Explosies van virale gastro-enteritis, in het bijzonder door het Norwalk-achtig virus: een onderschat probleem
Open

Commentaar
16-12-2002
M.P.G. Koopmans
Zie ook de artikelen op bl. 2420 en 2436.

Explosies van virale gastro-enteritis worden in toenemende mate vastgesteld. Elders in dit tijdschriftnummer vindt u 2 voorbeelden;1 2 die zijn karakteristiek voor het ziektebeeld dat veroorzaakt wordt door zogenaamde Norwalk-achtige (‘Norwalk-like’) calicivirussen (NLV's), ook wel bekend onder de vroegere naam ‘small round-structured viruses’ (SRSV). NLV's zijn een groep virussen binnen de familie Caliciviridae. Tot dezelfde familie behoren ook de zogenaamde Sapporo-achtige (‘Sapporo-like’) virussen, ook wel bekend als ‘typische’ calicivirussen. De afgelopen jaren is veel bekend geworden over de epidemiologie van NLV's, waarbij duidelijk wordt dat ze als ziekteoorzaak een belangrijkere rol spelen dan lange tijd werd aangenomen.

incidentie van virale gastro-enteritis onderschat

Jaarlijks worden in Nederland naar schatting 4 miljoen personen (283 per 1000 personen) getroffen door gastro-enteritis.3 4 Op basis van een recent afgerond bevolkingsonderzoek is de huidige inschatting dat het merendeel van de infectieuze gastro-enteritiden aan virusinfecties is toe te schrijven, met in 1999 naar schatting 160.000 infecties door groep-A-rotavirussen, 40.000 door adenovirussen en 40.000 door astrovirussen. Verrassend resultaat uit dit onderzoek was de hoge incidentie van virussen uit de familie Caliciviridae, te weten circa 80.000 infecties door Sapporo-achtige virussen, en 500.000 door NLV's. In de tabel zijn enkele gegevens samengevat.3-8 Daaruit is af te leiden dat virussen, en met name NLV's, de hoogste incidentie hebben, maar relatief geringe klachten veroorzaken, waardoor ze verhoudingsgewijs minder vaak tot huisartsenbezoek leiden dan bijvoorbeeld de bacteriële infecties.9 Opvallend is ook dat vooral veel explosies van gastro-enteritis door NLV's worden gezien. Exacte incidentiegegevens worden dit jaar verzameld in het kader van een onderzoeksproject waarbij Gemeentelijke Geneeskundige Diensten (GGD's), keuringsdiensten en het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) samenwerken.

De beschrijvingen van Mertens et al.1 en van Achterberg en Van Kessel2 elders in dit nummer zijn karakteristiek voor de vele explosies van gastro-enteritis door NLV's die jaarlijks voorkomen. Of NLV's ook leiden tot ziekenhuisopnamen is niet onderzocht, maar wel waarschijnlijk. Sterfte in samenhang met NLV's is wel beschreven, hoewel het lastig is om het causale verband te leggen.10 Pogingen van het RIVM in 1996 om eventuele oversterfte in zorginstellingen tijdens de winterpiek van gastro-enteritisexplosies in kaart te brengen, zijn mislukt: er waren onvoldoende instellingen te vinden waar zich geen gastro-enteritis had voorgedaan, en daardoor waren er onvoldoende controlegegevens beschikbaar. Bij immuungecompromitteerde personen kunnen NLV-infecties chronisch worden, tot zelfs levensbedreigend (L.Svensson, schriftelijke mededeling, XIIth International Congress of Virology, Parijs; 2002). Er is echter onvoldoende informatie om aan te geven om welke typen immunosuppressie het hier gaat. De gevallen in Zweden betroffen 2 transplantatiepatiënten, en een kind met een aangeboren immuundeficiëntie. In een studie waarbij personen met diarree na een beenmergtransplantatie werden onderzocht, werden daarentegen weinig virusinfecties gevonden, wat echter ook te verklaren kan zijn uit de stringente verpleegcondities.11

kliniek van nlv-infecties in relatie tot epidemiologische bevindingen

Kliniek.

NLV's veroorzaken acute gastro-enteritis, met een ziektepercentage van 40-50 bij personen van alle leeftijden (dat wil zeggen dat circa 1 op de 2 geïnfecteerde personen klachten krijgt).12 De opvallendste symptomen zijn braken en diarree. Bij jonge kinderen is diarree het prominentste symptoom, met een gemiddelde klachtenduur van 4-6 dagen, terwijl bij oudere patiënten braken gedurende gemiddeld 2 dagen het meest voorkomt. Het gaat hierbij om heftig, plotseling opkomend projectielbraken, waarbij de verre omgeving van een patiënt besmet kan raken door virus-bevattende aërosolen. NLV's zijn erg stabiel buiten de gastheer; besmette personen scheiden via feces en braaksel grote hoeveelheden virus uit (>  106 per ml), en de infectieuze dosis is uitermate klein, in de grootteorde van 10-100 virusdeeltjes. Daardoor kan een dergelijke omgevingsbesmetting aanleiding zijn tot langdurige, steeds terugkerende problemen, bijvoorbeeld op cruiseschepen, in hotels of in zorginstellingen.13 Door het hoge ziektepercentage in alle leeftijdsgroepen kunnen er problematische situaties ontstaan, bijvoorbeeld als de helft van het verzorgend personeel in een verpleeghuis ziek wordt terwijl de patiënten extra zorg nodig hebben. Het is dan ook geen uitzondering dat men afdelingen moet sluiten om de epidemie te stoppen.

De meest voorkomende complicatie van NLV-gastro-enteritis is dehydratie. Bij een recent beschreven explosie van NLV-gastro-enteritis bij jonge militairen in de VS moest 12 van de zieken intraveneus worden gerehydreerd.14

Asymptomatische infecties.

Asymptomatische infecties komen voor, en spelen waarschijnlijk een belangrijke rol in de verspreiding. Er zijn aanwijzingen voor genetische verschillen in gevoeligheid voor infectie bij personen met verschillende bloedgroepen. Het is onduidelijk waarom er geen beschermende immuniteit lijkt op te treden. Bij experimentele infecties is onder bepaalde condities kortdurende immuniteit beschreven.

Wijze van transmissie.

Door de hoge mate van besmettelijkheid is overdracht van persoon op persoon via de fecaal-orale route of via braaksel de gebruikelijkste wijze van verspreiding. Dat kan direct gebeuren via contact met besmette handen, of indirect via omgevingsmaterialen in de buurt van een geïnfecteerde persoon, bijvoorbeeld deurknoppen en kranen. Besmetting door braaksel treedt bijvoorbeeld op via het opruimen van bezoedeld beddengoed. Verder komt verspreiding via besmet voedsel of water veel voor.

voedselinfecties door nlv

Op basis van nog niet gepubliceerde informatie die door ons via vragenlijsten is verzameld tijdens bevolkingsonderzoek is geschat dat circa 15 van de NLV-infecties te wijten is aan consumptie van besmet voedsel; dit ligt in dezelfde orde van grootte als het percentage bacteriële infecties dat door voedsel is veroorzaakt. Dit is uiteraard een grove schatting. De Centers for Disease Control (CDC) in Atlanta schatten dat 66 van alle voedselinfecties in de VS door NLV's wordt veroorzaakt,15 maar die gegevens zijn nauwelijks onderbouwd. Het is een feit dat voedselgerelateerde explosies van gastro-enteritis door NLV's zeer frequent voorkomen, hoewel exacte informatie over de omvang van dit probleem ontbreekt. Het opvallendst zijn de voedselinfecties waarbij een voedselbereider geïnfecteerd bleek; soms werden daarbij onbegrijpelijke afwijkingen van de hygiënecode geconstateerd. Ook zijn er asymptomatische infecties bij voedselbereiders beschreven. Veel vaker echter wordt een voedselinfectie wel vermoed, maar niet bewezen, zoals bij de door Mertens et al. beschreven explosie.1

Er zijn grootschalige, internationale NLV-explosies beschreven die het gevolg waren van import van besmet voedsel.14 Schelpdieren zijn risicovoedsel, evenals producten die geen verhitting of andere behandeling ondergaan waardoor virussen worden geïnactiveerd, zoals verse vruchten (bosbessen, frambozen) en salades. De bron van contaminatie bij deze voedselsoorten is rioolwater; oesterbanken kunnen hierdoor worden besmet, en verschillende producten kunnen door irrigatie met verontreinigd water gecontamineerd raken.

Opvallend is dat de microbiologische kwaliteitscontrole van voedsel uitsluitend is gebaseerd op bacteriologische verontreiniging. Hoewel de aanwezigheid van bacteriën een indicatie kan zijn voor fecale verontreiniging, is inmiddels duidelijk dat dit beslist geen goede indicator is voor de aan- of afwezigheid van enterale virussen.16 Virusbesmetting van voedsel zal dus niet worden gesignaleerd door de Keuringsdienst van Waren. Inmiddels wordt binnen de keuringsdiensten wel gewerkt aan het opzetten van virustests voor schelpdieren. In de gangbare epidemiologische onderzoeken die bij explosies van gastro-enteritis worden gedaan, is het nog niet gebruikelijk dóór te vragen naar voedsel (of water) waarbij risico op virusbesmetting bestaat. Het niet vinden van een samenhang met een bepaald product hoeft dus niet te betekenen dat voedsel geen rol speelde in de explosie. Ook water kan een rol spelen in de virusoverdracht.

diagnostiek en typering van nlv's

Het genus ‘Norwalk-like virus’ dankt de naam aan het plaatsje Norwalk, waar in 1968 een explosie van gastro-enteritis plaatsvond in een school. In feces van patiënten van die explosie werden voor het eerst met elektronenmicroscopie de virusdeeltjes met de typische vorm gezien die vroeger werden aangeduid als ‘small round-structured viruses’. Elektronenmicroscopie is echter relatief ongevoelig: ongeveer 106 virusdeeltjes per ml zijn nodig voor detectie. Ook zijn NLV's niet in vitro te kweken. Dit gebrek aan geschikte diagnostische methoden voor routinematig gebruik heeft bijgedragen tot onderschatting van de incidentie van deze virussen.

‘Reverse transcriptase’-PCR.

Sinds medio 1990 zijn er echter moleculair-diagnostische mogelijkheden, waarbij een breed scala aan varianten van NLV kan worden aangetoond met ‘reverse transcriptase’(RT)-PCR. Inmiddels is duidelijk dat het genus NLV bestaat uit een diverse groep RNA-virussen; daarvan zijn nu minstens 20 verschillende genotypen beschreven, die samenhangen met antigeentypen. De verschillen zijn dusdanig dat eventuele immuniteit die wordt opgewekt door virus uit een bepaald genotype waarschijnlijk geen volledige bescherming biedt tegen infectie met virus uit een ander genotype. Dit gegeven zou wel eens de belangrijkste verklaring kunnen zijn voor het ogenschijnlijke gebrek aan immuniteit bij personen die een NLV-gastro-enteritis doormaakten.

Enzymimmunoassay.

De grote virusdiversiteit is ook een probleem bij het ontwikkelen van toegankelijker vormen van diagnostiek, zoals enzymimmunoassays (EIA's). Inmiddels worden wel EIA's op de markt gebracht, maar het is nog niet duidelijk of deze geschikt zijn voor detectie van alle varianten binnen het genus NLV. Een veelgebruikt argument voor toepassing van deze tests is dat niet alle varianten even frequent voorkomen, en dat EIA's wel geschikt zijn mits de gebruikelijkste varianten worden gedetecteerd met deze tests. Inderdaad is het zo dat in de afgelopen jaren infecties met een beperkt aantal typen het meest werden gesignaleerd. Echter, onderzoek in diezelfde periode heeft geleerd dat er 2 epidemiologische patronen te zien zijn: endemische perioden, waarin een diversiteit van virustypen wordt gezien in de explosies van gastro-enteritis die worden onderzocht door het RIVM, en epidemische perioden, waarin een bepaalde variant domineert. Het gebruiken van tests die selectief zijn voor bepaalde stammen zou dus tot fout-negatieve uitslagen kunnen leiden, een mogelijkheid die inmiddels in ons laboratorium wordt onderzocht. Het is duidelijk dat EIA's uitkomst zouden bieden voor routinediagnostiek, mits er een systeem wordt ontwikkeld voor aanvullende typering (bijvoorbeeld zoals wordt gedaan voor Salmonella).

nlv als opduikende infectie

Een belangrijke vraag die onderzoekers op dit vakgebied bezighoudt, is de verklaring voor de epidemische perioden. De grote diversiteit van NLV's biedt in dit geval het voordeel dat het vinden van identieke varianten in ogenschijnlijk niet met elkaar samenhangende explosies aannemelijk maakt dat er toch ergens een epidemiologisch verband is. Dit gegeven wordt gebruikt om diffuse verspreiding vanuit een gemeenschappelijke bron te traceren, bijvoorbeeld import van besmet voedsel. Uit onderzoek in samenwerking met laboratoria in 9 landen van Europa is ons gebleken dat de recentste epidemie zeer waarschijnlijk een direct gevolg was van de introductie van een nieuwe variant via voedsel: in de winter van 2000/’01 dook deze variant op in tenminste 7 landen van Europa, waaronder Nederland (M.Koopmans, schriftelijke mededeling, XIIth International Congress of Virology, Parijs; 2002). In vier landen was die introductie te herleiden tot fecaal besmette oesters. Hoewel de directe consumptie beperkt was (slechts 50 kg in Nederland), waren deze explosies de eerste in een lange reeks explosies met hetzelfde virus. Uit aanvullende karakterisering van de nieuwe variant bleek dat het hier ging om een virus met recombinant genoom, ontstaan door vermenging van genetisch materiaal van 2 verschillende NLV's. Omdat fecaal verontreinigde oesters vaak besmet zijn met meerdere varianten vormt simultane infectie van consumenten een extra risico, namelijk het risico dat dergelijke nieuwe virussen worden gegenereerd. Dit heeft inmiddels geleid tot een Europees advies om schelpdieren te gaan testen op virus; dat advies zal waarschijnlijk in het komende decennium geïmplementeerd worden (http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/scv/out49_en.pdf). Ook voor andere riskante producten zou testen op virus wenselijk zijn. In 1996 heeft zich een epidemie voorgedaan waarbij een nagenoeg identiek NLV zich wereldwijd verspreidde.17 In Nederland werden toen in één jaar 60 explosies veroorzaakt door deze opduikende variant, met een daarmee samenhangende (passief gerapporteerde) sterfte van 1.7 16

Zoönotische transmissie.

Tenslotte is er nog de discussie over mogelijke zoönotische transmissie. Bij varkens en runderen worden NLV's gevonden die weliswaar verschillen van de virussen die tot nu toe bij de mens zijn gevonden, maar die er toch genetisch dusdanig mee verwant zijn dat zoönotische transmissie denkbaar is.18 Voorzover onderzocht lijkt dit – als het al voorkomt – niet een frequent probleem, aangezien nog geen identieke virussen gevonden zijn bij mens en dier. Het is echter wel de vraag in hoeverre de genenpool van animale virussen vermengd zou kunnen worden met die van virussen bij de mens, op dezelfde wijze als bij de influenzavirusproblematiek. Dit wordt momenteel intensief onderzocht. Daarom is het wenselijk om voor personen met diercontact bij wie gastro-enteritis wordt vermoed, diagnostiek en virustypering aan te vragen, zelfs als het gaat om relatief geringe klachten.

behandeling en preventie van nlv-infectie

Rest nog de vraag wat te doen bij een NLV-infectie of -explosie. De therapie is symptomatisch en bestaat vooral uit het tijdig signaleren en behandelen van dehydratie. Verdere verspreiding van een explosie kan men alleen voorkomen door het implementeren van een uiterst stringent hygiëneprotocol. Daarbij moet de rol van besmetting via de (wijde) omgeving, via braaksel, van asymptomatische infecties (onder andere bij personen met jonge kinderen), en van bronbesmetting van voedsel worden betrokken. NLV's zijn zeer resistent, maar desinfectie met middelen die een hoge concentratie chloor bevatten lijkt effectief. Verhitting van voedsel gedurende tenminste 1,5 min op 90°C is afdoende om virus te inactiveren. Het is raadzaam om personen die in de voedselbereiding werkzaam zijn, vrij te stellen van hun werkzaamheden totdat zij klachtenvrij zijn. Virusuitscheiding kan echter nog lange tijd doorgaan (30 van de geïnfecteerden scheidt 3 weken na de eerste symptomen nog virus uit), dus stringente hygiëne blijft essentieel.

conclusie

NLV's komen vaker voor dan men denkt, en er valt nog veel te leren over de epidemiologie en de immunologie van deze virussen. De bijdragen van Mertens et al.1 en van Achterberg en Van Kessel2 in dit tijdschriftnummer zijn belangrijk omdat ze illustreren wat de effecten kunnen zijn van een NLV-explosie, en hoe lastig het kan zijn om de bron van de infectie op te sporen. Het merendeel van de infecties heeft geen ernstig beloop, maar complicaties komen voor en zouden beter moeten worden gedocumenteerd. Stringente hygiëne is nodig om verspreiding te voorkomen, en grote epidemieën kunnen wellicht voorkomen worden door verbeterde voedselhygiëne.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Het onderzoek van M.P.G.K. wordt gesteund door de Europese Commissie (grant QLK1-1999-CT-00594), de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO; programmasubsidie 014-12-028) en ZorgOnderzoek Nederland (ZON; 21000043).

Literatuur

  1. Mertens PLJM, Thijs C, Vinjé J, Sturmans F. Eenepidemie van gastro-enteritis door een Norwalk-achtig virus na tweebruiloften in een restaurant; een pleidooi voor integraal microbiologischonderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd2002;146:2420-4.

  2. Achterberg WP, Kessel RPM van. Een uitbraak van braken endiarree in een verpleeghuis, veroorzaakt door het Norwalk-achtig virus, inhet licht van de Infectieziektenwet en nieuwe diagnostische mogelijkheden.Ned Tijdschr Geneeskd2002;146:2436-9.

  3. Wit MA de, Koopmans MP, Kortbeek LM, Leeuwen NJ van,Vinjé J, Duynhoven YT van. Etiology of gastroenteritis in sentinelgeneral practices in the Netherlands. Clin Infect Dis2001;33:280-8.

  4. Wit MA de, Koopmans MP, Kortbeek LM, Wannet WJ,Vinjé J, Leusden F van, et al. Sensor, a population-based cohort studyon gastroenteritis in the Netherlands: incidence and etiology. Am J Epidemiol2001;154:666-74.

  5. Wit MA de, Koopmans MP, Kortbeek LM, Leeuwen NJ van,Bartelds AI, Duynhoven YT van. Gastroenteritis in sentinel general practices,the Netherlands. Emerg Infect Dis 2001;7:82-91.

  6. Koopmans M, Vinjé J, Duizer E, Wit M de, DuynhovenY van. Molecular epidemiology of human enteric caliciviruses in theNetherlands. Novartis Found Symp 2001;238:197-218.

  7. Vinjé J, Altena SA, Koopmans MP. The incidence andgenetic variability of small round-structured viruses in outbreaks ofgastroenteritis in the Netherlands. J Infect Dis 1997;176:1374-8.

  8. Wit MA de, Koopmans MP, Blij JF van der, Duynhoven YT van.Hospital admissions for rotavirus infection in the Netherlands. Clin InfectDis 2000;31:698-704.

  9. Wit MA de, Kortbeek LM, Koopmans MP, Jager CJ de, WannetWJ, Bartelds AI, et al. A comparison of gastroenteritis in a generalpractice-based study and a community-based study. Epidemiol Infect2001;127:389-97.

  10. Djuretic T, Wall PG, Ryan MJ, Evans HS, Adak GK, CowdenJM. General outbreaks of infectious intestinal disease in England and Wales1992 to 1994. Commun Dis Rep CDR Rev 1996;6:R57-63.

  11. Kraaij MG van, Dekker AW, Verdonck LF, Loon AM van,Vinjé J, Koopmans MP. Infectious gastro-enteritis: an uncommon causeof diarrhoea in adult allogeneic and autologous stem cell transplantrecipients. Bone Marrow Transplant 2000;26:299-303.

  12. Kapikian AZ. Overview of viral gastroenteritis. ArchVirol Suppl 1996;12:7-19.

  13. Marks PJ, Vipond IB, Carlisle D, Deakin D, Fey RE, CaulEO. Evidence for airborne transmission of Norwalk-like virus (NLV) in a hotelrestaurant. Epidemiol Infect 2000;124:481-7.

  14. Koopmans M, Bonsdorff CH van, Vinjé J, Medici Dde, Monroe S. Foodborne viruses. FEMS Microbiol Rev2002;26:187-205.

  15. Mead PS, Slutsker L, Dietz V, McCaig LF, Bresee JS,Shapiro C, et al. Food-related illness and death in the United States. EmergInfect Dis 1999;5:607-25.

  16. Le Guyader F, Apaire-Marchais V, Brillet J, Billaudel S.Use of genomic probes to detect hepatitis A virus and enterovirus RNAs inwild shellfish and relationship of viral contamination to bacterialcontamination. Appl Environ Microbiol 1993;59:3963-8.

  17. Noel JS, Fankhauser RL, Ando T, Monroe SS, Glass RI.Identification of a distinct common strain of ‘Norwalk-likeviruses’ having a global distribution. J Infect Dis1999;179:1334-44.

  18. Poel WH van der, Vinjé J, Heide R van der, HerreraMI, Vivo A, Koopmans MP. Norwalk-like calicivirus genes in farm animals.Emerg Infect Dis 2000;6:36-41.