Epileptisch insult met dodelijke afloop

Patiënte, een 14-jarig meisje, werd na reanimatie comateus en respiratoir insufficiënt op de SEH binnengebracht. Haar medische voorgeschiedenis vermeldde juveniele myoklone epilepsie (JME) sinds 5 maanden, waarvoor ze behandeld werd met valproïnezuur in een afbouwende dosis vanwege bijwerkingen en een lage dosis lamotrigine die verder opgebouwd zou worden. Op de avond van de reanimatie had zij aangegeven zich niet lekker te voelen en was zij op bed gaan liggen. Nadien had zij gedurende 10 seconden een epileptisch insult gehad met trekkingen van beide armen en benen, die stopte zonder toediening van medicatie. Daarna was zij in slaap gevallen met een snurkende ademhaling, wat volgens de ouders een gebruikelijk symptoom was bij hun dochter na een insult. De moeder trof patiënte 3 uur later niet-ademend en niet-wekbaar aan, waarop de ouders 15 mg midazolam nasaal toedienden, de ambulance waarschuwden en begonnen met reanimeren. Bij aankomst van de ambulance was er sprake van een bradycardie zonder circulatie. De reanimatie werd overgenomen en na 10 minuten herstelde het hartritme met goede cardiale output.

Patiënte werd geïntubeerd en vervoerd naar het ziekenhuis. Bij binnenkomst op de SEH was er bij lichamelijk onderzoek sprake van een zuurstofsaturatie van 94%, niet-afwijkend beademingsgeruis beiderzijds, een bloeddruk van 96/51 mmHg, een hartfrequentie van 109 slagen/min en een lichaamstemperatuur van 37,5°C. Neurologisch onderzoek toonde een Glasgow-comascore van E1M1Vtube en wijde, lichtstijve pupillen. Patiënte werd opgenomen op de Pediatrische Intensive Care.

Differentiaaldiagnostisch overwogen wij een intracerebrale bloeding, een intoxicatie, virale of auto-immune encefalitis, non-convulsieve status epilepticus of plotseling overlijden bij epilepsie (‘sudden unexpected death in epilepsy’, SUDEP).

Laboratoriumonderzoek van het arteriële bloedgas liet een ernstige respiratoire en metaboleacidose zien: pH: 6,7; P aCO2: 16,9 kPa; HCO3-: 17,5 mmol/l; base-excess: -20,0 mmol/l; lactaat: 11,5 mmol/l; glucose: 30 mmol/l; en kalium: 6,2 mmol/l. Een thoraxfoto toonde atelectase van de rechter bovenkwab met rechts basaal mogelijk een infiltraat. Een CT-cerebrum toonde diffuus gezwollen hersenen, zonder aanwijzingen voor een bloeding. Echocardiografie toonde een niet-afwijkend hart zonder wandbewegingsstoornissen. Eeg onder therapeutische hypothermie (32,4°C) en midazolam (8 mg/h) liet een iso-elektrisch achtergrondpatroon zien, zonder aanwijzingen voor epileptiforme activiteit. Om die reden werd de behandeling met midazolam gestopt.

24 uur na opname werd patiënte opgewarmd tot normothermie. De Glasgow-comascore bleef E1M1Vtube. Ook was er nog steeds sprake van wijde, lichtstijve pupillen en afwezige hersenstamfuncties.

Toxicologische urinescreening bleek positief voor benzodiazepines en cannabis, wat te verklaren was door de toegediende midazolam en het wietgebruik dat uit de heteroanamnese naar voren was gekomen. Daarnaast werden er lage spiegels lamotrigine en valproïnezuur gevonden in het bloed, wat te verklaren was door de onderhoudsmedicatie voor epilepsie. Bloed- en sputumkweken waren negatief.

Een MR-venogram van het cerebrum toonde uitgebreide ernstige ischemische schade. Er was sprake van een infauste prognose. Na het staken van de beademing overleed patiënte. De ingeschakelde forensisch arts gaf een verklaring van niet-natuurlijk overlijden af.

JME als onderliggende oorzaak was onvoldoende verklarend voor een status epilepticus met een fataal beloop. Tevens leek de JME op basis van de heteroanamnese goed onder controle met de huidige behandeling, wat SUDEP minder waarschijnlijk maakte. Aanwijzingen voor een intoxicatie werden op basis van de heteroanamnese en het routinematige toxicologisch onderzoek niet gevonden.

Met de ziekenhuisapotheker werd overlegd om aanvullende toxicologische screening te verrichten (ITOX-screening). De uitslag hiervan volgde 2 dagen na opname en toonde onverwacht een piek bij tramadol en de tramadolmetaboliet. De tramadolspiegel was 6 mg/l, ruim boven de toxische grenswaarde van 1 mg/l. Op basis van deze bevindingen werd de diagnose ‘tramadol-intoxicatie’ gesteld, waarmee de puzzelstukjes op hun plaats vielen. Er bleek een grote voorraad tramadol in huis te liggen, telkens aangevuld door herhaalrecepten van een van de ouders. De ouders waren in de veronderstelling dat deze voorraad buiten het bereik van hun kinderen lag. De lege strips tramadol werden later teruggevonden in de slaapkamer van patiënte. De exacte hoeveelheid ingenomen tabletten bleef onduidelijk.

Beschouwing

Tramadol-intoxicatie

De klinische relevantie van deze les blijkt uit de incidentie van een tramadol-intoxicatie in Nederland: tramadol staat op plaats 10 in de top 10 van humane geneesmiddelen met het hoogste aantal gerapporteerde intoxicaties op jaarbasis in de leeftijdsgroep van 13 jaar en ouder.1 Om deze reden is het van groot belang dat klinische symptomen die mogelijk passen bij een tramadol-intoxicatie vroegtijdig herkend worden.

Tramadol is een centraal werkend analgeticum met een grote affiniteit voor de μ-opioïdreceptoren. Stimulatie van deze receptoren geeft onder andere supraspinale analgesie, ademhalingsdepressie en sedatie.2 Daarnaast heeft tramadol nog een andere, niet-opioïde werking, namelijk het remmen van heropname van serotonine en noradrenaline.3 De therapeutische plasmaspiegel van tramadol bedraagt 0,1-0,8 mg/l. Bij een tramodolspiegel > 1 mg/l is er sprake van een toxische spiegel.2

Na orale toediening van tramadol ontstaan binnen enkele uren toxische effecten. Die effecten hangen samen met het werkingsmechanisme en betreffen maag-darmklachten, miosis, duizeligheid, suppressie van het centraal zenuwstelsel (sedatie, coma) en ademhalingsdepressies of een onregelmatig ademhalingspatroon. Bij relatief hoge overdoseringen neemt het risico op convulsies toe, voornamelijk bij kinderen.3 Bij het merendeel van de patiënten ontstaan binnen 6 uur na ingestie convulsies. Het onderliggende mechanisme voor het ontstaan van convulsies is onduidelijk.4 Een tramadolspiegel > 2 mg/l kan een fatale afloop tot gevolg hebben. Het risico op een fatale afloop neemt toe als er in de voorgeschiedenis sprake is van epileptische insulten.2

Diagnostiek

Indien er sprake is van een onverklaard klinisch beeld, zonder aanknopingspunten voor een mogelijke intoxicatie, moet in eerste instantie laagdrempelig een ethanolspiegel worden bepaald en routinematige toxicologische drugs- en geneesmiddelenscreening van de urine worden uitgevoerd. De volgende drugs en geneesmiddelen maken onderdeel uit van het standaardurinescreeningspakket in het Radboudumc: opiaten, cannabinoïden, cocaïne, benzodiazepines, methadon, amfetamines (amfetamine, methamfetamine, MDMA, xtc), barbituraten en tricyclische antidepressiva. Het screeningspakket kan verschillen per ziekenhuis. Het is van essentieel belang te beseffen dat deze routinematige screeningstest niet voor alle opiaten gevoelig is. Zo is de screeningstest wel gevoelig voor heroïne, morfine, codeïne, dihydrocodeïne, ethylmorfine, hydrocodon, hydromorfon, dextromethorfan, naloxon, oxycodon en folcodine, maar niet voor buprenorfine, fentanyl en tramadol.2 Hierdoor was de uitslag van de urinescreening in onze casus negatief voor opiaten.

Aanvullende toxicologische screening van het bloedserum, een ITOX-screening (of vergelijkbare screening), kan middels een semi-kwantitatieve bepalingsmethode op basis van chromatografie verschillende stoffen in het serum screenen. In het merendeel van de Nederlandse ziekenhuizen is deze screeningsmethode beschikbaar of zijn er afspraken met centrale laboratoria gemaakt voor het verzenden en analyseren van serum. Deze service is 24/7 beschikbaar en de resultaten zijn circa 4 uur na ontvangst van het sample binnen. Wanneer de gescreende stof matcht met een geneesmiddel of metaboliet, kan met een gerichte bepalingsmethode de spiegel kwantitatief worden vastgesteld.2

Behandeling

Indien een ziekenhuisopname is geïndiceerd bij een patiënt met een tramadol-intoxicatie die klinische verschijnselen vertoont, moeten zijn of haar vitale functies tot 6-8 uur na ingestie van de tabletten gemonitord worden. Omdat tramadol de darmmotiliteit vermindert en de het medicijn hierdoor vertraagd kan worden opgenomen, kan gekozen worden voor een langere observatieduur. Bij een hoge overdosering of een vermoeden hiervan wordt aangeraden de spiegel in het bloed over de tijd te vervolgen (iedere 4-6 uur) tot een dalende trend wordt waargenomen.3 Toedienen van actieve kool is de behandeling van eerste keus. Bij patiënten met een ernstige intoxicatie is herhaald toedienen van actieve kool niet geïndiceerd, gezien het risico op vertraagde darmperistaltiek. Maagspoeling kan worden overwogen tot circa 1 uur na ingestie.5 Extracorporele eliminatie is bij een tramadol-intoxicatie niet zinvol gebleken. Het toedienen van naloxon is het effectiefste antidotum bij een opioïdenoverdosering ter bestrijding van ademhalingsdepressie.2 De verdere behandeling bestaat uit symptoombestrijding: stabiliseren van de autonome ontregeling en couperen van agitatie, hyperreflexie en convulsies met benzodiazepinen.6,7 Antipyretica zijn niet geïndiceerd, aangezien een eventuele hyperthermie niet wordt veroorzaakt door een wijziging van de instelwaarde (‘setpoint’) van de in de hypothalamus gelegen ‘thermostaat’, maar door overmatige spieractiviteit. Patiënten met maligne hyperthermie kunnen behandeld worden met dantroleen in een dosis tot 10 mg/kg.

Terug naar de casus

Bij binnenkomst op de SEH was de werkdiagnose ‘status epilepticus met secundaire respiratoire insufficiëntie’. Bij patiënte was recentelijk JME gediagnosticeerd, wat was bevestigd op basis van kenmerkende eeg-afwijkingen (gegeneraliseerde polypiekgolven). JME is een idiopathisch, leeftijdsgebonden, gegeneraliseerd epileptisch syndroom. Het kenmerkt zich door 3 verschillende aanvallen: absences, myoklonieën en tonisch-klonische aanvallen. De eerste aanval dient zich meestal op de leeftijd van 10-20 jaar aan. Indien patiënten met de juiste medicatie worden behandeld (valproïnezuur is de behandeling van eerste keus), is de prognose goed. Status epilepticus komt zeer zelden voor bij patiënten met JME, wat voor ons de aanleiding was om bij patiënte naar een andere verklaring te zoeken voor de toedracht.8

De lage, niet-therapeutische bloedspiegels van lamotrigine en valproïnezuur bij opname sloten een oorzakelijk verband tussen deze medicatie en het fatale ziektebeloop vrijwel uit.

Bij binnenkomst op de SEH is niet aanvullend onderzoek ingezet naar intoxicatie. Een ethanolspiegel is niet bepaald en de laboratoriumbepalingen waren te beperkt voor een ‘anion gap’-berekening. Ondanks de bestaande hyperglykemie, zijn geen ketonen bepaald om een diabetische ketoacidose uit te kunnen sluiten.

De tramadol-intoxicatie was uiteindelijk een onverwachte diagnose. In onze casus was geen sprake van het klassieke beeld van een tramadol-intoxicatie, doordat hypoxische schade de neurologische beoordeling en interpretatie van de pupillen bemoeilijkte. Terugkijkend had onze patiënte een hogere initiële lichaamstemperatuur (37,5°C) dan je zou verwachten na een reanimatie. Dit had een mogelijk aanknopingspunt kunnen zijn.

Dames en Heren, indien een patiënt zich presenteert met een atypisch klinisch beeld, dient de differentiaaldiagnose verder uitgewerkt te worden, totdat er sprake is van een sluitende diagnose. Intoxicaties en bijwerkingen van geneesmiddelen of drugs dienen bij patiënten met een epileptisch insult met een ernstig beloop in de differentiaaldiagnose te staan, ook bij kinderen. Klassieke symptomen van een intoxicatie kunnen gemaskeerd worden door bijkomende ziektebeelden, waardoor zorgverleners op het verkeerde spoor gezet kunnen worden. Het consulteren van een ziekenhuisapotheker kan van meerwaarde zijn voor zowel de interpretatie als uitbreiding van diagnostische testen.