Erfelijk nierlijden bij adolescenten en volwassenen

Door de ontwikkeling van nieuwe moleculaire technieken voor het bepalen van gensequenties is het mogelijk geworden om genetische oorzaken van nierziekten beter te identificeren. Het blijkt dat op zichzelf zeldzame monogene mutaties regelmatig aan de basis liggen van nierziekten.2 Wanneer immers wordt gekeken naar hun gezamenlijke prevalentie, blijkt dat bij ongeveer 10% van de patiënten met chronisch nierlijden een onderliggende genetische oorzaak detecteerbaar is.1,3 Vermoedelijk is dit zelfs nog een onderschatting.

Een belangrijk deel van de erfelijke nierziekten openbaart zich pas op de volwassen leeftijd. Bovendien hoeven er geen syndromale kenmerken aanwezig te zijn bij patiënten met een erfelijke nierziekte. Verder zijn de symptomen en de diagnostische bevindingen vaak aspecifiek. Het kan gaan om een traag progressieve achteruitgang van de nierfunctie, proteïnurie of hematurie, of om een combinatie hiervan. Deze symptomen overlappen overigens deels met die van vasculair, interstitieel of hypertensief nierlijden, evenals met die van sommige auto-immuunziekten. Dit alles zorgt ervoor dat de diagnose ‘erfelijk nierlijden’ makkelijk kan worden gemist.

Hoewel er op dit moment geen gerichte behandeling bestaat voor erfelijke nierziekten, kan een juiste diagnose van belang zijn om prognostische redenen en om het risico op overerving correct te kunnen inschatten. Bovendien kan bij bevestiging van een onderliggende mutatie screeningsonderzoek naar erfelijk nierlijden met bloed- en urineonderzoek worden aangeboden aan familieleden, zodat hun al vroegtijdig ondersteunende therapie kan worden geboden.

Patiënt A is een jonge vrouw van 32 jaar, die bij ons in beeld komt wegens een bij de huisarts vastgestelde matig verhoogde serumcreatininewaarde (98 µmol/l) en een gedaalde eGFR (67 ml/min per 1,73 m2). Patiënte voelt zich gezond. Ze heeft geen systeemklachten, behoudens episodische stekende gewrichtspijn, voornamelijk ter hoogte van het rechter metatarsofalangeale gewricht, die suggestief is voor jicht.

De bloeddruk is niet-afwijkend, evenmin als het urinesediment. Laboratoriumonderzoek toont verder een verhoogde urinezuurwaarde, maar geen proteïnurie. Serologisch onderzoek op de aanwezigheid van virussen en van antineutrofielencytoplasmatische (ANCA) en antinucleaire antistoffen (ANA) laat geen afwijkingen zien.

Bij navraag naar familiaal nierlijden blijkt dat de 58-jarige moeder van patiënte op dat moment al meer dan 10 jaar onder controle is wegens chronische nierinsufficiëntie. De renale klaring van haar moeder bedroeg toen zij 46 jaar was slechts 30 ml/min per 1,73 m2. Zij is niet bekend met hypertensie, proteïnurie of een afwijkend urinesediment. Uit de familieanamnese blijkt verder dat moeder sinds haar jeugd enkele jichtaanvallen heeft gehad. Vanwege het ontbreken van specifieke histopathologische kenmerken in een nierbiopt uit 2013, is het nierlijden bij moeder uiteindelijk toegeschreven aan nefroangiosclerose.

Naar aanleiding van de nierinsufficiëntie bij patiënte bekijken wij beide casussen nader. Wij merken op dat zowel moeder als dochter steeds verhoogde urinezuurwaarden in het bloed hebben, sterker verhoogd dan verwacht op basis van de ernst van de nierinsufficiëntie. Uiteindelijk verrichten wij ook bij patiënte een nierbiopsie. Histopathologisch onderzoek van het biopt toont tubulo-interstitiële fibrose en sporadische glomerulosclerose; immunofluorescentie-onderzoek is negatief. Wij vermoeden derhalve dat er sprake is van een autosomaal dominante tubulo-interstitiële nierziekte (‘autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease’; ADTKD), ook wel medullaire cysteuze nierziekte (‘medullary cystic kidney disease’; MCKD) genoemd.

Genetisch onderzoek toont bij moeder en dochter dezelfde pathogene mutatie in exon 5 van het UMOD -gen, dat codeert voor het eiwit uromoduline. Deze bevinding past bij de aandoening MCKD type 2 (‘Online Mendelian inheritance in man’-nummer: OMIM #603860) binnen de ziektegroep van ADTKD’s. Door deze ‘missense’-mutatie wordt afwijkend uromoduline aangemaakt, waardoor het eiwit zich ophoopt in de cel in plaats van te worden gesecerneerd naar het tubuluslumen (figuur 1). Dit leidt tot celbeschadiging, tubulusatrofie en uiteindelijk tot nierinsufficiëntie.

Figuur 1

Nierschade door uromoduline-ophoping bij MCKD type 2

Zowel moeder als dochter wordt behandeld met allopurinol in combinatie met de ACE-remmer die ieder van hen al gebruikte, en wordt verder poliklinisch vervolgd.

Patiënt B is een man van 33 jaar die zich presenteert met arteriële hypertensie. Zijn voorgeschiedenis vermeldt recidiverende macroscopische hematurie sinds de jeugd en keelontstekingen sinds de kinderleeftijd. Bovendien is zijn gehoor wat verminderd. Zijn grootmoeder was ook bekend met ‘een nierprobleem’; dit feit komt pas naar boven bij herhaaldelijk navragen op meerdere momenten.

Bloed- en urineonderzoek tonen respectievelijk een niet-afwijkende nierfunctie, en beperkte hematurie zonder leukocyturie en proteïnurie (2,6 g/l per 24 h). Serologisch onderzoek op virussen en autoantistoffen laat geen afwijkingen zien; de waarden van de complementfactoren zijn niet-afwijkend. Ook echografisch onderzoek van de nieren toont geen afwijkingen. Wij streven strikte bloeddrukregulering na door patiënt te behandelen met een ACE-remmer. Nadien verdwijnt hij uit de medische controles.

Na enkele jaren verschijnt hij opnieuw op onze polikliniek. Zijn nierfunctie is stabiel gebleven, maar er is nog steeds sprake van hematurie en de proteïnurie is opgelopen tot 6,3 g/g creatinine. Ook hoort patiënt minder goed. Wij nemen een nierbiopt, waarin histopathologisch toename van mesangiale cellen en segmentele glomerulosclerose zijn te zien; immunofluorescentie-onderzoek is negatief. Elektronenmicroscopie toont een wat onregelmatige glomerulaire basaalmembraan met een gelamelleerd aspect, waarbij dunnere en dikkere segmenten elkaar afwisselen (figuur 2). Op basis van het beeld bij elektronenmicroscopie stellen wij de klinische diagnose ‘syndroom van Alport’. Wij bieden patiënt genetisch onderzoek aan, maar hij weigert dit en kan hiertoe niet worden gemotiveerd.

Figuur 2

Glomerulopathie bij patiënt met vermoeden van syndroom van Alport

Patiënt C is een man van 55 jaar die al meer dan 20 jaar proteïnurie in de nefrotische ‘range’ (> 3,5 g/24 h) heeft en hypertensie, waarvoor hij al jaren wordt behandeld met een ACE-remmer. Hij komt bij ons wanneer het eindstadium van nierfalen dreigt en hij voorbereid wordt op niertransplantatie. Omdat er nooit een sluitende diagnose is gesteld, reviseren wij het nierbiopt van jaren geleden. Histopathologisch onderzoek toont in meerdere glomeruli segmentele sclerotische afwijkingen, die passen bij de diagnose ‘focale segmentale glomerulosclerose’ (FSGS) (figuur 3).

Figuur 3

Glomerulaire sclerose bij FSGS

Bij verder navragen blijkt dat de inmiddels volwassen zoon van patiënt door een nefroloog in een andere stad wordt gezien wegens chronisch nierlijden. Dit verhaal wijst in de richting van een autosomaal dominante vorm van FSGS. Bij genetische screening van vader en zoon vinden wij een mutatie in het INF2 -gen, die de erfelijke vorm van FSGS verklaart.

Beschouwing

Erfelijke nierziekten

De casusbeschrijvingen illustreren slechts enkele van de mogelijke erfelijke nierziekten.

ADTKD’s Autosomaal dominante tubulo-interstitiële nierziekten worden gekenmerkt door autosomaal dominante overerving, tubulusatrofie en interstitiële fibrose zonder verdere specifieke kenmerken, en een traag progressieve nierinsufficiëntie zonder sedimentafwijkingen of eiwit in de urine.

Syndroom van Alport Het syndroom van Alport is een erfelijke glomerulopathie die leidt tot hematurie, proteïnurie, hypertensie en progressieve chronische nierinsufficiëntie. Tevens treedt er sensorineuraal gehoorverlies op, en soms zijn er ook oogafwijkingen. Het syndroom is zeldzaam. Toch heeft ongeveer 1 op de 200 patiënten die zich in het eindstadium van nierfalen bevinden in de westerse wereld het syndroom.4 De oorzaak is een mutatie in een van de genen die coderen voor componenten van collageen type IV, dat aanwezig is in basaalmembranen. De overerving is meestal X-gebonden. Het syndroom van Alport moet worden uitgesloten als familieleden zich aandienen als levende donor voor een niertransplantatie.

FSGS Focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) is een glomerulaire aandoening met diverse oorzaken. Vaak gaat het om een idiopathische auto-immuunziekte waarbij plots een uitgesproken nefrotisch syndroom optreedt. Er bestaan ook meerdere secundaire vormen, zoals een variant die gerelateerd is aan obesitas of gebruik van anabole steroïden, met vaak een minder ernstig klinisch beeld van matige proteïnurie en trage achteruitgang van de nierfunctie. Recent werden ook talrijke erfelijke vormen van FSGS beschreven, met ernstige of minder ernstige proteïnurie.

Het vinden van een onderliggende genetische oorzaak is relevant vanuit therapeutisch oogpunt, aangezien bij erfelijke vormen van FSGS geen behandeling met glucocorticoïden of immunosuppressiva is vereist. Na niertransplantatie vanwege progressie van de ziekte naar het eindstadium van nierfalen is er bovendien geen risico op een recidief van de oorspronkelijke ziekte, mits is uitgesloten dat de genafwijking bij een verwante donor voorkomt.

Nierbiopt

Een nierbiopt kan de clinicus belangrijke informatie geven over de aard van de nierziekte bij een patiënt met proteïnurie, hematurie of achteruitgang van de nierfunctie. Histopathologisch onderzoek van een nierbiopt leidt niet alleen vaak naar de juiste diagnose, maar kan ook prognostische informatie opleveren. Daartegenover staat dat het verrichten van een nierbiopsie niet volledig zonder risico is; bij ongeveer 0,9% van de patiënten treedt een bloeding op waarvoor transfusie noodzakelijk is en circa 0,02% overlijdt door de biopsie.5

Bij erfelijk nierlijden of bij een vermoeden daarvan kan een nierbiopsie van belangrijke waarde zijn doordat andere ziekten, zoals auto-immuunziekten, hiermee kunnen worden uitgesloten. Soms kan zelfs de diagnose op basis van het biopt worden gesteld, zoals bij patiënt B.

Multidisciplinaire benadering

Bij elke vorm van nierlijden is goede communicatie tussen huisarts, nefroloog en – als er een nierbiopt wordt genomen – patholoog essentieel om tot een goede differentiaaldiagnose te komen. Chronisch nierlijden mag niet te snel als ‘idiopathisch’ geduid worden of bestempeld worden als louter gerelateerd aan hypertensie of vaatlijden. Dit is vooral het geval bij patiënten < 60 jaar. Het is overigens bekend dat nierinsufficiëntie de progressie van vaatlijden versnelt, zodat vaatlijden eerder het gevolg dan de oorzaak van de nierinsufficiëntie kan zijn. Momenteel zijn er geen duidelijke richtlijnen voor het verwijzen van patiënten voor klinisch-genetisch onderzoek.

Figuur 4

Wat te doen bij verdenking erfelijke tubulo-interstitiële nierziekte?

Algoritme voor snellere herkenning van patiënten met aanwijzingen voor een erfelijke tubulo-interstitiële nierziekte

Recent is wel een voorstel gepubliceerd voor een algoritme voor het sneller herkennen van erfelijke tubulo-interstitiële nierziekten (figuur 4).6 Op dezelfde manier suggereren wij een algoritme voor het oppikken van erfelijke vormen van FSGS (figuur 5). Concreet komt dit erop neer dat elke adolescent of volwassene met proteïnurie, met of zonder arteriële hypertensie of chronische nierinsufficiëntie, én een positieve familieanamnese voor nierlijden én de diagnose ‘FSGS’ (op grond van een nierbiopt) genetisch moet worden gescreend. De klinisch geneticus zal dan op basis van de klinische informatie een relevant genpanel nakijken; hiervoor volstaat een eenvoudige bloedafname.

Figuur 5

Wat te doen bij verdenking erfelijke vormen van FSGS?

Algoritme voor snellere herkenning van patiënten met aanwijzingen voor een erfelijke vorm van focale segmentale glomerulosclerose (FSGS).

Dames en Heren, bij patiënten met chronisch nierlijden is het essentieel om een genetische oorzaak te overwegen, zoals de beschreven casussen illustreren. Aandacht voor de familieanamnese is daarbij cruciaal. Maar ook een nierbiopt kan belangrijke informatie leveren, door het identificeren van het beschadigingspatroon en door het uitsluiten van de algemeen bekendere immunologische oorzaken van verworven vormen van chronisch nierlijden. Verwijzing naar een klinisch geneticus leidt ten slotte tot het opsporen van het verantwoordelijke gendefect. Op basis hiervan kunnen een juiste prognose en een adequaat behandelingsadvies worden opgesteld, wat vaak van onschatbare waarde is voor patiënten die soms al een lang diagnostisch traject achter de rug hebben. Genetische screening opent ook perspectieven voor prenatale diagnostiek en advies bij patiënten met een kinderwens. Zonder twijfel zal een toegenomen bewustwording van het belang van genetische screening in de toekomst leiden tot correctere diagnostiek en tot een beter begrip van erfelijke nierlijden.