Evaluatie van verschillende vormen van vitamine K-profylaxe bij met de borst gevoede zuigelingen

Onderzoek
E.A.M. Cornelissen
L.A.H. Monnens
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1993;137:2205-8
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Vaststellen van adviezen voor de preventie van vitamine K-deficiëntie bij gezonde jonge zuigelingen.

Opzet

Prospectieve klinische trials.

Plaats

Nijmegen en omstreken.

Methode

Bestudering van vitamine K1- en ‘proteins induced by vitamin K absence’ (PIVKA)-II-concentraties en enkele stollingsgraadmeters op de leeftijd van 2, 4, 8 en 12 weken bij gezonde met de borst gevoede zuigelingen die ofwel eenmalig 1 mg vitamine K1 oraal (n = 165) of intramusculair (n = 166) kregen, ofwel wekelijks 1 mg per os (n = 48), ofwel dagelijks 25 µg per os (n = 58). De waarden werden tevens vergeleken met die welke werden gevonden bij 10 met de fles gevoede zuigelingen.

Resultaten

Na intramusculaire toediening waren er significant hogere serumconcentraties van vitamine K1; toch was er geen verschil in Thrombotestuitslag, activiteiten van de stollingsfactoren VII en X, en de PIVKA-II-concentratie tussen de groep met de orale en die met de intramusculaire toedieningswijze. Beide eenmalige giften van 1 mg konden het ontstaan van PIVKA-II na de leeftijd van 1 maand niet voorkomen. Bij wekelijks 1 mg of dagelijks 25 µg vitamine K1 werden significant hogere serumconcentraties vitamine K1 bereikt en waren geen PIVKA-II aantoonbaar. Er was geen accumulatie van vitamine K1 in het bloed.

Conclusie

Een eenmalige toediening van 1 mg vitamine K1 per os of intramusculair na de geboorte biedt onvoldoende bescherming tegen het optreden van late vitamine K-deficiënties bij gezonde zuigelingen met borstvoeding. Het toedienen van 1 mg vitamine K1 per week of 25 µg per dag is effectief wat betreft de preventie van vitamine K-deficiëntie en leidt niet tot accumulatie van vitamine K1 in het bloed.

Inleiding

Inleiding

‘De afgelopen jaren is er veel discussie geweest over de behoefte van zuigelingen aan vitamine K en de merites van een algemene, respectievelijk een selectieve vitamine K-profylaxe.’ Aldus opent Uitentuis in dit tijdschrift in 1990.1 In dat artikel komen de studiegroep Zuigelingenvoeding van de Nationale Kruisvereniging en het Voorlichtingsbureau voor de Voeding, en de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde op basis van gegevens uit de literatuur tot een helder advies.1 Aanbevolen wordt een eenmalige orale of zo nodig parenterale toediening van 1 mg vitamine K1 onmiddellijk post partum voor alle pasgeborenen, en dagelijks 25 µg gedurende de eerste 3 maanden voor kinderen met borstvoeding. In afwachting van een geschikt preparaat voor deze dagelijkse toediening wordt geadviseerd 1 maal per week 1 mg vitamine K1 (fytomenadion) per os toe te dienen. Inmiddels zijn twee preparaten beschikbaar gekomen voor de dagelijkse toediening van 25 µg vitamine K1: Fytomenadion FNA en Davitamon K.

Momenteel bestaan er nog regionale verschillen in vitamine K-toediening: soms is deze eenmalig, maar meestal vindt ze wekelijks of dagelijks plaats. Door middel van een aantal prospectieve onderzoeken heeft onze onderzoeksgroep getracht de verschillende vormen van vitamine K-profylaxe op hun effectiviteit te toetsen.

Vitamine K is een cofactor voor het vitamine K-afhankelijke carboxylase-enzym, dat betrokken is bij de produktie van de stollingsfactoren II, VII, IX en X en de stollingsinhibitoren proteïne C en proteïne S in de lever. Door de carboxylering van bepaalde glutaminezuurresiduen tot ?-carboxy-glutaminezuurresiduen zijn deze eiwitten in staat met calcium te binden, wat noodzakelijk is voor een goede hemostatische functie. Bij een vitamine K-deficiëntie wordt de carboxylering verstoord en verschijnen er onvolledig gecarboxyleerde en daardoor afunctionele stollingsfactoren in het bloed. Deze worden ‘proteins induced by vitamin K absence’ (PIVKA) genoemd. PIVKA-II (onvolledig gecarboxyleerd protrombine) kan gebruikt worden als sensitieve maat voor het bestaan van een vitamine K-deficiëntie.2

Widdershoven et al. hebben aangetoond dat bij kinderen met borstvoeding zonder vitamine K-suppletie regelmatig PIVKA-II aantoonbaar is, terwijl dit niet aantoonbaar is bij zuigelingen met flesvoeding.3 Ook zijn bij kinderen met flesvoeding de serumconcentraties vitamine K1 velen malen hoger dan bij kinderen met borstvoeding. In dit artikel beschrijven wij het effect van verschillende vormen van vitamine K-profylaxe op de PIVKA-II- en vitamine K1-concentraties bij met de borst gevoede zuigelingen.

Zuigelingen en methoden

De onderzoeken werden goedgekeurd door de medisch-ethische commissie en alle ouders stemden mondeling of schriftelijk in met deelname.

Zuigelingen en bepalingen

Alle zuigelingen voldeden aan de volgende inclusiecriteria: vaginale geboorte, zwangerschapsduur > 37 weken, geboortegewicht > dan P2,3, Apgar-score na 5 min > 7 en een gezonde moeder die geen vitamine K, antibiotica, antistollingsmedicatie of anti-epileptica gebruikte. Alle zuigelingen werden volledig met borstvoeding gevoed. De verschillende onderzoeksgroepen verschilden niet wat betreft geslacht, zwangerschapsduur, geboortegewicht, Apgar-score na 5 min en arteriële navelstreng-pH (t-toets voor twee steekproeven: p > 0,05). Indien het kind nog uitsluitend met moedermelk werd gevoed, werd op de leeftijd van 2, 4, 8 en (of) 12 weken een venapunctie verricht ter chromatografische bepaling van de vitamine K1-concentratie met de HPLC-methode volgens Lambert en De Leenheer,4 ter bepaling van de PIVKA-II-concentratie met behulp van een monoklonale antistof ontwikkeld door Motohara et al.,5 en ter bepaling van enkele stollingsgraadmeters (Thrombotest (Nyegaard, Oslo, Noorwegen) en chromogene activiteit van de stollingsfactoren VII en X).

Onderzoek 1 (eenmalig 1 mg vitamine K1).

Twee groepen van 165 en 166 met de borst gevoede zuigelingen kregen na de geboorte at random ofwel oraal ofwel intramusculair 1 mg vitamine K1 toegediend.6 Er werd geen onderhoudssuppletie gegeven. Op de leeftijd van 2, 4 en 12 weken werden gegevens verzameld.

Onderzoek 2 (onderhoudsdosis van vitamine K1).

Een groep van 48 met de borst gevoede zuigelingen kreeg wekelijks 1 mg vitamine K1 per os toegediend.7 Een andere groep van 58 zuigelingen met borstvoeding ontving behalve 1 mg vitamine K1 per os of intramusculair direct na de geboorte, vanaf de leeftijd van 1 week dagelijks 25 µg vitamine K1 per os.8 Op de leeftijd van 4, 8 en 12 weken werden gegevens verzameld. Ter vergelijking werden ook 10 kinderen met flesvoeding (Nutrilon Premium) bestudeerd. Behalve de eenmalige toediening van 1 mg vitamine KK post partum ontvingen zij geen extra vitamine K.

Statistiek

De ?2-toets en de exacte toets van Fisher werden toegepast bij de bewerking van PIVKA-II-resultaten, en de Wilcoxon-toetsen (rangtekentoets; toets voor twee steekproeven) bij de bestudering van de vitamine K1-concentraties, waarbij gebruik werd gemaakt van SPSS-software (Statistical Package Social Sciences International B.V., Gorinchem).

Resultaten

Onderzoek 1 (eenmalig 1 mg vitamine K1).

De Thrombotestuitslagen en de activiteiten van de stollingsfactoren VII en X verschilden niet na orale of na intramusculaire toediening van 1 mg vitamine K1.6 Twee weken na de geboorte was in geen van beide groepen PIVKA-II aantoonbaar (tabel 1). Na 4 weken was PIVKA-II aanwezig bij 4 van de 262 kinderen, in concentraties van 0,10-0,47 arbitraire eenheden (AE)ml (1 AE correspondeert met 1 µg gezuiverd protrombine). Er was geen significant verschil tussen de groepen (p = 0,34). Na 12 weken was PIVKA-II aantoonbaar bij 15 van de 131 kinderen, 7 in de groep met orale toediening (10,3) en 8 in de groep met intramusculaire toediening (12,7; p = 0,67). De concentraties bedroegen 0,10-0,30 AEml.

De vitamine K1-concentraties daalden significant met de leeftijd (p figuur 1). De concentraties in de groep met intramusculaire toediening waren significant hoger dan die in de groep met orale toediening (p

Onderzoek 2 (onderhoudsdosis van vitamine K1).

In beide groepen was PIVKA-II op geen moment aantoonbaar (zie tabel 1). Op de leeftijd van 12 weken was de frequentie van aanwezigheid van PIVKA-II significant lager dan na eenmalige (orale of intramusculaire) toediening van vitamine K1 (p

De vitamine K1-concentraties varieerden sterk interindividueel en correleerden met de tijdsduur verstreken sinds de laatste gift. Er waren geen tekenen van accumulatie. De vitamine K1-concentraties vlak vóór de volgende gift waren niet significant verschillend bij het dagelijkse en het wekelijkse regime. Wel waren de concentraties in beide groepen hoger dan na een eenmalige toediening (p figuur 2). De vitamine K1-concentraties bij de 10 kinderen met flesvoeding waren significant hoger, met waarden tussen 3028 en 10.884 pgml (p

Beschouwing

De aanbevolen dagelijkse inname van vitamine K bedraagt voor zuigelingen tot 6 maanden 5 µg per dag.9 De gemiddelde vitamine K1-concentratie in moedermelk is relatief laag, ongeveer 3 µgl,10 terwijl kunstmatige zuigelingenvoedingen door toevoeging meestal meer dan 50 µgl vitamine K1 bevatten. Hierdoor verschilt de dagelijkse inname van vitamine K bij met de fles gevoede zuigelingen sterk van die bij met de borst gevoede zuigelingen; wat nog belangrijker is, de aanbevolen dagelijkse inname wordt met moedermelk nauwelijks gehaald. Dit uit zich in lage serumconcentraties van vitamine K1 en de aanwezigheid van PIVKA-II bij sommige kinderen die geen suppletie ontvangen.3 Een eenmalige orale of intramusculaire toediening van 1 mg vitamine K1 na de geboorte biedt gedurende enkele weken bescherming tegen het ontstaan van een biochemische vitamine K-deficiëntie. Daarna treden bij sommige kinderen tekenen van een vitamine K-deficiëntie op. Door het toedienen van dagelijks 25 µg of wekelijks 1 mg vitamine K1 per os wordt het ontstaan van PIVKA-II langdurig voorkomen, terwijl de vitamine K1-concentraties duidelijk lager zijn dan bij kinderen met flesvoeding. Of volstaan kan worden met nog lagere doseringen dan 25 µg per dag is nog onbekend.

Of de voorkeur gegeven moet worden aan de dagelijkse dan wel aan de wekelijkse onderhoudssuppletie is uit dit onderzoek niet af te leiden. Enkele overwegingen ten gunste van de dagelijkse toediening zijn: de geringere tijdsfluctuatie in de serumconcentratie van vitamine K1, de kleinere totale dosis die in 3 maanden gegeven wordt (2,9 versus 12 mg bij wekelijkse toediening) en de minder langdurige consequenties indien een gift vergeten wordt of onopgemerkt uitgespuugd wordt; verder wordt een dagelijkse toediening makkelijker routine voor de verzorger.

Onlangs rapporteerden Golding et al. een toegenomen incidentie van leukemie en mogelijk andere maligniteiten in de eerste 10 levensjaren bij kinderen in het Verenigd Koninkrijk die in de neonatale periode intramusculair vitamine K1 hadden ontvangen.11 Er was geen samenhang met oraal toegediende vitamine K1. Deze schrikbarende resultaten worden enigszins afgezwakt door het feit dat in de V.S., waar sinds 1961 alle kinderen 1 mg vitamine K1 intramusculair toegediend krijgen, geen toename van de incidentie van leukemie wordt gezien.12 Het is zinvol in afwachting van verder onderzoek zoveel mogelijk de orale toedieningswijze toe te passen, mede daar onze onderzoeken aantonen dat de orale toediening niet minder betrouwbaar is dan de intramusculaire toediening. Beide dienen gevolgd te worden door een onderhoudssuppletie. Het effect van vitamine K1 in een oplossing van gemengde micellen is nog onvoldoende bekend.

Conclusie

Onze prospectieve onderzoeken tonen de juistheid van de in tabel 2 geformuleerde aanbevelingen van de studiegroep Zuigelingenvoeding van de Nationale Kruisvereniging en het Voorlichtingsbureau voor de Voeding, en de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde.1 Dit landelijke advies is daarmee ook wetenschappelijk onderbouwd. Of deze maatregelen effectief zijn wat betreft de preventie van hemorragische ziekte van de pasgeborene wordt momenteel via het Nederlands Signaleringscentrum Kindergeneeskunde bestudeerd.

Wij danken dr.L.A.A.Kollée en dr.C.G.van Oostrom, kinderartsen, dr.R.A.De Abreu, biochemicus, en J.van Baal, T.van Lith en mw. G.Vogels, analisten, voor hun medewerking aan dit onderzoek, Eisai Co Ltd. voor het verstrekken van ELISA-PIVKA-II-kits en Hoffmann-La Roche voor de gift vitamine K1,25.

Dit onderzoek werd gesubsidieerd door het Praeventiefonds (nr.28-1563).

Literatuur
  1. Uitentuis J. Toediening van vitamine K aan pasgeborenen enzuigelingen. Ned Tijdschr Geneeskd1990; 134: 1642-6.

  2. Widdershoven J, Munster P van, De Abreu R, et al. Fourmethods compared for measuring des-carboxy-prothrombin (PIVKA-II). Clin Chem1987; 33: 2074-8.

  3. Widdershoven J, Lambert W, Motohara K, et al. Plasmaconcentrations of vitamin K1 and PIVKA-II in bottle-fed and breast-fedinfants with and without vitamin K prophylaxis at birth. Eur J Pediatr 1988;148: 139-42.

  4. Lambert WE, Leenheer AP de. Simplified post-columnreduction and fluorescence detection for the high-performance liquidchromatographic determination of vitamin K1(20). Anal Chim Acta 1987; 196:247-50.

  5. Motohara K, Kuroki Y, Kan H, Endo F, Matsuda I. Detectionof vitamin K deficiency by use of an enzyme-linked immunosorbent assay forcirculating abnormal prothrombin. Pediatr Res 1985; 19: 354-7.

  6. Cornelissen EAM, Kollée LAA, De Abreu RA, et al.Effects of oral and intramuscular vitamin K prophylaxis on vitamin K1,PIVKA-II, and clotting factors in breast fed infants. Arch Dis Child 1992;67: 1250-4.

  7. Cornelissen EAM, Kollée LAA, De Abreu RA, MotoharaK, Monnens LAH. Prevention of vitamin K deficiency in infancy by weeklyadministration of vitamin K. Acta Paediatr 1993; 82: 656-9.

  8. Cornelissen EAM, Kollée LAA, Lith TGPJ van,Motohara K, Monnens LAH. Evaluation of a daily dose of 25 µg vitamin K1to prevent vitamin K deficiency in breast-fed infants. J PediatrGastroenterol Nutr 1993; 16: 301-5.

  9. National Research Council Food and Nutrition Board.Fat-soluble vitamins. In: Recommended dietary allowances. 10th ed.Washington: National Academy Press, 1989: 78-114.

  10. Canfield LM, Hopkinson JM, Lima AF, Silva B, Garza C.Vitamin K in colostrum and mature human milk over the lactation period: across-sectional study. Am J Clin Nutr 1991; 53: 730-5.

  11. Golding J, Greenwood R, Birmingham K, Mott M. Childhoodcancer, intramuscular vitamin K and pethidine given during labour. Br Med J1992; 305: 341-6.

  12. Miller RW. Vitamin K and childhood cancer. Br Med J 1992;305: 1016.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, afd. Kindergeneeskunde, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

Mw.dr.E.A.M. Cornelissen, assistent-geneeskundige; prof.dr.L.A.H. Monnens, kinderarts.

Contact mw.dr.E.A.M.Cornelissen

Gerelateerde artikelen

Reacties

C.J.
de Groot

Amsterdam, december 1993,

Uit het onderzoek van Cornelissen en Monnens blijkt dat 1 mg vitamine K bij de geboorte, oraal of intramusculair, en 25 g vitamine K per dag vanaf de eerste week, als gevolg heeft dat er geen ‘proteins induced by vitamin K absence’ (PIVKA)-II meer in het bloed worden aangetroffen en dat er een hogere concentratie van vitamine K is dan bij de kinderen die borstvoeding krijgen zonder substitutie (1993;2205-8). De auteurs leiden hieruit af dat het onderzoek de juistheid aantoont van de geformuleerde aanbevelingen van de studiegroep Zuigelingenvoeding van de Nationale Kruisverenigingen, het Voorlichtingsbureau voor de Voeding en de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde. Deze conclusie gaat onzes inziens te ver: het onderzoek toont slechts aan dat de aanbevelingen resulteren in het verdwijnen van PIVKA-II en in een hogere vitamine K-waarde.

De basale vraag of de combinatie van aanwezigheid van PIVKA-II en lage vitamine K-concentratie equivalent is aan klinisch relevante vitamine K-deficiëntie wordt echter niet beantwoord. Bij aanwezigheid van PIVKA-II bij een lage vitamine K-concentratie kan men spreken van ‘biochemische’ deficiëntie. Vóór de invoering van de vitamine K-profylaxe volgens genoemde richtlijnen ontwikkelden zich echter bij 99,9% van de met de borst gevoede zuigelingen geen bloedingen, ondanks de aanwezigheid van PIVKA-II. De door de auteurs beschreven evaluatie toont aan dat vitamine-K-profylaxe in staat is de verschijnselen van biochemische vitamine K-dificiëntie te voorkomen. Voorts zijn er overtuigende aanwijzingen dat ook de hemorragische ziekte bij de zuigeling door de profylaxe kan worden voorkomen. Het gaat ons echter te ver om hieruit de conclusie te trekken dat alle gezonde pasgeborenen aan vitamine K-deficiëntie leiden. Degenen die zonder profylaxe ernstige bloedingsverschijnselen vertoonden, behoren waarschijnlijk tot een kleine kwetsbare groep, die beschouwd moet worden als neonataal vitamine K-afhankelijk. Het invoeren van een algemene profylaxe heeft als groot voordeel dat deze groep zuigelingen beschermd wordt. Een nadeel is dat het indentificeren van de factoren die deze groep kwetsbaar maken, veel moeilijker wordt.

C.J. de Groot
M. Peters
E.A.M.
Cornelissen

Nijmegen, januari 1994,

Wij zijn het met collegae De Groot en Peters eens dat het voorkómen van een ‘biochemische’ vitamine K-deficiëntie niet automatisch inhoudt het voorkómen van bloedingen ten gevolge van vitamine K-deficiëntie. Zoals de laatste regel van het artikel aangeeft, zal epidemiologisch onderzoek duidelijk moeten maken of hemorragische ziekte van de zuigeling voorkómen wordt door onderhoudssuppletie met vitamine K. Overigens tonen Matsuzaka et al. nogmaals een duidelijke negatieve correlatie tussen de concentratie PIVKA-II en de normotestwaarden in een groep gezonde voldragen pasgeborenen.1

Wij concludeerden niet dat alle pasgeborenen aan vitamine K-deficiëntie leiden. Ook indien géén vitamine K wordt toegediend, vertoont ‘slechts’ ongeveer 10% van de zuigelingen met borstvoeding een biochemische vitamine K-deficiëntie. Welke kinderen uiteindelijk ernstige bloedingsverschijnselen krijgen, is onbekend. Onzes inziens is dat niet per se een groep die neonataal vitamine K-afhankelijk is. Het merendeel van de ernstige bloedingen betreft de zogenaamde late bloedingen na de eerste levensweek, die frequent intracranieel gelokaliseerd zijn. Daar vitamine K slechts een korte halfwaardetijd heeft, is een continu aanbod belangrijk gedurende de gehele kwetsbare periode van 3 maanden.

E.A.M. Cornelissen
L.A.H. Monnens
Literatuur
  1. Matsuzaka T, Tanaka H, Fukuda M, et al. Relationship between vitamin K dependent coagulation factors and anticoagulants (protein C and protein S) in neonatal vitamin K deficiency. Arch Dis Child 1993; 68: 297-302.