissen in de vetstofwisseling behoren tot de belangrijkste risicofactoren en met name een verhoogde concentratie van ‘low-density’-lipoproteïne(LDL)-cholesterol wordt gezien als een conditio sine qua non tijdens de atherogenese. Dat behandeling van een verhoogde LDL-cholesterolconcentratie bij patiënten die een hartinfarct hebben doorgemaakt de cardiovasculaire sterfte doet afnemen, is inmiddels algemeen geaccepteerd.2 3 Over het toepassen van primaire preventie van coronaire hartziekte (CHZ) op grotere schaal zijn de meningen verdeeld. Desalniettemin is er één groep patiënten bij wie deze vorm van preventie onomstreden is: patiënten die lijden aan erfelijke hyperlipidemieën en dan vooral patiënten met familiaire hypercholesterolemie (FH). Dat men juist bij deze patiënten alert dient te zijn, willen wij aan de hand van de volgende ziektegeschiedenissen illustreren.

Patiënt A, een 35-jarige politieman, komt op onze lipidepolikliniek. Hij vertelt dat ongeveer een half jaar eerder een verhoogde cholesterolconcentratie bij hem is vastgesteld. Hierop kreeg hij pravastatine 10 mg 1 dd voorgeschreven, waarop de cholesterolconcentratie matig daalde. Uit ongerustheid over de gestelde diagnose neemt hij zelf contact op met onze polikliniek.

Uit de anamnese blijkt dan dat patiënt al 13 jaar tevoren pijnlijke en gezwollen achillespezen had tijdens de avondvierdaagse. Enkele maanden later had hij tijdens een politietrainingsweek opnieuw pijn aan de achillespezen. De militaire arts dacht dat de pijn veroorzaakt werd door scheurtjes in de pezen en verwees hem naar een fysiotherapeut. Een jaar later vertelde een sportarts hem dat verdikte achillespezen het gevolg zijn van sportblessures. Bij een politiekeuring in het daaropvolgende jaar vertelde de keuringsarts dat de verdikte achillespezen het gevolg waren van littekenverdikkingen.

Patiënt kreeg 9 jaar na de eerste achillespeesklachten van een vriendin het advies zijn huisarts te raadplegen. De huisarts constateerde toen bij patiënt een totale cholesterolconcentratie van 13,6 mmol/l (referentiewaarden

Als wij hem dan voor het eerst zien, heeft patiënt het volgende risicoprofiel: hij heeft nooit gerookt, gebruikt geen alcohol en is niet bekend wegens hypertensie of diabetes. Hij houdt zich goed aan het cholesterolverlagende dieet. Patiënt is uitermate goed getraind. Zijn familieanamnese ziet er als volgt uit: zijn oudste broer en zijn moeder zijn gezond en hebben geen hypercholesterolemie. Zijn vader heeft op 68-jarige leeftijd een myocardinfarct doorgemaakt en had een totale cholesterolconcentratie van 12,5 mmol/l. Zijn zussen, een tweeling van 30 jaar oud, hebben een totale cholesterolconcentratie van 7,7 en 9,6 mmol/l. Bij het lichamelijk onderzoek zien wij een jonge man zonder hoge bloeddruk of overgewicht. Wij constateren peesxanthomen op de strekpezen van beide handen, beide achillespezen en beiderzijds op de tuberositas tibiae. Het laboratoriumonderzoek laat een sterk verhoogde LDL-cholesterolconcentratie zien van 9,2 mmol/l (referentiewaarde

Op basis van de familieanamnese, de bevindingen bij het lichamelijk onderzoek en de hoge LDL-cholesterolconcentratie wordt de diagnose ‘FH’ gesteld, die later bevestigd wordt aan de hand van DNA-onderzoek: de FH wordt veroorzaakt door de E207K-mutatie in exon 4 van het LDL-receptorgen. Er wordt een behandeling met simvastatine begonnen: gedurende 2 weken 40 mg 1 dd en daarna 80 mg 1 dd. Ook wordt de patiënt verwezen naar de cardioloog, die vrijwel direct een coronaire angiografie verricht. Hierbij wordt trivasculair coronarialijden geconstateerd met meerdere aanzienlijke stenosen; aansluitend vinden er twee dotterprocedures plaats. Patiënt is bij controle 2 jaar later in een stabiele toestand; hij is weer aan het werk en kan sporten zonder presternale pijnklachten.

Patiënt B, een 30-jarige vrouw en collega-huisarts, meldt zich op onze polikliniek. Zij is verwezen door haar huisarts in verband met de aanwezigheid van hyperlipidemie bij eerstegraadsfamilieleden. Patiënte zegt gezond te zijn en geen klachten te hebben, ook niet tijdens haar frequente sportactiviteiten. Als wij vragen naar haar ‘slechte gewoonten’ antwoordt zij nooit te roken, veel te sporten en zo nu en dan een glaasje wijn te drinken. Er is geen hoge bloeddruk, suikerziekte of jicht. Haar gewicht is goed en zij heeft een redelijk gezond voedingspatroon. Haar vader is 58 jaar; hij kreeg op zijn 57e een hartinfarct. Haar moeder is 55 jaar en heeft een totale cholesterolconcentratie van 14 mmol/l. Haar 29-jarige broer en 23-jarige zus hebben respectievelijk een totale cholesterolconcentratie van 12 en van 10 mmol/l.

Bij het lichamelijk onderzoek zien wij een slanke vrouw met een normale bloeddruk. Er wordt in beide ogen een arcus lipoides gezien. Er zijn geen xanthelasmata. Wel heeft zij achillespeesxanthomen beiderzijds. Haar lipideprofiel ziet er als volgt uit: totale cholesterolconcentratie: 11,1 mmol/l; LDL: 9,3 mmol/l; ‘high-density’-lipoproteïne(HDL)-cholesterolconcentratie: 1,5 mmol/l (referentiewaarden: 0,9-3,0); triglycerideconcentratie: 0,71 mmol/l (referentiewaarden: 0,5-2,2). Verder laboratoriumonderzoek brengt geen afwijkingen aan het licht. Op basis van de familieanamnese, de bevindingen bij het lichamelijk onderzoek en het lipideprofiel wordt de diagnose ‘FH’ gesteld. Patiënte krijgt een cholesterolbeperkt dieet en simvastatine 40 mg 1 dd voorgeschreven. Bij het eerste controlebezoek blijkt haar totale cholesterolconcentratie te zijn gezakt naar 7,7 mmol/l; ook haar LDL-cholesterolconcentratie is gedaald en bedraagt 4,74 mmol/l. Opmerkelijk is een stijging van de HDL-cholesterolconcentratie naar 2,26 mmol/l. Ons advies om de LDL-cholesterolwaarde nog verder te reduceren door een verhoging van de dagdosis simvastatine wordt door patiënte niet geaccepteerd.

Patiënte maakt 3 jaar later een fietstocht met haar vriendinnen. Tijdens het fietsen wordt zij plotseling moe en even later reageert zij niet meer op aanspreken. Er wordt ter plaatse nog een poging ondernomen om haar te reanimeren, maar zonder succes. Tijdens de obductie worden vooral in het septum interventriculare en aan de apex cordis multipele infarctlittekens geconstateerd. Zowel de hoofdstam van de linker coronairarterie als de rechter coronairarterie blijkt sterk vernauwd.

Uit de ziektegeschiedenissen van onze patiënten blijkt dat FH ernstige consequenties kan hebben. De herkenning van het ziektebeeld is soms moeilijk. Vaak wordt niet onmiddellijk gedacht aan een erfelijke cholesterolafwijking ondanks aanwijzingen in de vorm van een cardiaal belaste familieanamnese, xanthomen of sterk afwijkende lipidewaarden. Veel patiënten komen daardoor te laat en via omwegen uiteindelijk bij een ter zake kundige terecht. Kostbare tijd gaat ook verloren met levensstijladviezen, dieetaanpassing of inadequate medicamenteuze therapie, waarbij te lang gewacht wordt met hogere doseringen van de juiste geneesmiddelen.

Als het ziektebeeld wel wordt herkend ontstaat er niet zelden een situatie waarbij de patiënt of diens behandelend arts de ernst van deze aandoening onderschat. De jonge leeftijd van de besproken patiënten (respectievelijk 35 en 30 jaar) lijkt de diagnose ‘angina pectoris’ in de weg te staan, terwijl men bij FH-patiënten zelfs bij vage klachten alert moet zijn, zoals blijkt uit de ziektegeschiedenissen. Plotse dood maakt een kwart uit van de totale sterfte onder FH-patiënten.4-6 Alleen een ECG in rust is bij FH-patiënten dan ook niet voldoende om coronairsclerose uit te sluiten.

Zoals ook steeds weer naar voren komt, worden vrouwen niet gespaard voor de gevolgen van FH. Hoewel in algemene zin CHZ bij vrouwen met FH later optreedt dan bij mannen met FH, kunnen beide geslachten de klinische gevolgen van atherosclerose al op jonge leeftijd ondervinden en daarmee moet in het beleid rekening worden gehouden.

Anamnestisch dient u te letten op aanwijzingen voor het bestaan van angina pectoris of reeds bekende ECG-afwijkingen; daarnaast is het evalueren en vastleggen van risicofactoren zoals roken, hypertensie, diabetes en hyperhomocysteïnemie belangrijk. Verder kunt u vragen of de patiënt verdikkingen heeft van de pezen van de handen, van de voeten en/of van de achillespezen. Ook informeren naar operaties aan de achillespezen kan nuttige informatie opleveren en soms zijn er recidiverende achillespeesontstekingen.

De familieanamnese kan u ook op weg helpen; deze is van cruciaal belang, ze is eenvoudig af te nemen en hoeft niet veel tijd te kosten. Het hebben van één of meerdere eerstegraadsfamilieleden (ouders, broers, zussen en kinderen) met premature CHZ is een belangrijke aanwijzing voor het bestaan van een erfelijke dyslipidemie.

Bij het lichamelijk onderzoek dient u alert te zijn op een aantal uiterlijke kenmerken van FH. Eén verschijnsel dat aan FH kan doen denken is de aanwezigheid van een arcus lipoides corneae vóór het 45e levensjaar. Een beginnende arcus is sikkelvormig aanwezig aan de boven- of onderzijde van de iris en kan zich later uitbreiden en als een ring zichtbaar worden aan de rand van de cornea (figuur 1 en 2). FH verraadt zich soms door de aanwezigheid van verdikkingen (xanthomen) van de achillespezen (figuur 3), de strekpezen van handen (figuur 4) en/of voeten en de pezen boven de tuberositas tibiae en het olecranon. Zelden treft men dergelijke xanthomen aan van de buigpezen. Xanthomen bewijzen de aanwezigheid van FH, tenzij ze optreden in samenhang met enkele andere, zeer zeldzame aandoeningen. Patiënten met FH en een hoge cholesterolconcentratie en/of xanthomen hebben vaker hart- en vaatziekten dan patiënten met FH en een lagere cholesterolconcentratie en zonder xanthomen.7

Bij het laboratoriumonderzoek zijn de totale plasmacholesterolconcentratie en de LDL-cholesterolconcentratie sterk verhoogd; ze liggen ver boven het 95e percentiel voor leeftijd en geslacht. Wij raden echter aan om het gehele lipidespectrum te laten bepalen, inclusief de triglyceriden. Deze bepalingen kunnen u namelijk ondersteunende informatie geven omtrent de zekerheid van de diagnose ‘FH’.

FH heeft een autosomaal dominant overervingspatroon, waarbij de kinderen van een heterozygote patiënt 50 kans hebben het defecte gen te erven. Het vóórkomen in de westerse wereld wordt geschat op 1:500; er zijn echter sterke aanwijzingen dat dit een onderschatting is van de werkelijke prevalentie in Nederland.8 FH ontstaat door een mutatie in het LDL-cholesterolreceptorgen waardoor het aantal goed functionerende LDL-cholesterolreceptoren afneemt. Dit veroorzaakt een afname van de hoeveelheid LDL-cholesteroldeeltjes die uit de bloedbaan kunnen worden verwijderd. Het gevolg is de eerdergenoemde stijging van de totale plasmacholesterolconcentratie en de LDL-cholesterolconcentratie.9

Onbehandeld hebben FH-patiënten een sterk ver-grote kans op coronarialijden. Ongeveer 80 van de mannen en 45 van de vrouwen krijgt deze aandoening vóór het 60e levensjaar.6 9-12 Bijna alle patiënten met FH overlijden ten gevolge van cardiovasculaire aandoeningen. Hartinfarcten (52) en zogenaamde plotse dood (26) maken de meeste slachtoffers onder FH-patiënten.4-6

Indien de diagnose ‘FH’ is gesteld, rest slechts adequate therapie. Het roken van sigaretten moet met klem worden afgeraden en er moeten andere levensstijladviezen worden gegeven, zoals veel bewegen en gezonde voeding (volgens de ‘Richtlijnen goede voeding’);13 het voedingspatroon van de patiënt dient aangepast te worden. Kort gezegd betekent dit dat de totale vetinname en vooral de inname van verzadigd vet beperkt moet worden. De gebruikelijke dieetmaatregelen hebben bij FH een geringe invloed op de LDL-cholesterolconcentratie en mogen geen reden zijn voor het wachten met het voorschrijven van cholesterolsyntheseremmers.

FH is een aandoening met bijna volledige expressie vanaf de geboorte; hierdoor zijn FH-patiënten in principe hun hele leven aan sterk verhoogde cholesterolconcentraties blootgesteld. Bij het diagnosticeren van deze ziekte zijn er gemiddeld 30 tot 40 verloren jaren ‘in te halen’. Om het atherosclerotische proces te vertragen of te doen stilstaan of misschien zelfs te kunnen omkeren, is het gebruik van cholesterolsyntheseremmers, vaak in combinatie met galzuurbindende harsen, onvermijdelijk. De eerstgenoemde geneesmiddelen kunnen niet zelden een LDL-cholesteroldaling van 40 of meer bewerkstelligen en de toevoeging van harsen kan dan soms leiden tot een extra daling van 10-25.

Dames en Heren, wij hebben u laten zien dat FH op jonge leeftijd en volkomen onverwachts tot cardiovasculaire complicaties of zelfs plotse dood kan leiden. Snellere herkenning van het ziektebeeld door middel van een goede anamnese en gedegen lichamelijk onderzoek, sneller aanvangen met cholesterolverlagende medicatie en alert zijn op angineuze klachten kunnen bij deze patiënten hartinfarcten voorkomen en levens redden.