Evaluatie van het Rijksvaccinatieprogramma: immuniteit van de Nederlandse bevolking tegen bof, mazelen en rodehond

Onderzoek
S. van den Hof
H.E. de Melker
G.A.M. Berbers
R. de Haas
M.T.A. Beaumont
M.A.E. Conyn-van Spaendonck
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:273-7
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Bepalen van immuniteit tegen bof, mazelen en rodehond in de Nederlandse bevolking en onder bevindelijk gereformeerden, die veelal vaccinatie afwijzen.

Opzet

Transversaal onderzoek.

Methoden

Uit het bevolkingsregister van 40 gemeenten, die proportioneel naar populatiegrootte waren geselecteerd, werd in 1995/'96 een naar leeftijd gestratificeerde steekproef (0-79 jaar) van 380 personen getrokken. Op dezelfde wijze werden personen geselecteerd uit 8 gemeenten met een lage vaccinatiegraad om toegang te hebben tot bevindelijk gereformeerden. Deelnemers werd gevraagd bloed te geven en een vragenlijst in te vullen. Sera werden onderzocht met een ELISA op antistoffen tegen bof (landelijke steekproef: n = 8298; bevindelijk gereformeerden: n = 254), mazelen (n = 8303 en n = 254) en rodehond (n = 8295 en n = 254).

Resultaten

De prevalentie van antistoffen tegen bof, mazelen en rodehond (BMR) in de landelijke steekproef was respectievelijk 95,2, 95,7 en 95,6. De seroprevalentie in de gevaccineerde leeftijdsgroepen was iets lager dan in de ongevaccineerde leeftijdsgroepen. Een afname in prevalentie van antistoffen van 2,0-5,4 was zichtbaar tussen de tijdstippen dat de 1e en de 2e BMR-vaccinatie wordt aangeboden (14 maanden en 9 jaar). De totale seroprevalentie onder de bevindelijk gereformeerden was 2,6 tot 4,2 lager dan in de landelijke steekproef, wat toe te schrijven was aan de lage prevalentie onder de 1-4-jarigen van deze groep (36,2, 38,8 en 54,5).

Conclusie

De immuniteit in de algemene Nederlandse bevolking was ruim voldoende om bof- en rubella-epidemieën te voorkomen. Voor mazelen was de immuniteit hiervoor in de gevaccineerde leeftijdsgroepen theoretisch net te laag (< 95). Uit de recente epidemie onder bevindelijk gereformeerde kinderen bleek echter het tegendeel; er was nauwelijks verspreiding naar de algemene bevolking.

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 268.

Meestal verloopt ziekte na een infectie met het bof-, mazelen- of rodehondvirus onschuldig, maar in sommige gevallen doen zich (ernstige) complicaties voor. Vaccinatie tegen bof, mazelen en rodehond (rubella) is ingevoerd om deze complicaties te voorkomen.

In 1974 werd selectieve rubellavaccinatie voor 11-jarige meisjes opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma en in 1976 is mazelenvaccinatie voor alle kinderen van 14 maanden toegevoegd aan het programma. Sinds 1987 worden kinderen van 14 maanden en 9 jaar ingeënt met het gecombineerde bof-, mazelen-, en rubellavaccin, dat levend verzwakte virussen bevat. De incidenties van deze drie ziekten en van de bijbehorende complicaties zijn sterk gedaald sinds invoering van vaccinatie.1 2 Evaluatie van het vaccinatieprogramma blijft toch van belang doordat de epidemiologische dynamiek van infectieziekten verandert door vaccinatie. Als gevolg van verminderde circulatie van de ziekteverwekkers, is het mogelijk dat zowel natuurlijke als vaccin-geïnduceerde immuniteit minder goed wordt onderhouden. In Nederland wordt vaccinatie afgewezen op religieuze gronden door een deel van de bevindelijk gereformeerden; dezen zijn geografisch en sociaal geclusterd. De groepsimmuniteit in deze deels ongevaccineerde groeperingen kan te laag worden om epidemieën te voorkomen.

Om inzicht te krijgen in de immuniteit van de Nederlandse bevolking is in 1995/’96 een serumbank opgezet van een steekproef van de algemene Nederlandse bevolking. Daarnaast werden sera verzameld uit gemeenten met een lage vaccinatiegraad, waar relatief veel mensen wonen die behoren tot een bevindelijk gereformeerde groepering. In dit artikel vatten wij de resultaten wat betreft de immuniteit tegen bof, mazelen en rodehond samen. In het artikel van De Melker et al. wordt over difterie, tetanus en poliomyelitis gerapporteerd.3

methoden

Studiepopulatie

De opzet van het project is elders in detail beschreven.4 Samengevat werd een steekproef getrokken van 8 gemeenten naar inwonertal uit elk van 5 geografische regio's met ongeveer gelijk aantal inwoners. Binnen elk van deze 40 gemeenten werd tussen oktober 1995 en december 1996 uit het bevolkingsregister een naar leeftijd gestratificeerde (0, 1-4, 5-9, . . ., 75-79 jaar) steekproef getrokken van 380 personen. De eerste 2 leeftijdsgroepen waren oververtegenwoordigd in de steekproef in verband met de verwachte lagere respons.5 Elk individu werd gevraagd om een vragenlijst in te vullen, om een bloedmonster af te staan en om vaccinatiebewijzen mee te nemen. Op overeenkomstige wijze werd onderzoek verricht in 8 gemeenten die gekozen waren om hun lage vaccinatiegraad.6 Hiermee bereikten wij meer individuen die vaccinatie afwijzen op religieuze gronden. De respons was 55 in de landelijke steekproef en 52 in de steekproef uit de gemeenten met lage vaccinatiegraad. Gegevens over leeftijd, geslacht, burgerlijke staat, soort herinnering (per telefoon, post of anders), nationaliteit, regio en urbanisatiegraad van de gemeente waren bekend voor alle deelnemers en niet-deelnemers.7 Het effect van deze variabelen op de seroprevalentie van bof, mazelen en rodehond was in beide steekproeven minder dan 2 standaardfouten en werd daarom genegeerd. De mening over noodzaak van vaccinatie was voor slechts een deel van de niet-deelnemers bekend. Wij kunnen daarom niet uitsluiten dat de prevalentieschattingen enigszins een overschatting inhouden door een hogere respons onder gevaccineerde individuen.7

Antistofmeting

De verzamelde sera werden tot gebruik opgeslagen bij -86°C. De sera werden getest op bof-, mazelen- en rubellaspecifieke IgG-antistoffen door middel van indirecte ELISA's, zoals ook beschreven in de oorspronkelijke publicaties.8 Volgens internationale standaarden werden als criteria voor beschermende titers tegen bof, mazelen en rodehond respectievelijk 40, 0,2 en 10,0 IU/ml gehanteerd.9-11 Het was mogelijk 8298, 8303 en 8295 van de 8384 verzamelde sera uit de landelijke steekproef te testen op antistoffen tegen respectievelijk het bof-, mazelen- en rubellavirus. Voor 254 van de 255 bevindelijk gereformeerde deelnemers uit gemeenten met een lage vaccinatiegraad was voldoende serum voor onderzoek op antistoffen aanwezig.

Data-analyse

Bij de schatting van de seroprevalentie werd gecorrigeerd voor de leeftijdgestratificeerde steekproeftrekking door het aandeel van leeftijdsgroepen binnen een gemeente te wegen. Om het landelijk gemiddelde te schatten, werd de seroprevalentie gemiddeld over de 40 gemeenten. Voor de gemeenten met lage vaccinatiegraad werd het gemiddelde gewogen naar het inwonertal van de 8 gemeenten. Seroprevalentie is gestratificeerd weergegeven naar de leeftijdsstrata volgens de steekproeftrekking en naar het aantal vaccinaties volgens het Rijksvaccinatieschema.

resultaten

De landelijke leeftijdspecifieke seroprevalenties voor antistoffen tegen bof, mazelen en rubella staan weergegeven in figuur 1. De totale seroprevalentie was voor zowel bof, mazelen als rubella tussen de 95 en 96 in de landelijke steekproef. De seroprevalentie was 2,6-4,2 lager onder de bevindelijk gereformeerde personen (tabel 1). Dit verschil is toe te schrijven aan de lagere prevalentie onder de bevindelijk gereformeerde kinderen, vooral voor de 1-4-jarigen (figuur 2). De seroprevalentie onder de (grotendeels) gevaccineerde leeftijdsgroepen was iets lager dan die onder (grotendeels) natuurlijk geïnfecteerde leeftijdsgroepen; dit verschil was vooral duidelijk bij mazelen (zie figuur 1).

Invloed van vaccinatie op prevalentie van antistoffen

De seroprevalentie voor bof, mazelen en rubella voor 2- en 3-jarigen, die allemaal in aanmerking waren gekomen voor de eerste BMR-vaccinatie was respectievelijk 93,9, 97,8 en 98,3 en was 90,2, 92,4 en 96,3 op de leeftijd voordat de 2e BMR-vaccinatie wordt aangeboden (data niet getoond). Voor bof en rubella was de prevalentie in leeftijdsgroepen die 2 vaccinaties aangeboden hadden gekregen (10-12 jaar) hoger dan die onder 2-7-jarigen die 1 vaccinatie aangeboden hadden gekregen (tabel 2). Voor mazelen was de prevalentie in de leeftijdsgroep die 2 vaccinaties hadden aangeboden gekregen (10-18 jaar) echter lager dan die bij 2-7-jarigen. De prevalentie onder de 19-21-jarigen, die 1 mazelenvaccinatie aangeboden hadden gekregen, was nog lager.

Voor bof en rubella hadden alleen 10-12-jarigen 2 vaccinaties aangeboden gekregen. De verstreken tijd na de 2e vaccinatie was te kort om een uitspraak te kunnen doen over een eventuele afname van de seroprevalentie. Bij de 10-18-jarigen die 2 mazelenvaccinhoudende entingen aangeboden hadden gekregen, was er geen verschil in de hoogte van seroprevalentie binnen deze leeftijdsgroep, zoals bij de 2-7-jarigen werd waargenomen.

Geslacht

Voor bof en mazelen was er geen verschil in seroprevalentie naar geslacht. De ongevaccineerde 19-34-jarige mannen hadden een statistisch significant lagere prevalentie van rubella-antistoffen (93,3 versus 98,4, zie tabel 2) dan de vrouwen, die voor 1 vaccinatie in aanmerking kwamen. In de cohorten waarvan zowel de mannen als de vrouwen (door de latere invoering) ongevaccineerd waren, lag de prevalentie van antistoffen tegen rubella statistisch significant hoger voor mannen (99,7 versus 98,3 voor 40-79-jarigen).

Bevindelijk gereformeerden

De prevalentie van antistoffen onder de 1-4-jarige bevindelijk gereformeerden voor bof, mazelen en rubella (36,2, 38,8 en 54,5; zie figuur 2) was statistisch significant lager dan die onder leeftijdgenoten uit de landelijke steekproef (81,8, 83,1 en 87,2, zie figuur 1). Er was statistisch geen verschil in de gemiddelde seroprevalentie van 5-9-jarigen voor zowel bof, mazelen als rodehond, hoewel de geschatte prevalentie van rubella-antistoffen 30,8 lager lag. Dit is te verklaren door het kleine aantal 5-9-jarige deelnemende bevindelijk gereformeerden (n = 16). In de leeftijdsgroepen vanaf 10 jaar was de prevalentie consistent iets hoger dan in de landelijke steekproef.

beschouwing

Hoewel wij niet uit kunnen sluiten dat de seroprevalentie iets overschat is door een hogere respons onder gevaccineerde personen, was dit effect waarschijnlijk klein en verstoorde het niet de interpretatie van onze resultaten.7 De geschatte immuniteit tegen bof, mazelen en rodehond in de algemene Nederlandse bevolking was zowel in de ongevaccineerde als gevaccineerde leeftijdsgroepen erg hoog (95).

Een antistoftiter onder de internationaal als beschermende titer beschouwde waarde hoeft op individueel niveau niet te betekenen dat er geen bescherming is tegen infectie; in werkelijkheid bestaat er een spreiding rond dit afkappunt en kan cellulaire immuniteit een rol spelen naast de hier gemeten humorale immuniteit.8

Effecten van vaccinatie op circulatie

Volgens de literatuur neemt de seroprevalentie van mazelenantistoffen na vaccinatie af in populaties waarin geen mazelencirculatie is, terwijl deze afname niet of nauwelijks zichtbaar is in endemische gebieden.12 Bij longitudinale interpretatie van onze gegevens, waarbij wij dus aannemen dat een afname met leeftijd een afname in de tijd betekent, observeerden wij een afname voor zowel bof, mazelen als rubella in seroprevalentie na de eerste vaccinatie. Dit impliceert dat er weinig circulatie is van wild bof-, mazelen- en rubellavirus in de algemene bevolking. Wij zagen geen afname in prevalentie van mazelenantistoftiters binnen de 10-18-jarige leeftijdsgroep. Deze groep is echter mogelijk niet homogeen wat betreft blootstelling aan wild virus gedurende de kindertijd: de ouderen hebben meer kans gehad op natuurlijke blootstelling. De seroprevalentie onder de 10-18- en de 19- 21-jarigen was lager dan die onder de 2-7-jarigen (zie tabel 2). Dit is waarschijnlijk te verklaren door de lagere vaccinatiegraad in de eerste jaren dat mazelenvaccinatie is ingevoerd. De iets lagere prevalentie van ongevaccineerde 19-34-jarige mannen ten opzichte van de gevaccineerde vrouwen is te verklaren door het feit dat mannen alleen antistoffen konden verkrijgen via infectie terwijl vrouwen antistoffen konden verkrijgen via infectie en/of vaccinatie; vrouwen hadden dus een grotere kans om immuniteit te verwerven.

In tegenstelling tot in de landelijke steekproef, vonden wij aanwijzingen voor circulatie van bof en mazelen binnen de bevindelijk gereformeerde groep. Onder de voor vaccinatie in aanmerking komende leeftijdsgroepen vanaf 10 jaar zagen wij hogere prevalenties voor bof en mazelen dan in de landelijke steekproef, wat duidt op immuniteit door natuurlijke infectie. Bij rubella waren deze verschillen minder duidelijk. Dit is mogelijk te verklaren door de tijdelijke uitvoering van selectieve vaccinatie van meisjes. De jongste leeftijdsgroepen (onder 5 jaar voor bof en mazelen, onder 10 jaar voor rodehond) hadden een lage seroprevalentie, doordat zij (nog) niet natuurlijk geïnfecteerd waren.

Groepsimmuniteit

De in dit onderzoek geschatte seroprevalentie in de - met name eenmaal - gevaccineerde leeftijdsgroepen was voor alle drie de ziekten lager dan in de ongevaccineerde leeftijdsgroepen. Echter, voor bof en rubella was de groepsimmuniteit, ook in de gevaccineerde leeftijdsgroepen, ruim boven de benodigde grens om epidemieën te voorkomen: 85-90 en 82-87.13 Wel zal een groot deel van de bevindelijk gereformeerde kinderen de volwassen leeftijd bereiken mogelijk zonder immuniteit tegen bof en rubella. Bij virusintroductie in deze groeperingen in de toekomst zal het aantal baby's met congenitaal rubellasyndroom hierdoor kunnen toenemen. Dit fenomeen is al waargenomen in Amerika onder de Amish, die vaccinatie weigerden, en in Griekenland, waar de vaccinatiegraad 14 15

Voor mazelen lag het percentage vatbaren onder 1-4-jarigen en 10-14-jarigen in de algemene Nederlandse bevolking boven de door de WHO gestelde norm (5) om voldoende groepsimmuniteit en hiermee eliminatie te kunnen bereiken,16 terwijl dit percentage onder de 1-4-jarige bevindelijk gereformeerden nog hoger lag. Sinds er in juni 1999 een mazelenepidemie uitbrak onder bevindelijk gereformeerden, is er echter nauwelijks verspreiding geweest naar de algemene bevolking.17 Dit duidt op voldoende groepsimmuniteit voor mazelen in de algemene bevolking, in tegenstelling tot in de bevindelijk gereformeerde groep.

De prevalentie van antistoffen in leeftijdsgroepen die in aanmerking zijn gekomen voor BMR-vaccinatie was lager voor bof dan voor mazelen en rubella. Overeenkomstig de literatuur blijkt dat de immunogeniteit van de bofcomponent het laagst is.18 De werkelijke prevalentie van bofantistoffen in de algemene bevolking zal waarschijnlijk iets lager liggen dan de 95,2 die wij vonden: doordat het bofvirus veel homologie vertoont met andere paramyxovirussen, zoals para-influenzavirussen, is het mogelijk dat met de indirecte bof-ELISA kruisreagerende antistoffen worden gemeten.

Samenvattend kunnen wij zeggen dat het Rijksvaccinatieprogramma goede immuniteit tegen bof, mazelen en rodehond induceert. De oudere, niet-gevaccineerde leeftijdsgroepen hebben een goede immuniteit verkregen door natuurlijke infecties. Doordat de meeste artsen tegenwoordig nauwelijks nog patiënten zien met bof, mazelen en rodehond, is het moeilijk een accurate diagnose te stellen op klinische gronden alleen. Om goed inzicht te krijgen in de incidentie van deze ziekten, is laboratoriumbevestiging belangrijk. Om de ontwikkeling van de (groeps)immuniteit in Nederland met een steeds groter aandeel gevaccineerden goed te kunnen volgen, is het ten zeerste aan te raden om over 5 tot 10 jaar een soortgelijk serosurveillanceonderzoek te herhalen en dat voornamelijk te richten op de persistentie van antistoffen in gevaccineerde cohorten.

Uitgebreidere gegevens over het onderzoek naar de immuniteit van de Nederlandse bevolking tegen bof is te lezen in het RIVM-rapport nr 213676010.

De GGD's, het projectteam en mw.P.H.van der Kraak en mw.A.Schakelaar, analisten, leverden een bijdrage aan de uitvoering van het project.

Literatuur
  1. Hof S van den, Conyn-van Spaendonck MAE, Melker HE de,Geubbels ELPE, Suijkerbuijk AWM, Talsma E, et al. The effects of vaccination,the incidence of the target diseases. RIVM-rapport nr 213676008. Bilthoven:Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu; 1998.

  2. Hirasing RA, Schaapveld K. Vaccinatie tegen bof succesvol.Ned Tijdschr Geneeskd1993;137:1498-500.

  3. Melker HE de, Hof S van den, Berbers GAM, Conyn-vanSpaendonck MAE. Evaluatie van het Rijksvaccinatieprogramma: immuniteit van deNederlandse bevolking tegen difterie, tetanus en poliomyelitis.Ned Tijdschr Geneeskd2001;145:268-72.

  4. Melker HE de, Conyn-van Spaendonck MAE. Immunosurveillanceand the evaluation of national immunization programmes: a population-basedapproach. Epidemiol Infect 1998;121:637-43.

  5. Wit MAS de, Melker HE de, Geubbels ELPE, Heisterkamp SH,Conyn-van Spaendonck MAE. Non-respons in een populatie-onderzoek naarimmuunstatus. Tijdschr Soc Gezondheidszorg 1996;74:146-51.

  6. Vaccinatietoestand Nederland. Per 1 januari 1996.Staatstoezicht op de Volksgezondheid. Den Haag: Inspectie voor deGezondheidszorg; 1998.

  7. Melker HE de, Nagelkerke NJD, Conyn-van Spaendonck MAE.Non-participation in a population-based seroprevalence study ofvaccine-preventable diseases. Epidemiol Infect 2000;124:255-62.

  8. Harmsen T, Jongerius MC, Zwan CW van der, Plantinga AD,Kraaijeveld CA, Berbers GAM. Comparison of a neutralization enzymeimmunoassay and an enzyme-linked immunosorbent assay for evaluation of immunestatus of children vaccinated for mumps. J Clin Microbiol1992;30:2139-44.

  9. Lévy-Bruhl D, Pebody R, Veldhuijzen I, ValencianoM, Osborne K. ESEN: a comparison of vaccination programmes. III. Measles,mumps and rubella. Eurosurveillance 1998;3:115-9.

  10. Chen RT, Markowitz LE, Albrecht P, Stewart JA, MofensonLM, Preblud SR, et al. Measles antibody: reevaluation of protective titers. JInfect Dis 1990;162:1036-42.

  11. Skendzel LP. Rubella immunity. Defining the level ofprotective antibody. Am J Clin Pathol 1996;106:170-4.

  12. King jr JC, Lichenstein R, Feigelman S, Luna C, PermuttTJ, Patel J. Measles, mumps, and rubella antibodies in vaccinated Baltimorechildren. Am J Dis Child 1993;147:558-60.

  13. Anderson RM, May RM. Infectious diseases of humans,dynamics and control. Oxford: Oxford University Press; 1991. p. 88.

  14. Robinson J, Lemay M, Vaudry WL. Congenital rubella afteranticipated maternal immunity: two cases and a review of the literature.Pediatr Infect Dis J 1994;13:812-5.

  15. Panagiotopoulos T, Antoniadou I, Valassi-Adam E. Increasein congenital rubella occurrence after immunisaton in Greece: retrospectivesurvey and systematic review. BMJ 1999;319:1462-7.

  16. World Health Organization. Strategic plan for theelimination of measles in the European region. CMDS 010106/10. Kopenhagen:WHO Regional Office for Europe; 1997.

  17. Centers for Disease Control. Measles epidemic in theNetherlands among persons refusing vaccination: magnitude and severity ofdisease. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000;49:299-303.

  18. Christenson B, Böttiger M. Changes of theimmunological patterns against measles, mumps and rubella. A vaccinationprogramme studied 3 to 7 years after the introduction of a two-dose schedule.Vaccine 1991;9:326-9.

Auteursinformatie

Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Postbus 1, 3720 BA Bilthoven.

Centrum voor Infectieziekten Epidemiologie: mw.drs.S.van den Hof en mw.dr.H.E.de Melker, epidemiologen; R.de Haas, mw.M.T.A.Beaumont en mw.dr.M.A.E.Conyn-van Spaendonck, arts-epidemiologen.

Laboratorium voor Veldonderzoek Vaccins: dr.G.A.M.Berbers, biochemicus.

Contact mw.drs.S.van den Hof

Gerelateerde artikelen

Reacties