Ernstige fenytoïne-intoxicatie bij patiënten met hypoalbuminemie

Maastricht, februari 2007,

Kemper et al. beschrijven twee patiënten met ernstige neurologische verschijnselen ten gevolge van een fenytoïne-intoxicatie (2007:138-41). Bij beide volwassenen lag de totale fenytoïneconcentratie binnen de therapeutische grenzen en was er een toxische vrije fractie van fenytoïne. Deze verhoogde vrije fractie was volgens de auteurs een gevolg van een verlaagde albuminewaarde. Echter, beide patiënten hadden niet alleen hypoalbuminemie, maar werden beiden ook behandeld met valproïnezuur. De auteurs geven in de beschouwing ook aan dat bij patiënt A het gebruik van valproïnezuur bijgedragen zou kunnen hebben aan de verhoogde vrije fractie van fenytoïne. Onduidelijk is waarom dit niet voor patiënt B zou gelden, die immers ook valproïnezuur voorgeschreven kreeg. Gelijktijdig gebruik van valproïnezuur leidt tot verdringing van fenytoïne van albumine met een verhoogde vrije fractie tot gevolg.1 De vrije fractie stijgt hierdoor met een factor 2.1 In een studie naar de effecten van hypoalbuminemie en gebruik van valproïnezuur op de vrije fractie van fenytoïne, bleek bij regressieanalyse dat het gebruik van valproïnezuur een veel sterker effect had op deze vrije fractie dan een verlaagde albuminewaarde. Daarnaast bleek nog een synergistisch effect van beide risicofactoren.1

De titel en de boodschap van het artikel zijn derhalve eigenlijk iets te eenzijdig: ‘Ernstige fenytoïne-intoxicatie bij patiënten met hypoalbuminemie en valproïnezuurgebruik’ lijkt meer van toepassing op beide ziektegeschiedenissen.

Encefalopathie ten gevolge van een verhoogde ammoniakwaarde door valproïnezuurgebruik ontbreekt in de differentiaaldiagnose van patiënt A. Er staat weliswaar beschreven dat leverinsufficiëntie was uitgesloten bij deze patiënt, maar een valproïnezuurgeïnduceerde hyperammoniëmie gaat normaal gesproken gepaard met normale leverfuncties. Ook het klinische beeld met desoriëntatie, myoklonieën en sufheid past hierbij. Daarbij hebben patiënten met een brickerblaas een duidelijk verhoogd risico op valproïnezuurgeïnduceerde hyperammoniëmie omdat darmmucosa permeabeler is voor ammoniak dan blaasmucosa.2 3

Het artikel illustreert tevens de moeilijke farmacokinetiek van fenytoïne. Fenytoïne is geen anti-epilepticum van eerste keus in de recentste epilepsierichtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie vanwege de neveneffecten en de complexe farmacokinetiek (www.neurologie.nl). Toch werd bij patiënt B besloten om, als eerste keuze, te starten met fenytoïne 150 mg 2 dd. Dit is in strijd met deze richtlijnen. De auteurs hadden er wellicht goed aan gedaan om niet alleen het probleem van de vrije fractie te belichten, maar tevens aan te geven dat de farmacokinetiek van fenytoïne dermate ingewikkeld is dat, conform deze richtlijnen, niet voor fenytoïne als eerstekeuzemedicament, maar voor een ander anti-epilepticum dient te worden gekozen.

Amsterdam, maart 2007,

Nicolai en De Krom merken op dat in de beschouwing de bijdrage van valproïnezuur aan de fenytoïne-intoxicatie bij deze twee casussen onderbelicht is. In ons artikel is echter de mogelijke bijdrage van valproïnezuur vermeld. Het is, in tegenstelling tot wat Nicolai en De Krom veronderstellen, ons inziens niet waarschijnlijk dat valproïnezuur een grotere bijdrage heeft geleverd aan de stijging van de vrije fenytoïnefractie dan de ernstige hypoalbuminemie. Gelijktijdig gebruik van valproïnezuur is een bekende oorzaak van stijging van de vrije fenytoïnefractie, maar de mate van beïnvloeding is slecht voorspelbaar.1 In de studie die zij noemen, zijn 30 patiënten geïncludeerd, van wie er slechts 13 behandeld werden met valproïnezuur. Daarnaast lag de laagst gemeten albumineconcentratie in deze studie rond 29 g/l, terwijl deze in de twee door ons beschreven casussen lager was dan 25 g/l. Studies geven aan dat de vrije fenytoïnefractie omgekeerd evenredig is met de concentratie albumine2 en dat hypoalbuminemie de belangrijkste oorzaak is van een verhoogde vrije fractie van fenytoine.3 Ons inziens was de ernstige hypoalbuminemie bij deze twee patiënten de belangrijkste oorzaak van de stijging van de vrije fractie.

Gezien de complexiteit van het ziektebeeld bij patiënt A was het niet mogelijk uitgebreid de differentiaaldiagnose te bespreken. Ten tijde van de neurologische toxiciteit was de ammoniakconcentratie bij patiënt A 13 μmol/l (normaalwaarde 0-40) en kon de ook door ons overwogen valproïnezuur-geïnduceerde hyperammoniëmie worden uitgesloten.

Wij onderschrijven dat fenytoïne niet het anti-epilepticum van eerste keuze is gezien de complexe farmacokinetiek en de ernst van de bijwerkingen. Bij het instellen van patiënten op fenytoïne is het dan ook belangrijk eventuele bijwerkingen tijdig te signaleren, bloedspiegels te bepalen en de vrije fractie te bepalen indien dit geïndiceerd is.