Een patiënt met het Peutz-Jeghers-syndroom en levermetastasen van een onbekende primaire tumor

Klinische praktijk
G. van der Werf
F.H. Menko
J.J.P. Gille
P.J. van Diest
C.J. van Groeningen
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:667-70
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Een 35-jarige man met een trombosebeen bleek levermetastasen van een adenocarcinoom te hebben. De primaire tumor werd niet gevonden. De patiënt had pigmentaties op de lippen en hamartomateuze poliepen in de darm. Deze verschijnselen wijzen op het syndroom van Peutz-Jeghers (PJS). Bij deze aandoening is er een verhoogde kans op vooral gastro-intestinale maligniteit op jonge leeftijd. Recentelijk is ontdekt dat PJS samenhangt met een mutatie in het STK11-gen op chromosoom 19.

Inleiding

Het syndroom van Peutz-Jeghers (PJS) wordt klinisch gekarakteriseerd door pigmentvlekken op lippen, mondslijmvlies en in wisselende mate op vingers en tenen, in combinatie met hamartomateuze poliepen in het maag-darmkanaal.12 Het syndroom dankt zijn naam aan een beschrijving van een familie met deze kenmerken door de Nederlandse arts Peutz in 1921, in 1949 gevolgd door de beschrijving van 10 patiënten door Jeghers et al.3 4 Het syndroom komt bij 1:8300 tot 29.000 levendgeborenen voor.5

De pigmentvlekken zijn reeds bij de geboorte aanwezig of ontstaan in de eerste 10 levensjaren; na het 30e levensjaar kunnen ze verbleken.2 De kleur varieert van donkerbruin tot blauwbruin en de diameter van 1 tot 12 mm.5 6 De maag-darmpoliepen komen bij 75 tot 90 van de patiënten voor in de dunne darm, bij 50 in het colon en rectum en bij 25 in de maag. Ook zijn poliepen beschreven in neus, uterus, luchtwegen, galblaas en urinewegen.1 2

Het overervingspatroon is autosomaal dominant, met hoge penetrantie (het percentage mutatiedragers dat klinisch verschijnselen ontwikkelt, is groot) en variabele expressie (de aard en ernst van de verschijnselen zijn wisselend).

Recentelijk is een gen geïdentificeerd op chromosoom 19p13.3 dat gerelateerd is aan PJS. Het betreft hier het STK11-gen, ook LKB1-gen genoemd, dat codeert voor een serinetreoninekinase. Bij de meeste PJS-patiënten wordt een mutatie in dit gen gevonden.7-12 PJS kan waarschijnlijk ook worden veroorzaakt door mutaties in een ander gen dan STK11.11-13 In een recent onderzoek bij 19 Nederlandse PJS-families werd in 12 families een mutatie gevonden.10 Er is bij PJS een verhoogde kans op het ontstaan van maligne tumoren, met name van de tractus digestivus, maar ook van gynaecologische maligniteiten.2 1014-19 Wij bespreken dit naar aanleiding van de volgende ziektegeschiedenis.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 35-jarige man, kwam voor een tweede mening naar de afdeling Geneeskundige Oncologie. Volgens de anamnese had hij op 1- en 7-jarige leeftijd buikoperaties ondergaan in verband met respectievelijk een ‘darmverkleving’ en een ‘kronkel in de darm’. Twee maanden vóór zijn bezoek werd elders bij patiënt een trombosebeen vastgesteld. Het bloedonderzoek toonde verhoogde leverenzymwaarden. Een CT-scan liet uitgebreide levermetastasering en pathologisch vergrote lymfklieren in het mesenterium zien en er was een vermoeden van een primaire tumor in de ileocoecale regio. Dit gebied werd bij laparotomie gereseceerd; histologisch werd de primaire tumor hier echter niet aangetoond. Per- en postoperatief met behulp van colonoscopie werden zowel uit de dikke als uit de dunne darm poliepen gereseceerd, die bij pathologische revisie hamartomateus bleken, zonder maligniteit (figuur 1). Een leverbiopt liet metastasen van een matig gedifferentieerd adenocarcinoom zien, histologisch passend bij een primair intestinaal carcinoom.

Bij bezoek aan het Academisch Ziekenhuis van de Vrije Universiteit bedroeg de Karnofski-index van patiënt 60 en bleek dat hij in de laatste 2 maanden 14 kg gewicht had verloren. Bij het lichamelijk onderzoek werden op en rondom de lippen pigmentvlekjes waargenomen (figuur 2). Het mondslijmvlies, de vingers en de tenen toonden deze afwijkingen niet. Voorts werd bij palpatie hepatomegalie met hobbelig oppervlak vastgesteld. Klinisch werd gedacht aan PJS.

Gezien de uitgebreidheid van de levermetastasen werden deze direct via de A. hepatica met chemotherapie behandeld. Tijdens de eerste 4 kuren met fluorouracil (5 dagen per week als continu infuus, gedurende 3 weken) verbeterde de conditie en namen de levermetastasen in grootte en aantal af. Helaas trad na de 6e kuur opnieuw verslechtering op. Patiënt overleed thuis 6 maanden nadat hij zich bij ons had gemeld. Obductie werd niet verricht.

DNA-onderzoek

In verband met de klinische diagnose ‘PJS’ werd DNA-onderzoek verricht. Uit bloed van de patiënt werd DNA geïsoleerd en het STK11-gen werd onderzocht door middel van DNA-sequencing van de gehele coderende sequentie inclusief de intron-exonovergangen. In intron 5 bleek, op 10 basen van de intron-exonovergang naar exon 6, een cytosine vervangen te zijn door een adenine. Door deze mutatie, die kan worden aangeduid als ‘IVS5-10C?A’, wordt intron 5 fout ‘gesplicet’ (‘splicen’ is het proces waarbij intronsequenties uit het RNA worden verwijderd). Er ontstaat door de mutatie namelijk een nieuwe ‘splice acceptor site’, waardoor er 8 extra basen bij exon 6 komen. Het gevolg hiervan is een verschuiving van het leesraam (‘frameshift’) en een prematuur stopcodon.

Familieonderzoek

Geen van beide ouders van de patiënt had een anamnese van poliepen in het maag-darmkanaal of van een maligne tumor, evenmin werden bij hen pigmentaties op de lippen of het wangslijmvlies waargenomen. De STK11-mutatie IVS5-10C?A werd bij hen niet aangetoond. Van de 3 kinderen van patiënt had het oudste zoontje pigmentaties op lippen en mondslijmvlies. Bij hem was op 1-jarige leeftijd een rectumpoliep verwijderd. Deze had bij revisie van de microscopische preparaten deels hyperplastische, maar overwegend hamartomateuze kenmerken. Het jongere dochtertje had eveneens de typische PJS-pigmentaties. De mutatie IVS5-10C?A werd bij beide kinderen aangetoond. Het jongste zoontje had de pigmentaties niet en bleek geen drager van de pathogene mutatie te zijn. Bij onze patiënt was de mutatie dus de novo ontstaan.

beschouwing

Bij de beschreven patiënt werd op basis van de pigmentaties op en rondom de lippen en de hamartomateuze poliepen in de darm het syndroom van Peutz-Jeghers gediagnosticeerd. Een hamartoom is een excessieve proliferatie van normaal in het weefsel aanwezige cellen, op een abnormale manier of in abnormale verhoudingen gerangschikt (verstoorde weefselmenging). De kern van een dergelijke hamartomateuze poliep bestaat uit stromaal weefsel en glad spierweefsel, dat tot in de top vertakt doorloopt; het geheel is bedekt met epitheel (zie figuur 1).

PJS kan zich in de eerste 10 levensjaren presenteren met complicaties als invaginatie, rectaal bloedverlies, volvulus, obstructie van de dunne darm of anemie.12 De verschijnselen die patiënt op kinderleeftijd had, waren vermoedelijk complicaties van PJS. De relatie tussen PJS en maligniteit is in verschillende onderzoeken nagegaan; een samenvatting van enkele retrospectieve onderzoeken wordt in de tabel weergegeven. Het relatief risico op kanker loopt in de verschillende onderzoeken uiteen. Het meest betrouwbaar en informatief zou prospectief onderzoek naar het vóórkomen van maligniteit bij PJS zijn, echter, de lage prevalentie van PJS en het lange interval tussen de diagnose en de verschijnselen van een maligniteit maken dit moeilijk uitvoerbaar.

Tumoren, die waarschijnlijk een causaal verband hebben met PJS, zijn gastro-intestinale tumoren, die een enkele keer uit een hamartoom ontstaan, tumoren van pancreas of galblaas en gynaecologische tumoren, waaronder de (benigne) ‘sex cord tumour with annular tubules’ (granulosaceltumor) (die bij uitzondering maligne ontaardt), maar ook maligne tumoren van uterus en ovarium en vermoedelijk mammatumoren. De tumoren ontstaan meestal op relatief jonge leeftijd. Bij onze patiënt bevond de primaire tumor zich vermoedelijk in de tractus digestivus, op grond van de aard en de locatie van de metastasen.

De huidige mogelijkheid van DNA-diagnostiek is van belang, omdat PJS klinisch niet altijd evident is. Met name kunnen de typerende pigmentaties afwezig zijn. In de literatuur worden aanbevelingen gedaan om patiënten met PJS regelmatig te onderzoeken teneinde in een vroeg stadium een eventuele maligniteit op te sporen.217 Een voorgesteld schema voor screening op gastro-intestinale poliepen en maligniteiten van de borst, ovarium en uterus is: vanaf 10-jarige leeftijd elke 2 jaar gastroduodenoscopie en dunnedarmpassageonderzoek, vanaf 25-jarige leeftijd elke 3 jaar colonoscopie. De frequentie is afhankelijk van de bevindingen en zo mogelijk lager. Bij vrouwen dient vanaf 25-jarige leeftijd borstonderzoek plaats te vinden en vanaf 35-jarige leeftijd jaarlijks mammografie; vanaf 25-jarige leeftijd dient eveneens jaarlijks abdominale echografie plaats te vinden en elke 2 jaar beoordeling van een cervixuitstrijk.2

Het nut van intensieve screening moet blijken uit onderzoeken waarbij ook de psychische en lichamelijke belasting van de onderzoeken en (mogelijke) uitkomsten in ogenschouw worden genomen.

conclusie

In de beschreven ziektegeschiedenis werd PJS pas na de diagnose van een maligniteit herkend. Het syndroom gaat samen met het ontstaan van maligniteit, vaak op relatief jonge leeftijd. Recentelijk is op chromosoom 19 het STK11-gen geïdentificeerd, waarin bij vele families met PJS de oorzakelijke mutatie is gevonden. Ook bij onze patiënt werd een pathogene mutatie in het STK11-gen gevonden, die de novo was ontstaan.

Met vroege klinische herkenning van PJS, gesteund door DNA-diagnostiek, en regelmatige controles kan men anticiperen op (neoplastische) complicaties.

Literatuur
  1. Bartholomew LG, Moore CE, Dahlin DC, Waugh JM. Intestinalpolyposis associated with mucocutaneous pigmentation. Surg Gynecol Obstet1962;115:1-11.

  2. Tomlinson IPM, Houlston RS. Peutz-Jeghers syndrome. J MedGenet 1997;34:1007-11.

  3. Peutz JLA. Over een zeer merkwaardige, gecombineerdefamiliaire polyposis van de slijmvliezen van den tractus intestinalis met dievan de neuskeelholte en gepaard met eigenaardige pigmentaties van huid enslijmvliezen. Ned Maandschr Geneeskd 1921;10:134-46.

  4. Jeghers H, McKusick VA, Katz KH. Generalized intestinalpolyposis and melanin spots of the oral mucosa, lips and digits. N Engl J Med1949;241:992-1005, 1031-6.

  5. Finan MC, Ray MK. Gastrointestinal polyposis syndromes.Dermatol Clin 1989;7:419-34.

  6. Kitagawa S, Townsend BL, Hebert AA. Peutz-Jegherssyndrome. Dermatol Clin 1995;13:127-33.

  7. Hemminki A, Markie D, Tomlinson I, Avizienyte E, Roth S,Loukola A, et al. A serine/threonine kinase gene defective in Peutz-Jegherssyndrome. Nature 1998;391:184-7.

  8. Olschwang S, Markie D, Seal S, Neale K, Phillips R,Cottrell S, et al. Peutz-Jeghers disease: most, but not all, families arecompatible with linkage to 19p13.3. J Med Genet 1998;35:42-4.

  9. Jenne DE, Reimann H, Nezu J, Friedel W, Loff S, Jeschke R,et al. Peutz-Jeghers syndrome is caused by mutations in a novel serinethreonine kinase. Nat Genet 1998;18:38-43.

  10. Westerman AM, Entius MM, Boor PPC, Koole R, Baar E de,Offerhaus GJA, et al. Novel mutations in the LKB1/STK11 gene in DutchPeutz-Jeghers families. Hum Mutat 1999;13:476-81.

  11. Mehenni H, Blouin JL, Radhakrishna U, Bhardwaj SS,Bhardwaj K, Dixit VB, et al. Peutz-Jeghers syndrome: confirmation of linkageto chromosome 19p13.3 and identification of a potential second locus, on19q13.4. Am J Hum Genet 1997;61:1327-34.

  12. Nakagawa H, Koyama K, Miyoshi Y, Ando H, Baba S, WatataniM, et al. Nine novel germline mutations of STK11 in ten families withPeutz-Jeghers syndrome. Hum Genet 1998;103:168-72.

  13. Mehenni H, Gehrig C, Nezu J, Oku A, Shimane M, Rossier C,et al. Loss of LKB1 kinase activity in Peutz-Jeghers syndrome, and evidencefor allelic and locus heterogeneity. Am J Hum Genet 1998;63:1641-50.

  14. Linos DA, Dozois RR, Dahlin DC, Bartholomew LG. DoesPeutz-Jeghers syndrome predispose to gastrointestinal malignancy? A laterlook. Arch Surg 1981;116:1182-4.

  15. Giardiello FM, Welsh SB, Hamilton SR, Offerhaus GJA,Gittelsohn AM, Booker SV, et al. Increased risk of cancer in thePeutz-Jeghers syndrome. N Engl J Med 1987;316:1511-4.

  16. Foley TR, McGarrity TJ, Abt AB. Peutz-Jeghers syndrome: aclinicopathologic survey of the ‘Harrisburg family’ with a49-year follow-up. Gastroenterology 1988;95:1535-40.

  17. Spigelman AD, Murday V, Phillips RKS. Cancer and thePeutz-Jeghers syndrome. Gut 1989;30:1588-90.

  18. Boardman LA, Thibodeau SN, Schaid DJ, Lindor NM,McDonnell SK, Burgart LJ, et al. Increased risk for cancer in patients withthe Peutz-Jeghers syndrome. Ann Intern Med 1998;128:896-9.

  19. Westerman AM, Entius MM, Baar E de, Boor PPC, Koole R,Velthuysen MLF van, et al. Peutz-Jeghers syndrome: 78-year follow-up of theoriginal family. Lancet 1999;353:1211-5.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, De Boelelaan 1117, 1081 HV Amsterdam.

Afd. Inwendige Geneeskunde: mw.G.van der Werf, assistent-geneeskundige.

Afd. Klinische Genetica en Antropogenetica: dr.F.H.Menko, klinisch geneticus; dr.J.J.P.Gille, moleculair geneticus.

Afd. Pathologie: dr.P.J.van Diest, klinisch patholoog.

Afd. Geneeskundige Oncologie: dr.C.J.van Groeningen, internist-oncoloog.

Contact mw.G.van der Werf

Gerelateerde artikelen

Reacties