Elf jaar obducties wegens de ziekte van Creutzfeldt-Jakob in Nederland

Onderzoek
Casper Jansen
Maaike Schuur
Wim G.M. Spliet
Willem A. van Gool
Cornelia M. van Duijn
Annemieke J.M. Rozemuller
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A172
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Het beschrijven van onze ervaringen met de diagnostiek van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) en andere prionziekten in Nederland over een periode van 11 jaar (1997-2007).

Opzet

Retrospectief.

Methode

In de periode 1997-2007 werden in het Nederlands Surveillance Centrum voor Prionziekten in Utrecht 280 obducties bij patiënten met waarschijnlijke of mogelijke CJD verricht. Van alle patiënten registreerden wij klinische gegevens, uitkomsten van aanvullende onderzoeken, zoals eeg, MRI en liquoronderzoek, en bevindingen bij neuropathologisch onderzoek. Retrospectief werd het aandeel van verschillende aandoeningen binnen deze groep berekend.

Resultaten

Bij 146 patiënten (52%) met waarschijnlijke of mogelijke CJD werd een prionziekte vastgesteld. Hiervan ging het in 133 gevallen (91%) om de sporadische vorm. Twee keer werd de diagnose ‘variant-CJD’ gesteld (met als oorzaak boviene spongiforme encefalopathie). Bij 5 patiënten werd een iatrogene vorm van CJD gevonden en bij 6 patiënten een genetische vorm. Bij 134 patiënten (48%) werd een andere diagnose gesteld, zoals de ziekte van Alzheimer (40%), multi-infarctdementie (13%), neoplasie (10%) en lewy-lichaampjesdementie (8%). Binnen deze groep werden periodieke ontladingen op het eeg bij 17 patiënten (13%) gevonden, het frequentst bij de ziekte van Alzheimer. De 14-3-3-eiwittest in de liquor cerebrospinalis was positief bij 28 van deze patiënten (21%), het frequentst bij vasculaire dementie en de ziekte van Alzheimer.

Conclusie

Bij onduidelijke klinische beelden die een neurodegeneratieve aandoening doen vermoeden, moet men een prionziekte overwegen. Periodieke ontladingen op het eeg en een positieve 14-3-3-eiwittest zijn alléén geen bewijs voor CJD.

artikel

Inleiding

De ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) is een zeldzame, overdraagbare, neurodegeneratieve aandoening, veroorzaakt door ophoping van een abnormale vorm van het lichaamseigen prioneiwit in het centrale zenuwstelsel.1 Deze ophoping leidt tot neuronenverlies, gliose en vacuolisatie (spongiose) in de hersenen.2 De ziekte kan zowel sporadisch als familiair voorkomen. Ook kan ze verworven zijn, met als oorzaak iatrogeen handelen of het eten van producten die zijn besmet met boviene spongiforme encefalopathie (BSE; gekkekoeienziekte). Die laatste variant wordt aangeduid met verworven CJD (vCJD).3 Binnen deze categorieën kunnen subtypen worden onderscheiden op basis van een polymorfisme van codon 129, coderend voor methionine dan wel voor valine, en op basis van verschillen in glycosyleringsgraad van het prioneiwit.4

Bij alle vormen van CJD kunnen verschillende hersengebieden in het proces betrokken zijn, waardoor het klinisch beloop uitermate variabel is.5 Hierdoor is de diagnose ‘CJD’, zelfs in klassieke gevallen van de ziekte, tijdens het leven van de patiënt hooguit een waarschijnlijkheidsdiagnose. De diagnose kan pas met zekerheid worden gesteld door neuropathologisch onderzoek van post mortem verkregen hersenweefsel, waarbij men de prioneiwitten aantoont met immuunhistochemische technieken of immunoblotting.

In Nederland worden alle obducties van patiënten met klinisch vermoede prionziekte verricht in het Surveillance Centrum voor Prionziekten in het Universitair Medisch Centrum te Utrecht. In dit artikel beschrijven wij onze ervaringen hiermee over een periode van 11 jaar.

Patiënten en methode

Patiënten met een waarschijnlijke of mogelijke CJD worden tijdens het leven aangemeld bij de Landelijke Registratie Prionziekten, onderdeel van de afdeling Epidemiologie van het Erasmus MC te Rotterdam. Verwijzende artsen zijn neurologen, pathologen of neuropathologen, psychiaters, huisartsen en verpleeghuisartsen. Alle patiënten worden opgenomen in een Europese database en geclassificeerd volgens de WHO-surveillancecriteria voor prionziekten. Deze zijn gebaseerd op klinische symptomen, eeg-bevindingen, liquoronderzoek met onder andere bepaling van de concentratie 14-3-3-eiwit, beeldvormend onderzoek en eventuele neuropathologische uitkomsten.6

Rond het tijdstip van overlijden, en indien er toestemming is voor obductie, wordt de neuropatholoog in het Surveillance Centrum voor Prionziekten in Utrecht op de hoogte gesteld. Hersenobductie, al dan niet met lichaamsobductie, vindt plaats in een speciaal daarvoor bestemde ruimte, waarin de veiligheid strikt is gegarandeerd, om infectierisico’s tot een minimum te beperken. Er wordt bloed en liquor afgenomen en hersenweefsel uit 3 verschillende gebieden ingevroren bij -80°C voor eventueel later onderzoek. Na macroscopisch onderzoek en snelle microscopische beoordeling van de 3 hersengebieden wordt binnen 3 weken een voorlopige diagnose ‘wel of geen CJD’ afgegeven. Aangezien de ernst van de afwijkingen kan variëren per hersengebied en de morfologische eigenschappen van het weefsel verbeteren naarmate de hersenen beter gefixeerd zijn in formaline, volgt een definitieve diagnose pas na verdere fixatie van het hersenweefsel en na een beoordeling van 17 extra gebieden. Meestal gebeurt dit binnen 6 weken.

Als bewijs voor de diagnose ‘CJD’ geldt spongiose in alle lagen van de cortex, aangevuld met immuunhistochemische aankleuring van het pathologische prioneiwit. Het normale, fysiologische prioneiwit wordt hierbij uit het weefsel verwijderd door voorbehandeling met proteïnase-K, zodat elke navolgende aankleuring volgens een specifiek patroon (synaptisch, perineuronaal, perivacuolair of in plaques) berust op de aanwezigheid van het pathologische prioneiwit, passend bij een prionziekte. Bij een vermoeden van genetische oorzaken van CJD vindt ‘sequencing’ van het priongen PRNP op chromosoom 20 plaats om mutaties of inserties te identificeren en het genotype van codon 129 te bepalen. Alle bevindingen van het neuropathologisch onderzoek worden opgenomen in de eerdergenoemde Europese database.

Resultaten

In de periode 1997-2007 werden 280 obducties verricht bij patiënten met een waarschijnlijke of mogelijke CJD, waarbij het aantal varieerde van 17 tot 38 per jaar (figuur 1). De verhouding man-vrouw was gelijk en de gemiddelde ziekteduur voor de totale groep bedroeg 13,3 maand.

Figuur 1

Patiënten met een prionziekte

Bij 146 patiënten (52%) werd bij neuropathologisch onderzoek een prionziekte definitief vastgesteld, waarbij het bij 133 (91%) ging om de sporadische vorm. Bij 6 patiënten werd een genetische vorm van CJD gevonden. Bij 5 patiënten ging het mogelijk om een iatrogene vorm van CJD: bij 4 na een hersenoperatie in het verleden waarbij een besmet lyodura-transplantaat was gebruikt, en bij 1 na gebruik van humaan hypofysair groeihormoon. Bij 2 patiënten werd vCJD vastgesteld; één van deze casussen werd eerder beschreven in dit tijdschrift.7

De gemiddelde ziekteduur tot aan het overlijden bedroeg voor de groep patiënten met een prionziekte 8 maanden, maar bij 50% van de patiënten was dit minder dan 3 maanden (figuur 2). De gemiddelde leeftijd bij aanvang van de ziekte was 66 jaar (figuur 3), met uitersten van 16-85 jaar. Beide jongste patiënten (16 en 26 jaar) hadden vCJD.

Figuur 2
Figuur 3

Patiënten met een andere diagnose

Bij 48% van alle 280 patiënten werd een andere diagnose vastgesteld. De meesten van hen hadden de ziekte van Alzheimer of congofiele angiopathie (40,2%), multi-infarctdementie (13,4%), een neoplastische aandoening (10,4%), lewy-lichaampjesdementie (8,2%), auto-immune encefalitis (7,5%) of een combinatie van deze beelden (tabel 1). Bij de neoplasieën ging het meestal om een non-hodgkinlymfoom met cerebrale lokalisatie (n = 6) of metastasen van een long- of mammacarcinoom (n = 5). Daarnaast werden ook minder frequente beelden gezien, zoals frontotemporale lobaire degeneratie (n = 4), progressieve multifocale leuko-encefalopathie (n = 2), hiv-dementiecomplex (n = 1), gliomatosis cerebri (n = 1) en tertiaire lues (n = 1).

Figuur 4

De gemiddelde leeftijd bij aanvang van de ziekte in deze groep bedroeg 68 jaar en de gemiddelde ziekteduur was 19 maanden.

Klinische bevindingen

Bij 172 patiënten was tijdens het leven een eeg gemaakt. Kenmerkende trifasische periodieke ontladingen werden bij 85 patiënten (58%) met een prionziekte gezien en bij 17 patiënten (13%) met een andere neurodegeneratieve aandoening, meestal de ziekte van Alzheimer.

De concentratie van het 14-3-3-eiwit in de liquor was tijdens het leven bij 162 patiënten bepaald. Deze test was positief bij 108 patiënten (74%) met een prionziekte en bij 28 patiënten (21%) met een andere neurodegeneratieve aandoening (tabel 2). Hierbij ging het meestal om herseninfarct (n = 9 (32%)), ziekte van Alzheimer (n = 7 (25%)) en auto-immune encefalitis (n = 4 (14%)).

Figuur 5

Externe consulten

Voorts werden in de eerste onderzoeksjaren vanuit het Surveillance Centrum voor Prionziekten in Utrecht nog 35 externe consulten verricht, waarbij hersenobductie reeds had plaatsgevonden. Bij 15 van deze casussen kon een prionziekte worden vastgesteld.

Beschouwing

Ondanks goed omschreven klinische criteria is het in de praktijk vaak moeilijk om vóór het overlijden de diagnose ‘prionziekte’ te stellen. Dit blijkt duidelijk uit de 280 obducties die in Nederland met de diagnose ‘mogelijke CJD’ of ‘waarschijnlijke CJD’ in de onderzochte 11 jaar werden verricht. Bij slechts 52% van de patiënten kon de diagnose ‘CJD’ worden bevestigd. Ruim 90% van hen had de sporadische vorm, een percentage dat slechts iets hoger ligt dan dat over het algemeen in de literatuur wordt aangegeven: 80-85.8

Kliniek en differentiële diagnostiek

Aangezien prionziekten snel progressieve en overdraagbare aandoeningen zijn, zoekt men al jaren naar handvatten om al tijdens het leven met meer betrouwbaarheid de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘CJD’ te stellen. Het klinisch beeld biedt daarbij dus lang niet altijd uitkomst. Differentiaaldiagnostisch komt een reeks aandoeningen in aanmerking, zoals snel progressieve vormen van de ziekte van Alzheimer, lewy-lichaampjesdementie en multi-infarctdementie.9 ‘CJD’ is de meest voor de hand liggende diagnose bij patiënten met een snel progressieve dementie, cerebellaire stoornissen, myoklonieën, akinetisch mutisme en een ziekteduur van minder dan 6 maanden. Dit klassieke beloop wordt echter slechts bij ongeveer 70% van de patiënten met sporadische CJD gezien.4

In de overige situaties zijn er aspecifieke kenmerken, zoals jonge leeftijd bij het begin van de ziekte, lange ziekteduur of neuropsychiatrische verschijnselen. In het bijzonder dient men de mogelijkheid van vCJD te overwegen bij jonge patiënten met snel progressieve psychiatrische symptomen en neurologische verschijnselen, vooral sensibiliteitsstoornissen.10,11

De sleutel tot een juiste waarschijnlijkheidsdiagnose moet men dus in de praktijk verkrijgen door een gedegen neurologisch onderzoek, bij voorkeur uitgevoerd door een ervaren neuroloog, aangevuld met eeg- en liquoronderzoek alsmede beeldvorming. Zekerheid kan men tijdens het leven alleen maar verkrijgen door middel van een hersenbiopsie, of, in het geval van vCJD, door middel van een tonsilbiopsie. Beide ingrepen worden echter vanwege de infectierisico’s en de mogelijkheid van een foutnegatieve uitslag alleen geadviseerd als er ook sprake kan zijn van een behandelbare aandoening en als andere diagnostiek niet mogelijk is.

Het eeg toont volgens literatuuropgaven bij 60-80% van de patiënten met sporadische CJD kenmerkende periodieke complexen, met een sensitiviteit van 64% en een specificiteit van 91%.12 De waarschijnlijkheid dat een eeg kenmerkende afwijkingen zal laten zien neemt toe met de leeftijd en neemt af met de ziekteduur; het eeg is met name bruikbaar bij een ziekteduur ≤ 12 maanden.13 Bij vCJD en familiaire vormen van CJD treden periodieke complexen echter zelden op. Foutpositieve uitslagen komen voor bij de ziekte van Alzheimer, lewy-lichaampjesdementie en multi-infarctdementie.12

Liquoronderzoek

Routinematig onderzoek van de liquor cerebrospinalis laat bij patiënten met sporadische CJD en vCJD geen afwijkingen zien. Slechts bij een klein deel van de patiënten, namelijk circa 1%, ziet men een lichte verhoging van de totale eiwitconcentratie, die echter nooit uitkomt boven de 1 g/l. En ook bij slechts een klein deel van de patiënten is het aantal witte bloedcellen in de liquor verhoogd.14 Bij aanwezigheid van > 20 cellen/l en/of > 1 g/l eiwit moet men echter een andere aandoening dan CJD overwegen.

Detectie van het 14-3-3-eiwit in de liquor wordt in de praktijk vaak als bewijs voor sporadische CJD beschouwd. Dit is niet terecht, want de in de literatuur vermelde specificiteit van de 14-3-3-liquortest bedraagt slechts 85-95%.6 Men dient zich te realiseren dat het 14-3-3-eiwit in de liquor een aspecifieke merker is voor neuronale schade, die vrijkomt bij diverse aandoeningen die snelle destructie van hersenweefsel veroorzaken. Foutpositieve uitslagen komen bijvoorbeeld voor bij de ziekte van Alzheimer, inflammatoire, ischemische en neoplastische afwijkingen.15,16 De 14-3-3-test moet dan ook altijd geïnterpreteerd worden in relatie tot neuroradiologische uitkomsten en overige liquorbevindingen, waarbij men genoemde bronnen voor een foutpositieve uitslag dient uit te sluiten.17

In de nabije toekomst zullen waarschijnlijk bepalingen van totaal tau en fosfo-tau in de liquor staardaard toegevoegd worden, waarbij een sterk verhoogde ratio totaal tau-fosfo-tau pleit voor de diagnose ‘CJD’.

Beeldvormend onderzoek

Beeldvormend onderzoek wordt bij aanwijzingen voor CJD meestal verricht om andere aandoeningen uit te sluiten. Hoewel een cerebrale MRI bij sporadische CJD typische afwijkingen kan laten zien, zoals een verhoogde signaalintensiteit in de basale kernen, maakt dit onderzoek voorlopig geen deel uit van de diagnostische criteria. Overigens zullen MRI en ‘diffusion-weighted MRI’ (DWI) binnenkort wel opgenomen worden in de criteria.

Histopathologische kenmerken van CJD

Met dit al is onderzoek post mortem van de hersenen tot op heden de enige methode om een prionziekte definitief vast te stellen. In het microscopisch preparaat vormen vacuolisatie van de grijze stof (spongiose) met reactieve gliose en neuronaal verval de sleutel tot een juiste diagnose. Geen van deze kenmerken is op zichzelf bepalend voor de diagnose van een prionziekte, maar het histologische patroon en de verdeling van spongiforme veranderingen in grijze stof, kerngebieden, cerebellum en hersenstam zijn heel kenmerkend. De spongiose wordt bij CJD in alle lagen van de cortex gezien, in tegenstelling tot bij veel andere neurodegeneratieve aandoeningen, waarbij vooral de tweede corticale laag is aangetast, zoals frontotemporale lobaire degeneratie (figuur 4). Lewy-lichaampjesdementie vormt hierop een uitzondering, aangezien ook bij deze aandoening spongiforme veranderingen in alle lagen van delen van de hersenschors kunnen optreden (zie figuur 4). In dergelijke gevallen kan immuunhistochemische aankleuring van pathologische prioneiwitten dan wel lewy-lichaampjes uitkomst bieden.

Figuur 6

Conclusie

De diagnose ‘CJD’ werd in de periode 1997-2007 in Nederland per jaar bij circa 15 patiënten via neuropathologisch onderzoek gesteld. Dit komt overeen met een wereldwijde incidentie van 1 per miljoen personen per jaar. De diagnose is tijdens het leven niet met zekerheid te stellen. Periodieke ontladingen op het eeg en een positieve 14-3-3-liquortest alléén zijn niet geschikt als screeningsmiddel, maar dienen in de juiste klinische context geïnterpreteerd te worden.

Bij de differentiaaldiagnostiek moet men onder andere denken aan de ziekte van Alzheimer, multi-infarctdementie, tumoren in het centrale zenuwstelsel, lewy-lichaampjesdementie en auto-immune encefalitis. Bij atypisch verlopende dementieën en onduidelijke neurodegeneratieve beelden dient men altijd de mogelijkheid van een prionziekte te overwegen. In deze gevallen kan hersenobductie in het Nederlands Surveillance Centrum voor Prionziekten diagnostische duidelijkheid bieden.

Uitleg

Het 14-3-3-eiwit is een hersenspecifiek eiwit dat een aspecifieke merker is voor neuronale schade. Het komt vrij in de liquor bij diverse aandoeningen die snelle destructie van hersenweefsel veroorzaken.

Leerpunten

  • De ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) is een zeldzame, overdraagbare, neurodegeneratieve aandoening. Een definitieve diagnose kan alleen worden gesteld door post-mortemonderzoek van de hersenen.

  • CJD kent een sporadische, een genetische en een verkregen infectieuze vorm.

  • Bij elke atypisch verlopende dementie moet men een prionziekte overwegen. Periodieke ontladingen op het eeg en een positieve 14-3-3-eiwittest in de liquor cerebrospinalis gelden alléén niet als bewijs voor CJD, maar moeten in de juiste klinische context geïnterpreteerd worden.

Literatuur
  1. Prusiner SB. Prions. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:13363-83.

  2. Budka H, Aguzzi A, Brown P, Brucher JM, Bugiani O, Gullotta F, et al. Neuropathological diagnostic criteria for Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) and other human spongiform encephalopathies (prion diseases). Brain Pathol. 1995;5:459-66.

  3. Ironside JW. Prion diseases in man. J Pathol. 1998;186:227-34.

  4. Parchi P, Giese A, Capellari S, Brown P, Schulz-Schaeffer W, Windl O, et al. Classification of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease based on molecular and phenotypic analysis of 300 subjects. Ann Neurol. 1999;46:224-33.

  5. Ironside JW, Ritchie DL, Head MW. Phenotypic variability in human prion diseases. Neuropathol Appl Neurobiol. 2005;31:565-79.

  6. Zerr I, Pocchiari M, Collins S, Brandel JP, de Pedro CJ, Knight RS, et al. Analysis of EEG and CSF 14-3-3 proteins as aids to the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology. 2000;55:811-5.

  7. Jansen C, Houben MP, Hoff JI, Sanchez-Juan P, Rozemuller AJ, van Duijn CM. De eerste patiënt in Nederland met de nieuwe variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2949-54.

  8. Ladogana A, Puopolo M, Croes EA, Budka H, Jarius C, Collins S, et al. Mortality from Creutzfeldt-Jakob disease and related disorders in Europe, Australia, and Canada. Neurology. 2005;64:1586-91.

  9. Van Everbroeck, Dobbeleir I, De Waele M, De Deyn P, Martin JJ, Cras P. Differential diagnosis of 201 possible Creutzfeldt-Jakob disease patients. J Neurol. 2004;251:298-304.

  10. Spencer MD, Knight RS, Will RG. First hundred cases of variant Creutzfeldt-Jakob disease: retrospective case note review of early psychiatric and neurological features. BMJ. 2002;324:1479-82.

  11. Will RG, Zeidler M, Stewart GE, MacLeod MA, Ironside JW, Cousens SN, et al. Diagnosis of new variant Creutzfeldt-Jakob disease. Ann Neurol. 2000;47:575-82.

  12. Steinhoff BJ, Zerr I, Glatting M, Schulz-Schaeffer W, Poser S, Kretzschmar HA. Diagnostic value of periodic complexes in Creutzfeldt-Jakob disease. Ann Neurol. 2004;56:702-8.

  13. Collins SJ, Sanchez-Juan P, Masters CL, Klug GM, van Duijn CM, Poleggi A, et al. Determinants of diagnostic investigation sensitivities across the clinical spectrum of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Brain. 2006;129:2278-87.

  14. Green A, Sanchez-Juan P, Ladogana A, Cuadrado-Corrales N, Sanchez-Valle R, Mitrova E, et al. CSF analysis in patients with sporadic CJD and other transmissible spongiform encephalopathies. Eur J Neurol. 2007;14:121-4.

  15. Burkhard PR, Sanchez JC, Landis T, Hochstrasser DF. CSF detection of the 14-3-3 protein in unselected patients with dementia. Neurology. 2001;56:1528-33.

  16. Otto M, Wiltfang J, Cepek L, Neumann M, Mollenhauer B, Steinacker P, et al. Tau protein and 14-3-3 protein in the differential diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology. 2002;58:192-7.

  17. Lemstra AW, van Gool WA, Baas F, van Meegen M. Een klinisch algoritme voor het gebruik van de 14-3-3-liquortest bij de diagnostiek van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:1467-71.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum Utrecht, Nederlands Surveillance Centrum voor Prionziekten, afd. Pathologie, Utrecht.

Drs. C. Jansen, patholoog; drs. W.G.M. Spliet en prof.dr. A.J.M. Rozemuller, pathologen en neuropathologen.

Erasmus MC-Centrum, afd. Epidemiologie, Rotterdam.

Drs. M. Schuur, arts-onderzoeker (tevens: afd. Neurologie); prof. dr. C.M. van Duijn, genetisch epidemioloog.

Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Neurologie, Amsterdam.

Prof.dr. W.A. van Gool, neuroloog.

Contact drs. C. Jansen (c.jansen@umcutrecht.nl)

Verantwoording

Dr. F. Baas, Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, en dr. M. Verbeek, Radboud Universiteit te Nijmegen, verstrekten en analyseerden de liquordata.
Drs. G. Jansen, neuropatholoog, verrichtte diagnostiek en inspanningen voor het prionlab tot 2002.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: het onderzoek naar de ziekte van Creutzfeldt-Jakob wordt gesteund door het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM).
Aanvaard op 26 februari 2009

Gerelateerde artikelen

Reacties