Einde aan selectieve publicatie nog niet in zicht

Opinie
Rob J.P.M. Scholten
Lotty Hooft
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4848
Abstract
Download PDF

Onderzoekers hebben de ethische verplichting aan onderzoeksdeelnemers om alle onderzoeksresultaten waaraan de deelnemers hebben bijgedragen, openbaar te maken. Anders wordt de kennis die met het onderzoek opgedaan is, niet gebruikt en hebben de deelnemers zich onnodig blootgesteld aan een nieuwe behandeling. Ook kan besluitvorming in de gezondheidszorg dan niet gebaseerd worden op het werkelijk beschikbare wetenschappelijke bewijs, waardoor het onduidelijk is of de beslissingen gerechtvaardigd zijn. Alle onderzoeksresultaten zouden daarom openbaar gemaakt moeten worden.

Wat is het probleem?

Het ontbreken van gegevens over de effectiviteit van een interventie en over het optreden van bijwerkingen kan leiden tot niet optimaal onderbouwde of zelfs onjuiste beslissingen, schade bij patiënten en verspilling van middelen. Zo werd bijvoorbeeld op grond van de gepubliceerde onderzoeksresultaten van het antidepressivum reboxetine een 2 maal zo groot effect vastgesteld als van placebo. Ook zouden er niet méér bijwerkingen optreden.1 Wanneer echter ook de niet-gepubliceerde onderzoeken meegenomen werden, bleek reboxetine 2 maal zoveel bijwerkingen te geven.

In een recente Cochrane-review werd zeer uitputtend gezocht naar niet-gepubliceerd materiaal over neuraminidaseremmers ter preventie van complicaties van influenza.2 Van de 67 geïdentificeerde onderzoeken konden er 42 door onvolledige rapportage niet gebruikt worden. Vanwege de grote kans op selectieve rapportage durfden de auteurs zonder de volledige informatie van de 42 onderzoeken – bijna twee derde van alle beschikbare onderzoeken – geen harde conclusies te trekken.

Het niet publiceren of niet openbaar maken van onderzoeksresultaten is nog steeds een groot probleem, zelfs als er regelgeving voor bestaat, zo blijkt uit een serie artikelen in het 1e nummer van 2012 van British Medical Journal (BMJ).3-5 Van 635 onderzoeken die in het prospectieve trialregister ClinicalTrials.gov waren opgenomen, bleek dat 30 maanden na beëindiging over minder dan de helft (46%) van de onderzoeken was gepubliceerd.3 ClinicalTrials.gov registreert ook de resultaten van onderzoeken die volgens de Amerikaanse wetgeving binnen 1 jaar na beëindiging van het onderzoek openbaar moeten zijn. Bij slechts 163 van de 738 onderzoeken die daarvoor in aanmerking kwamen (22%) was dat inderdaad het geval.4

Ook werden in hetzelfde nummer van BMJ de resultaten gepubliceerd van een serie meta-analyses van geneesmiddelen die door de FDA goedgekeurd waren. De meta-analyses waren uitgevoerd mét en zónder niet-gepubliceerde onderzoeksresultaten.5 Het meenemen van de niet-gepubliceerde resultaten – die werden verkregen uit FDA-rapporten – resulteerde in 46% van de gevallen in een lagere waarde voor het effect, in 46% in een hogere waarde en in de overige gevallen bleef dit gelijk. Het blijkt dus, in ieder geval voor deze categorie geneesmiddelen, lastig te zijn het effect van selectieve publicatie en de richting van de mogelijke vertekening te voorspellen.

Voorlopige oplossing niet erg effectief

Als mogelijke oplossing voor het probleem van selectieve publicatie werden zogenoemde prospectieve trialregisters in het leven geroepen. Door de relevante kenmerken van ieder onderzoek in een openbaar register op te nemen nog voordat het van start is gegaan, kan inzicht verkregen worden in welk onderzoek er zoal uitgevoerd wordt. Ook kan nagegaan worden of de resultaten ooit gepubliceerd zijn en of er geen uitkomsten veranderd of weggelaten zijn. Deze registratie gebeurt echter grotendeels op vrijwillige basis. De International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) heeft recent haar beleid aangepast door alleen nog manuscripten ter publicatie in overweging te nemen als het daaraan ten grondslag liggende onderzoek vooraf geregistreerd is in een erkend openbaar register. Dit heeft geleid tot een enorme toename van het aantal geregistreerde onderzoeken.6 Uit eigen onderzoek blijkt echter dat 38% van de gepubliceerde onderzoeken in de tijdschriften die zijn aangesloten bij het ICMJE, niet was geregistreerd (Van de Wetering et al., schriftelijke mededeling, 2012).

Beter gebruik van prospectieve registraties

Het is niet realistisch om botweg te weigeren een manuscript te publiceren omdat het onderzoek tevoren niet geregistreerd was. Dit zou immers de publicatie van onderzoeksresultaten frustreren. Tijdschriftredacteuren zouden de auteurs van zo’n manuscript wel expliciet kunnen laten verklaren dat zij geen resultaten achtergehouden hebben, zoals de indieners nu ook een uitgebreide belangenverklaring moeten overleggen. Bij het beoordelen van manuscripten van wél geregistreerde onderzoeken kunnen de redacteuren de registratiegegevens vergelijken met die in het manuscript om zo selectieve publicatie van uitkomsten op het spoor te komen.

Subsidiegevers kunnen registratie van door hen gefinancierd onderzoek verplicht stellen. In Nederland wordt dat echter alleen nog gedaan voor bepaalde onderzoekprogramma’s van ZonMw. Medisch-ethische commissies kunnen een nog veel grotere rol spelen, aangezien zij de veiligheid en bescherming van onderzoekdeelnemers dienen te waarborgen. Momenteel is de registratie van onderzoeken in een prospectief onderzoeksregister echter nog geen vereiste voor medisch-ethische goedkeuring. Met het instellen van deze verplichte registratie is nog niet alle onderzoek gedekt; de registratiediscussie speelt nu ook binnen andere onderzoeksdomeinen, zoals diagnostisch en prognostisch onderzoek.7

De ideale situatie

Om inzicht te kunnen verkrijgen in alle beschikbare onderzoeksresultaten zou eenvoudige toegang tot de volledige onderzoeksprotocollen en geanonimiseerde individuele patiëntgegevens verreweg de mooiste oplossing zijn. Prospectieve trialregisters hebben hun bestaansrecht bewezen en zijn wereldwijd beschikbaar. Deze registers worden van nog grotere waarde wanneer zij ruimte reserveren voor het publiceren van de volledige onderzoeksprotocollen. Het oprichten van resultatendatabases en het integreren ervan in trialregisters, zoals nu alleen gebeurt bij ClinicalTrials.gov, lijkt een voor de hand liggende volgende stap. Dergelijke databases zouden flexibele meta-analyses mogelijk maken en de makers van systematische reviews arbeidsintensieve speurtochten naar niet-gepubliceerd onderzoek besparen. De WHO, die een uitstekende reputatie heeft opgebouwd met de coördinatie en de begeleiding van internationale prospectieve onderzoeksregisters, kan hier wederom het voortouw in nemen, maar heeft daarbij wel de steun nodig van lokale organisaties.

Conclusie

Het verkrijgen van een compleet overzicht van alle informatie over uitgevoerd medisch-wetenschappelijk onderzoek is vooralsnog een grote uitdaging, omdat niet alle onderzoeken in prospectieve onderzoeksregisters zijn geregistreerd en omdat lang niet alle onderzoeksresultaten worden gepubliceerd. Het verplicht stellen van prospectieve registratie van onderzoek en – hoewel moeilijker af te dwingen – openbaarmaking van onderzoeksresultaten zouden een aanzienlijke bijdrage kunnen leveren aan het uitbannen van selectieve publicatie.

Literatuur
  1. Eyding D, Lelgemann M, Grouven U et al. Reboxetine for acute treatment of major depression: systematic review and meta-analysis of published and unpublished placebo and selective serotonin reuptake inhibitor controlled trials. BMJ. 2010;341:c4737 Medline.

  2. Jefferson T, Jones MA, Doshi P et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2012;1:CD008965 Medline

  3. Ross JS, Tse T, Zarin DA, Xu H, Zhou L, Krumholz HM. Publication of NIH funded trials registered in ClinicalTrials.gov: cross sectional analysis. BMJ. 2012;344:d7292 Medline.

  4. Prayle AP, Hurley MN, Smyth AR. Compliance with mandatory reporting of clinical trial results on ClinicalTrials.gov: cross sectional study. BMJ. 2012;344:d7373 Medline.

  5. Hart B, Lundh A, Bero L. Effect of reporting bias on meta-analyses of drug trials: reanalysis of meta-analyses. BMJ. 2012;344:d7202 Medline.

  6. Ghersi D, Pang T. From Mexico to Mali: four years in the history of clincal trial registration. J Evid Based Med. 2009;2:1-7 Medline.

  7. Hooft L, Bossuyt PM. Prospective registration of marker evaluation studies: time to act. Clin Chem. 2011;57:1684-6 Medline.

Auteursinformatie

Dutch Cochrane Centre, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam.

Prof.dr. R.J.P.M. Scholten en dr. L. Hooft, epidemiologen.

Contact prof.dr. R.J.P.M. Scholten (r.j.scholten@amc.uva.nl)

Verantwoording

Belangenconflict: het instituut waarvoor R.J.P.M. Scholten en L. Hooft werkzaam zijn, ontving voor de oprichting en exploitatie van het Nederlands Trial Register subsidies van verschillende organisaties (ZonMw, de Nederlandse Kankerbestrijding, de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Stichting Aids Fonds,het College voor zorgverzekeringen, de Gezondheidsraad en het NHG). Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 29 maart 2012

Gerelateerde artikelen

Reacties