Erfelijke ouderdomsdiabetes bij jongeren

Klinische praktijk
Karin van der Tuin
Sabine E. Hannema
E.C.A.M. (Mieke) Houdijk
Monique Losekoot
Eelco J.P. de Koning
Martijn H. Breuning
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2015;159:A9247
Abstract
Download PDF
Leerdoelen
  • Naast diabetes mellitus (DM) typen 1 en 2 zijn er meer dan 15 monogenetische vormen van diabetes.
  • Klinische aanwijzingen voor erfelijke ouderdomsdiabetes bij jongeren (‘maturity-onset diabetes of the young’, MODY) zijn: DM op jonge leeftijd, insulinetherapie in het algemeen niet nodig ten tijde van het stellen van de diagnose, geen tekenen van een auto-immuunziekte of insulineresistentie, en een belaste familieanamnese.
  • Meer dan 95% van de patiënten met MODY wordt niet als zodanig gediagnosticeerd.
  • Een correcte diabetesdiagnose is essentieel vanwege het verschillende natuurlijke beloop van de diverse vormen van diabetes; op deze manier kan de optimale behandeling worden gekozen.
  • Het stellen van de genetische diagnose bij een patiënt met diabetes biedt de mogelijkheid voor genetisch onderzoek en counseling van familieleden.

artikel

Dames en Heren,

Veel mensen kennen wel het onderscheid tussen diabetes mellitus type 1 (DM1) en type 2 (DM2), maar wist u dat er daarnaast ten minste 15 monogenetische vormen van diabetes zijn? En dat het stellen van de juiste diagnose consequenties heeft voor de prognose en behandeling? In deze klinische les beschrijven we dit aan de hand van een familie met klinische aanwijzingen voor erfelijke ouderdomsdiabetes bij jongeren (‘maturity-onset diabetes of the young’, MODY) (OMIM#606391).

Patiënt A, een 7-jarige jongen, werd door zijn huisarts verwezen naar de polikliniek Kindergeneeskunde in het Juliana Kinderziekenhuis vanwege langer bestaande buikklachten. Er was geen sprake van polydipsie, polyurie of gewichtsverlies. Oriënterend bloedonderzoek via de huisarts liet een hoge glucose- en verhoogde HbA1c-waarde zien. De familieanamnese was positief voor DM2 bij vader en 2 van diens zussen, en bij vaders vader.

Bij lichamelijk onderzoek zagen we een niet-zieke jongen. Onderzoek van het hart, de longen en het abdomen was niet-afwijkend. De BMI was 16 kg/m2 (+0,6 SDS). Aanvullend laboratoriumonderzoek toonde een verhoogde nuchtere glucoseconcentratie van 7,8 mmol/l (referentiewaarde: 3,5-6,1). Bloedgasanalyse was niet-afwijkend en er was geen sprake van ketonurie. De HbA1c-waarde bedroeg 52 mmol/mol Hb (referentiewaarde: 20-42). Glucosemetingen met een continue ambulante glucosesensor lieten gedurende de hele dag verhoogde glucosewaarden zien (gemiddelde: 7,6 mmol/l), zonder evidente postprandiale pieken. Er werden geen autoantistoffen aangetoond die geassocieerd zijn met auto-immune DM type 1A.

Vanwege de belaste familieanamnese, de leeftijd van patiënt en de afwezigheid van overgewicht overwogen we de diagnose ‘MODY’. DNA-onderzoek toonde een pathogene heterozygote ‘missense’-mutatie (c.131G>A; het aminozuur glycine op positie 44 in het eiwit was vervangen door asparaginezuur) in het gen voor glucokinase (GCK). Hiermee werd de diagnose ‘MODY type 2’ bevestigd. De buikklachten verdwenen in de loop van de tijd; er vond geen behandeling plaats.

Volgens het principe van cascadescreening onderzochten we vervolgens meerdere familieleden.

Patiënt B was de 38-jarige vader van patiënt Abij wie een aantal jaar geleden DM2 werd vastgesteld door zijn huisarts na routinebloedonderzoek. De HbA1c-waarde was 53 mmol/mol Hb. Patiënt gebruikte sindsdien het combinatiepreparaat sitagliptine/metformine 50 mg/1000 mg 2 dd. Sinds hij deze medicatie nam, was patiënt moe en had hij een verminderde eetlust. DNA-onderzoek bevestigde dat patiënt B drager was van dezelfde pathogene mutatie in het GCK-gen als bij patiënt A. In overleg met de huisarts werd de medicatie gestaakt. Daarna nam de vermoeidheid af en verbeterde de eetlust.

Overige familieleden

We onderzochten de 2 broertjes van patiënt A, respectievelijk 8 en 13 jaar. De HbA1c-waarde van het oudere broertje was 46 mmol/mol Hb en van het jongere broertje 49 mmol/mol Hb. Beiden bleken ook drager van de GCK-mutatie.

Bij 2 zussen van patiënt Bwas de diagnose ‘DM2’ gesteld nadat verhoogde glucosewaarden waren gevondentijdens en na de zwangerschap. Bij hen werd tot op heden geen DNA-onderzoek verricht. Mogelijk was bij hen ook sprake van MODY type 2 in plaats van DM2.

Hetzelfde gold voor de vader en oom van patiënt Bbij wie de diagnose ‘DM’ ten minste vóór het 50e levensjaar gesteld was. De stamboom van deze familie is weergegeven in figuur 1.

Beschouwing

Bij patiënt A dachten we aan erfelijke ouderdomsdiabetes bij jongeren (MODY) op basis van de jonge leeftijd waarop de diagnose ‘diabetes mellitus’ bij hem werd gesteld, in combinatie met een familiaire belasting. De diagnose ‘MODY’ wordt weinig vastgesteld. Enerzijds is het soms moeilijk om MODY te differentiëren van andere typen diabetes, anderzijds lijkt er onvoldoende besef te zijn van de voordelen van het stellen van de juiste diagnose. De tabel geeft een overzicht van de verschillen en overeenkomsten tussen de diverse typen diabetes.

Etiologie

Geschat wordt dat 1-4% van de patiënten die nu gediagnosticeerd zijn met ‘diabetes mellitus type 1’ of ‘DM2’ in werkelijkheid MODY heeft.1 Dit zou in Nederland neerkomen op ongeveer 20.000 MODY-patiënten. DNA-onderzoek naar de verschillende vormen van MODY is in Nederland geconcentreerd in het Laboratorium voor Diagnostische Genoomanalyse te Leiden. De diagnose is op dit moment genetisch bevestigd bij 809 patiënten. Mogelijk heeft meer dan 95% van de MODY-patiënten dus nog geen genetische diagnose.

MODY type 3 komt in Europa het meest frequent voor (60-70%), gevolgd door MODY type 2 (20-30%) en MODY type 1 (< 10%); de overige vormen zijn zeldzaam.2

Klinisch beeld

In 1974 stelde Robert Tattersall 3 criteria voor MODY voor: één of meer familieleden met de diagnose ‘DM’ vóór het 25e jaar, DM in 3 generaties, en een autosomaal dominant overervingpatroon van de ziekte.3 Wat betreft de criteria voor leeftijd en de aanwezigheid van DM bij 3 generaties worden tegenwoordig in de praktijk minder strenge criteria gehanteerd. Daarnaast hebben MODY-patiënten in het algemeen geen risicofactoren voor DM2, zoals overgewicht, hypertensie en dyslipidemie, en zijn biomarkers die passen bij auto-immune DM type 1A afwezig.

MODY type 2 kenmerkt zich door licht verhoogde glucosewaarden, meestal zonder klachten. Deze licht verhoogde glucosewaarden blijven in het algemeen gedurende het leven stabiel en lijken daardoor weinig diabetesgerelateerde micro- en macrovasculaire complicaties te veroorzaken.4 De verhoogde glucoseconcentratie bij patiënten met MODY type 2 wordt vaak ontdekt bij routinebloedonderzoek. Dat maakt het moeilijk de ziekte te onderscheiden van bijvoorbeeld zwangerschapsdiabetes, zoals bij de zussen van patiënt B.

MODY type 1 en typen 3-6 gaan vaak gepaard met progressieve hyperglykemie en op termijn met microvasculaire complicaties. Op basis van de leeftijd, de familiegeschiedenis en eventuele bijkomende aandoeningen kan men bij deze symptomen, naast MODY, ook nog denken aan neonatale diabetes, mitochondriale diabetes (maternaal overervende DM met doofheid, MIDD) en Wolfram-syndroom. In dit artikel gaan we hier niet verder op in.

Pathofysiologie

MODY is de verzamelnaam voor een groep van ten minste 13 erfelijke varianten van diabetes, waarbij verschillende mechanismen een rol spelen.5 We bespreken hier de meest voorkomende typen.

Patiënten met MODY type 2 hebben een ‘nonsense’- of missensemutatie in het GCK-gen, die resulteert in functieverlies van het eiwitproduct. Glucokinase dient als een glucosesensor voor de insulineproducerende β-cellen van de pancreas. Het enzym katalyseert de eerste stap van de glucosestofwisseling in deze cellen. Door het uitvallen van 1 kopie is een hogere glucoseconcentratie nodig (7-9 mmol/l, normaliter 5 mmol/l) om de omzetting voldoende snel te laten verlopen en de glucosegestimuleerde insulineproductie op gang te brengen. De insulineproductie op zich is niet gestoord.

Bij MODY type 1 en typen 3-6 daarentegen zijn de β-cellen niet in staat voldoende insuline af te geven. Hierbij spelen verschillende transcriptiefactoren een rol, respectievelijk HNF4A, HNF1A, IPF1, HNF1B en NeuroD1.

Aanvullende diagnostiek

In 2008 is een Europese richtlijn van best gebleken handelwijzen (‘best practices’) gepubliceerd die als leidraad geldt voor het aanvragen van aanvullende diagnostiek bij patiënten met diabetes.6 Deze leidraad is samengevat in figuur 2; de neonatale en mitochondriële vormen van diabetes worden in dit artikel verder niet besproken.

Daarnaast is een Europese calculator ontwikkeld waarmee op basis van een aantal parameters de kans berekend kan worden dat een patiënt MODY heeft.7 Deze calculator is beschikbaar op de website van Diabetes Genes (www.diabetesgenes.org/content/mody-probability-calculator).

Een recente Amerikaanse studie laat zien dat DNA-onderzoek naar MODY kostenefficiënt is bij een geselecteerde diabetespopulatie.8 Met de ontwikkeling van nieuwe technieken zullen de kosten van DNA-onderzoek in de toekomst verder afnemen en kan moleculaire analyse naar monogenetische oorzaken mogelijk bij alle nieuwe diabetespatiënten plaatsvinden.

Erfelijkheid

MODY is een autosomaal dominant overervende aandoening. Aanvullend onderzoek is dan ook niet alleen van belang voor de patiënt maar ook voor zijn of haar familie. Familieleden kunnen met cascadescreening al dan niet presymptomatisch DNA-onderzoek laten verrichten. Zij kunnen dan in een zo vroeg mogelijk stadium gediagnosticeerd worden en geïnformeerd worden over de ernst en het beloop van de ziekte. Met een gezonde leefstijl kunnen mutatiedragers mogelijk glucosepieken en de bijbehorende complicaties voorkomen.

Omdat het aantal patiënten bij wie de ziekte de novo ontstaat hoger lijkt dan eerder werd beschreven, moet diagnostiek hiernaar ook worden overwogen bij sterke klinische aanwijzingen voor MODY bij een patiënt zonder positieve familiegeschiedenis.

Behandeling

Moleculaire diagnostiek naar het specifieke MODY-subtype kan van belang zijn bij de therapiekeuze; deze varieert van enkel een dieet tot behandeling met insuline. Bij patiënten met MODY type 2 is behandeling met een dieet en voldoende lichamelijke inspanning veelal afdoende; hierbij wordt jaarlijkse HbA1c-controle geadviseerd. In een grote observationele studie bij patiënten met MODY type 2 had het stoppen van diabetesmedicatie geen effect op de HbA1c-waarde.9

Bij patiënten met een van de andere MODY-subtypen is medicamenteuze behandeling vaak wel geïndiceerd. In tegenstelling tot bij patiënten met DM1 of DM2 zijn sulfonylureumderivaten de behandeling van eerste keuze bij patiënten met MODY type 1 of 3. Omzetting van insulinetherapie naar behandeling met sulfonylureumderivaten leidde bij de meeste patiënten met MODY type 3 niet tot een verandering van de HbA1c-waarde.10 Dit verschil in behandeling voor de diverse MODY-subtypen accentueert nogmaals het belang van goede diagnostiek.

Dames en Heren, in deze klinische les beschreven we aan de hand van een familie het klinisch beeld en de behandelopties van erfelijke ouderdomsdiabetes bij jongeren en benadrukten het belang van aanvullende moleculaire diagnostiek. Hiermee hopen wij de lezer te hebben overtuigd van het belang van nauwkeurige classificatie van diabetes voor patiënten en hun familie.

Literatuur
  1. Shields BM, Hicks S, Shepherd MH, Colclough K, Hattersley AT, Ellard S. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): how many cases are we missing? Diabetologia. 2010;53:2504-8. doi:10.1007/s00125-010-1799-4Medline

  2. Weinreich SS, Bosma A, Henneman L, et al. A decade of molecular genetic testing for MODY: a retrospective study of utilization in The Netherlands. Eur J Hum Genet. 2015;23:29-33. doi:10.1038/ejhg.2014.59Medline

  3. Anık A, Çatlı G, Abacı A, Böber E. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): an update. J Pediatr Endocrinol Metab. 2015;28:251-63. doi:10.1515/jpem-2014-0384Medline

  4. Velho G, Blanché H, Vaxillaire M, et al. Identification of 14 new glucokinase mutations and description of the clinical profile of 42 MODY-2 families. Diabetologia. 1997;40:217-24. doi:10.1007/s001250050666Medline

  5. Bell GI, Polonsky KS. Diabetes mellitus and genetically programmed defects in beta-cell function. Nature. 2001;414:788-91. doi:10.1038/414788aMedline

  6. Owen KR. Monogenic diabetes: old and new approaches to diagnosis. Clin Med. 2013;13:278-81. doi:10.7861/clinmedicine.13-3-278Medline

  7. Njølstad PR, Molven A. To test, or not to test: time for a MODY calculator? Diabetologia. 2012;55:1231-4. doi:10.1007/s00125-012-2514-4Medline

  8. Naylor RN, John PM, Winn AN, et al. Cost-effectiveness of MODY genetic testing: translating genomic advances into practical health applications. Diabetes Care. 2014;37:202-9. doi:10.2337/dc13-0410Medline

  9. Stride A, Shields B, Gill-Carey O, et al. Cross-sectional and longitudinal studies suggest pharmacological treatment used in patients with glucokinase mutations does not alter glycaemia. Diabetologia. 2014;57:54-6. doi:10.1007/s00125-013-3075-xMedline

  10. Shepherd M, Shields B, Ellard S, Rubio-Cabezas O, Hattersley AT. A genetic diagnosis of HNF1A diabetes alters treatment and improves glycaemic control in the majority of insulin-treated patients. Diabet Med. 2009;26:437-41. doi:10.1111/j.1464-5491.2009.02690.xMedline

Auteursinformatie

Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden.

Afd. Klinische Genetica: drs. K. van der Tuin, coassistent (thans: arts-onderzoeker, afd. Klinische Genetica); dr. M. Losekoot, moleculair geneticus; prof.dr. M.H. Breuning, klinisch geneticus.

Afd. Interne Geneeskunde, sectie Endocrinologie en sectie Nierziekten: prof.dr. E.J.P. de Koning, endocrinoloog.

HagaZiekenhuis, locatie Juliana Kinderziekenhuis, afd. Kindergeneeskunde, Den Haag.

Dr. S.E. Hannema, kinderarts-fellow endocrinologie (thans: kinder-endocrinoloog, Sophia Kinderziekenhuis-Erasmus MC Rotterdam en LUMC); dr. E.C.A.M. Houdijk, kinderarts-endocrinoloog.

Contact prof.dr. M.H. Breuning (m.h.breuning@lumc.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Auteur Belangenverstrengeling
Karin van der Tuin ICMJE-formulier
Sabine E. Hannema ICMJE-formulier
E.C.A.M. (Mieke) Houdijk ICMJE-formulier
Monique Losekoot ICMJE-formulier
Eelco J.P. de Koning ICMJE-formulier
Martijn H. Breuning ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties