Een knobbeltje in de hals: 4 patiënten met een medullair schildkliercarcinoom

Klinische praktijk
M. Jansen
J.M. Jansen-Schillhorn van Veen
Th.M. Vroom
Th.J.M.V. van Vroonhoven
C.J.M. Lips
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:2234-41
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Bij een 25-jarige man werd naar aanleiding van een knobbeltje in de hals een medullair schildkliercarcinoom gediagnosticeerd, waarschijnlijk een sporadische solitaire vorm; dit werd verwijderd, waarna verdere behandeling volgde. Bij een 27-jarige man waren aanvallen van hoofdpijn, hartkloppingen en overmatig transpireren (op basis van een feochromocytoom) en een positieve familieanamnese voor schildklierklachten de aanzet tot verder onderzoek en de diagnose ‘multipele endocriene neoplasie’ (MEN) type 2A; op 48-jarige leeftijd overleed patiënt aan levermetastasen. Bij een 19-jarige man met familiair medullair schildkliercarcinoom was eerder totale thyreoïdectomie verricht; de calcitoninespiegel bleef verhoogd, maar een tumorrest kon niet worden aangetoond. Een 16-jarig meisje met MEN type 2B was ook eerder geopereerd; haar voornaamste klacht betrof hardnekkige obstipatie. Schildkliercarcinomen presenteren zich meestal als nodus in de hals. In 25 van de gevallen van medullair schildkliercarcinoom is het onderdeel van het MEN2-syndroom. Het klinisch beleid bij medullair schildkliercarcinoom is gebaseerd op pathologisch onderzoek na fijnenaaldaspiratiebiopsie. De uitslag van DNA-onderzoek is bepalend voor de verdere behandeling en eventueel familieonderzoek. In families met een erfelijke vorm bestaat er een duidelijke genotype-fenotypecorrelatie. Vroegtijdige diagnostiek en behandeling verbeteren de levensverwachting.

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 2217.

In deze casuïstische mededeling willen wij aan de hand van een viertal ziektegeschiedenissen de klinische aspecten van sporadisch en familiair medullair schildkliercarcinoom bespreken en het belang onderstrepen van vroegtijdige diagnostiek en behandeling. Elders in dit tijdschrift worden, naast de moleculair-genetische achtergronden, ook de richtlijnen voor DNA-diagnostiek en periodiek klinisch onderzoek besproken.1

ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 25-jarige jongeman, bezocht het spreekuur van de huisarts. Hij was nerveus en vertelde dat hij een knobbeltje in de hals voelde. Het bestond eigenlijk al enkele jaren en hij had het ook al eerder laten zien. Indertijd was hij gerustgesteld met de opmerking dat het met een ontstoken kies te maken zou kunnen hebben. Hij had nu de indruk dat het de laatste tijd wat groter was geworden. Ter plaatse was er geen pijn en er waren geen slikklachten. De huisarts vroeg naar symptomen van hyper- of hypothyreoïdie, maar deze waren niet duidelijk aanwezig. De stem was niet hees en bij onderzoek vond de huisarts een vaste nodus met een diameter van 1,5 cm, die waarschijnlijk uitging van de linker schildklierkwab. Hij voelde ook duidelijk vergrote lymfeklieren. Er werd laboratoriumonderzoek gedaan en tevens echografie van de hals verricht. De schildklierfuncties bleken normaal. De echografie toonde behalve een haard in de linker schildklierkwab ook pathologisch vergrote lymfeklieren links, die zich tot supraclaviculair voortzetten.

Patiënt werd doorverwezen naar de internist, die een aspiratiebiopt uit de nodus nam. Er bleek een medullair schildkliercarcinoom aanwezig te zijn. De calcitoninespiegel was met 14.000 ng/l sterk verhoogd (referentiewaarde:

Patiënt B, een 27-jarige man, kwam op onze polikliniek wegens aanvallen van hoofdpijn, hartkloppingen en overmatig transpireren. Tijdens de aanvallen beefde hij over het gehele lichaam en trok hij volgens de omstanders bleek weg. De familieanamnese vermeldde dat een broer aan zijn schildklier en bijnieren was geopereerd en dat zijn moeder op 43-jarige leeftijd was overleden, terwijl zij over het gehele lichaam geel zag.

Bij lichamelijk onderzoek was er een normale bloeddruk en een knobbel links in de hals. De uitscheiding van vanillyl-amandelzuur en metanefrinen in de 24-uursurine bleek sterk verhoogd. Er werd aan multipele endocriene neoplasie (MEN) type 2 gedacht en de calcitoninespiegel in het bloed werd bepaald. Deze bleek eveneens sterk verhoogd en de diagnose ‘MEN2’ werd gesteld. Na ?- en ?-adrenerge receptorblokkade met respectievelijk fenoxybenzamine 20 mg per dag en propranolol 160 mg per dag onderging patiënt een bilaterale totale adrenalectomie, waarbij aan beide zijden multipele feochromocytomen werden waargenomen (figuur 1). Bij een tweede operatie werd de schildklier verwijderd (figuur 2) alsmede een lymfeklier met een diameter van 2 cm links uit de hals. Postoperatief waren de spiegels van calcitonine nog steeds verhoogd, maar ze bleven gedurende vele jaren redelijk stabiel.

Na 15 jaar verslechterde de toestand van patiënt: hij had weinig eetlust en vermagerde. Bij laboratoriumonderzoek bleken de leverfuncties gestoord. Vanwege de aanwezigheid van levermetastasen ontving hij cytostatische therapie, waarbij fluorouracil 200 mg/m2/dag via een implanteerbaar toedieningssysteem als continu monotherapeuticum werd toegediend. De algehele toestand verbeterde echter niet. De calciumconcentratie in het bloed steeg en tevens verslechterden de leverfuncties. Patiënt werd opgenomen en ontving streptozocine als tweedelijnstherapie. Zijn toestand ging echter gestaag achteruit en hij overleed uiteindelijk op 48-jarige leeftijd in een hepatisch coma. Bij obductie werden diffuse metastasen van medullair schildkliercarcinoom in de lever gevonden (figuur 3).

Bij patiënt C, een man van 19 jaar, was een totale thyreoïdectomie uitgevoerd op 16-jarige leeftijd. Helaas ontstond daarbij een stembandparalyse links en was de operatie niet curatief. Postoperatief waren er nog licht verhoogde calcitoninespiegels (20 ng/l; referentiewaarde bij een patiënt na totale thyreoïdectomie:

In zijn familie kwam medullair schildkliercarcinoom voor, zonder andere manifestaties van MEN2, zodat er sprake was van ‘familiair medullair schildkliercarcinoom’. Patiënt was van mening dat het de voorkeur verdiende een tumorrest, als deze kon worden gevonden, te verwijderen. Daarom werd uitgebreid onderzoek verricht, maar met behulp van echografisch en radiologisch onderzoek bleek het niet mogelijk een tumorhaard aan te tonen. Daarom werd afgezien van een uitvoerige reëxploratie van de hals. Een dergelijke operatie zou mutilerend zijn en niet zonder risico voor de stemband rechts. Afgesproken werd dat patiënt onder periodieke controle zal blijven en dat, indien de basale calcitoninespiegels stijgen, opnieuw beeldvormend onderzoek zal worden verricht.

Bij patiënt D, een meisje van 16 jaar, was op 5-jarige leeftijd de diagnose ‘MEN2B’ gesteld op grond van de typische fysionomie, die gepaard ging, al vanaf de zuigelingentijd, met hardnekkige obstipatie. Over haar ziektegeschiedenis was al eerder gerapporteerd.2 In het destijds verwijderde schildklierweefsel werd diffuse C-celhyperplasie vastgesteld, op diverse plaatsen zelfs al micro-invasief medullair schildkliercarcinoom. Sindsdien waren de calcitoninespiegels laag gebleven. Zij kreeg substitutietherapie met levothyroxine. Periodiek onderzoek van de catecholamine-uitscheiding gaf tot nu toe geen aanwijzingen voor het ontstaan van een feochromocytoom.

Voor patiënte vormde de moeilijk te bestrijden obstipatie een belangrijk probleem. Zij had een normale lichaamsbouw (lengte: 165 cm), maar had wel haar typische gelaatstrekken behouden. Een poging tot plastisch-chirurgische correctie van de verdikte lippen was niet succesvol. Daarnaast bemoeilijkte een ernstige gingivahyperplasie, die in de literatuur zelden als zodanig genoemd wordt, de orthodontische sluiting van haar diastemen (figuur 4).

beschouwing

Meestal manifesteren schildkliercarcinomen zich als een nodus in de schildklierregio. Soms is een vergrote lymfeklier het eerste symptoom, zelden een metastase op afstand. Schildkliercarcinoom komt betrekkelijk weinig voor (incidentie: 5/100.000 per jaar). De meeste noduli in de schildklier zijn goedaardig en deze komen frequent voor (prevalentie: 4 bij volwassenen; 4 maal meer bij vrouwen dan bij mannen). Microcarcinomen (diameter tabel 1).

klinisch beleid

De anamnese en het lichamelijk onderzoek dienen uitgebreid te worden afgenomen. Behalve naar het tijdstip van het ontdekken van de nodus, de progressie en de pijnlijkheid (denk aan thyreoïditis) moet gevraagd worden naar stemverandering, risicofactoren, zoals bestraling van de hals in het verleden, en eventuele familiaire aanleg. Tevens vraagt men naar klachten die passen bij hyper- of hypothyreoïdie. Bij het onderzoek moet worden gelet op heesheid, grootte, consistentie en lymfomen.

Als primaire diagnostiek behoeft een patiënt met een recentelijk ontdekte nodus in de schildklier een fijnenaaldaspiratiebiopsie (figuur 5). Indien maligne cellen worden gezien, wordt de patiënt direct naar de chirurg verwezen. Als de uitslag verdacht is, wordt eveneens operatie aanbevolen. Als de biopsie onvoldoende materiaal oplevert, wordt de procedure herhaald.

Normale cellen

Indien cytologisch onderzoek normale thyreocyten laat zien, is een expectatief beleid gerechtvaardigd, waarbij het aanbeveling verdient na enkele maanden de fijnenaaldaspiratiebiopsie te herhalen. Indien de uitslag tweemaal normaal is, kan de patiënt uit controle worden ontslagen. Het is zinvol eenmaal de spiegel van het thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) te bepalen ter uitsluiting van hyperthyreoïdie. Ook het meten van de calcitoninespiegel ter uitsluiting van medullair schildkliercarcinoom wordt door veel clinici als waardevol gezien.3-5 Mocht de patiënt klinisch hyperthyreoïd zijn en een verlaagde TSH-waarde hebben, dan kan eerst scintigrafie (technetium-99m-scan, eventueel jodium-123(123I)- of 131I-scan) worden uitgevoerd om na te gaan of het een koude of hete nodus betreft. Als het een hete nodus is, komt de patiënt voor een therapeutische dosis 131I in aanmerking; als het een koude nodus is groter dan 2 cm in diameter, met een vaste consistentie, en als de patiënt jong is, verdient heelkundige therapie alsnog de voorkeur, omdat een koude of indifferente nodus een maligniteitskans heeft van 18 respectievelijk 7, tenzij de uitslag van de fijnenaaldaspiratiebiopsie ondubbelzinnig goedaardig is. Als na de operatie de uitslag van het histologisch onderzoek luidt: ‘goedaardig folliculair adenoom’, is een expectatief beleid gerechtvaardigd. Controle dient na 6-12 maanden plaats te vinden. Echografie bij follow-up is alleen zinvol als de nodus een zuivere, dunwandige cyste blijkt te zijn. Tenslotte, voor een patiënt met een nodus in de schildklier is verwijzing in een vroeg stadium van diagnostiek naar een internist-endocrinoloog zinvol en kosteneffectief.

Maligne cellen

Indien het cytologisch beeld verdacht is voor een papillair of folliculair carcinoom, wordt een totale thyreoïdectomie met lymfeklierdissectie geadviseerd. Nabehandeling vindt plaats met een ablatiedosis 131I: deze vernietigt het achtergebleven carcinoom, waardoor de kans op recidief afneemt. Bovendien vernietigt deze het achtergebleven normale schildklierweefsel, waardoor de sensitiviteit en de specificiteit van de serumthyreoglobulinebepaling voor de opsporing van achtergebleven carcinoom of recidiefcarcinoom toenemen. Tenslotte, het gebruik van een hoge ablatiedosis maakt het mogelijk dat later met totalelichaamsscintigrafie occulte metastasen worden opgespoord.

Medullair schildkliercarcinoom treedt in ongeveer 75 van de gevallen sporadisch en solitair op. De tumor ontstaat in de parafolliculaire calcitonineproducerende C-cellen, die geen jodium opnemen. Behandeling met 131I is daarom weinig effectief. Het is een verraderlijke tumor, omdat deze bij klachten, zoals bij patiënt A, meestal al uitgebreid is gemetastaseerd. Primair heelkundige behandeling is aangewezen. Een gemodificeerde halsklierdissectie heeft waarschijnlijk een gunstige invloed op de prognose.6 Bij metastasen op afstand is de levensverwachting verminderd.7 Curatieve behandeling is dan meestal niet meer mogelijk. Bij patiënt A waren postoperatief de calcitoninespiegels aanzienlijk gedaald, maar nog steeds verhoogd. Er werd een expectatief beleid gevoerd. Bij sterke progressie van tumorgroei valt bestraling of cytostatische therapie te overwegen.

familiaire vormen van medullair schildkliercarcinoom

In ongeveer 25 van alle gevallen is medullair schildkliercarcinoom onderdeel van een erfelijke aandoening, namelijk het MEN2-syndroom. MEN2 is een verzameling van autosomaal dominant overervende aandoeningen, waarbij de aanleg voor medullair schildkliercarcinoom het gemeenschappelijke kenmerk is.

Afhankelijk van de aard van het erfelijke defect (de genmutatie) kunnen er ook andere organen bij betrokken zijn. Bij MEN2A en MEN2B ontwikkelen zich in 50 van de gevallen bijniermergtumoren (feochromocytomen). In MEN2A-families komen in ongeveer 10 van de gevallen adenomen in de bijschildklieren voor. Ganglioneuromen van de slijmvliezen van het maag-darmkanaal en een marfanoïde habitus, door afwijkingen in de spieren en het skelet, zijn karakteristiek voor MEN2B.8 Bij geïsoleerd familiair medullair schildkliercarcinoom treft men zelden feochromocytomen of bijschildklieradenomen aan.9 In sommige families met familiair medullair schildkliercarcinoom treedt de ziekte van Hirschsprung op, bij een laag percentage van de dragers van het ziektegen.

De stagering van medullair schildkliercarcinoom is aangegeven in tabel 2. Curatieve behandeling is eigenlijk alleen mogelijk in stadium I; behandeling bestaat dan uit totale thyreoïdectomie en centrale lymfeklierdissectie. Postoperatieve verhoging van de calcitoninespiegels, zoals bij patiënt A en B, wijst op metastasen; vaak zijn deze indolent en rechtvaardigen ze geen mutilerende exploraties. De levensverwachting van de patiënten is bij de hogere stadia meestal beperkt.

Omdat medullair schildkliercarcinoom ontstaat in de calcitonineproducerende parafolliculaire C-cellen van de schildklier, is calcitonine een ideale tumormerkstof. Meestal is de basale calcitoninespiegel in het bloed al in een vroeg stadium van tumorvorming verhoogd, wanneer er nog afdoende kan worden behandeld. Bij twijfel geeft een calcitoninestimulatietest, door middel van een calciuminfuus of pentagastrinebolusinjectie, een beter onderscheid tussen een normaal aantal C-cellen en hyperplasie of carcinoom. Vele jaren lang was men voor de identificatie van patiënten binnen MEN2-families op dergelijke stimulatietests aangewezen.

DNA-onderzoek

In 1993 werd gevonden dat activerende mutaties in het RET-proto-oncogen, dat gelegen is op de lange arm van chromosoom 10, voor het MEN-2-syndroom verantwoordelijk zijn.12 13 Bij bijna alle patiënten met erfelijk medullair schildkliercarcinoom kan dragerschap van een kiembaanmutatie in het RET-gen met behulp van DNA-diagnostiek worden vastgesteld. Wanneer de kiembaanmutatie van het RET-gen in een MEN2-familie bekend is, kan familieonderzoek worden verricht. Dragers van een mutatie behoren op jonge leeftijd een totale thyreoïdectomie te ondergaan, omdat met name het medullair schildkliercarcinoom zich al op jonge leeftijd kan ontwikkelen. Tot nu toe zijn er geen fout-positieve of fout-negatieve uitkomsten vastgesteld. Daarmee geldt het DNA-onderzoek thans als gouden standaard.14

Bij patiënt A was de familieanamnese negatief. Bij DNA-onderzoek kon geen mutatie van het RET-proto-oncogen in de kiembaan worden aangetoond, zodat de uiteindelijke diagnose ‘gemetastaseerd, sporadisch, solitair, medullair schildkliercarcinoom’ werd vastgesteld. Slechts bij 44 van deze gevallen komt in de tumoren een somatische mutatie in het RET-proto-oncogen voor (codon 918).15 Deze mutatie is van prognostische betekenis.16

Het frequentste erfelijke ziektebeeld is het MEN2A-syndroom en dan vooral de vorm waarbij een mutatie is opgetreden in codon 634, dat normaal codeert voor cysteïne, waarna het codeert voor een ander aminozuur. In de familie van patiënt B werd DNA-onderzoek verricht en er bleek een mutatie in het RET-proto-oncogen (codon 634 Cys ? Arg) te bestaan, overeenkomend met aanleg voor het MEN2A-syndroom. Een zoon van patiënt onderging op 5-jarige leeftijd een totale thyreoïdectomie, omdat de calcitoninespiegels waren verhoogd. Bij pathologisch onderzoek bestond er een dubbelzijdig medullair schildkliercarcinoom. Postoperatief zijn de calcitoninespiegels bij hem altijd normaal gebleven. Ook een neefje van patiënt onderging op 5-jarige leeftijd een totale thyreoïdectomie, nadat was vastgesteld dat hij drager van hetzelfde MEN2A-ziektegen was. Preoperatief bleken de calcitoninespiegels normaal. Het pathologisch onderzoek van de schildklier maakte echter duidelijk dat toch reeds carcinoom aanwezig was (figuur 6).

men2-syndroom: relatie tussen genotype en fenotype

Door vergelijking van de aard en de plaats van de mutatie in het gen (het genotype) met de resultaten van het klinisch familieonderzoek werd het mogelijk de relatie tussen genotype en fenotype vast te stellen. Hieruit is gebleken dat het klinisch beeld van het MEN2-syndroom een grote variatie vertoont, die in hoge mate afhankelijk is van het genotype.17

Bij het natuurlijke beloop van deze ziekte met de 634-mutatie is de gemiddelde levensverwachting 48 jaar. De omslag van de calcitoninestimulatietest van normaal naar pathologisch geschiedt gemiddeld op 16-jarige leeftijd. Presymptomatische thyreoïdectomie bij deze vorm heeft duidelijk gemaakt dat er al op jonge leeftijd carcinoom aanwezig is. Bij ongeveer de helft van de dragers van het afwijkende gen ontwikkelt zich, meestal pas na het tweede decennium, uni- of bilateraal een feochromocytoom. Deze diagnose kan biochemisch worden vastgesteld door middel van periodiek screeningsonderzoek. Pas bij positieve uitslagen is het zinvol beeldvormend onderzoek te doen (MRI heeft dan de voorkeur). Verwijdering van het feochromocytoom kan tegenwoordig plaatsvinden via een laparoscopische procedure, na ?- en ?-adrenergische blokkade. Bijschildklieradenomen komen bij ongeveer 25 van de MEN2A-patiënten met een mutatie in codon 634 voor.

Bij patiënt C werd een mutatie in het RET-gen aangetoond, waarbij codon 618, dat normaal codeert voor cysteïne, is veranderd in een serinecodon. In families met deze mutatie heeft genotype-fenotypecorrelatieonderzoek aangetoond dat het medullair schildkliercarcinoom hierbij veelal een minder kwaadaardig karakter heeft en dat er in deze families bijna geen feochromocytomen en bijschildklieradenomen voorkomen. Bij deze patiënten met familiair medullair schildkliercarcinoom is de gemiddelde levensverwachting, als niet wordt ingegrepen, 60 jaar. De omslag van de calcitoninestimulatietest wordt op latere leeftijd waargenomen dan bij MEN2A (gemiddeld op 23-jarige leeftijd). Toch blijkt ook bij dit ziektebeeld het medullair schildkliercarcinoom zich soms agressief te kunnen gedragen.

De agressiefste vorm van schildkliercarcinoom komt voor bij MEN2B (patiënt D). Een genetisch onderzoek heeft inmiddels ook bij haar de voor het MEN2B-syndroom karakteristieke mutatie (918 Met ? Thr) aangetoond. Al op jonge leeftijd vindt metastasering plaats. De gemiddelde levensverwachting is sterk verminderd, tenzij op jonge leeftijd een profylactische totale thyreoïdectomie wordt verricht. Een hardnekkige obstipatie, zoals bij patiënt D, is een opmerkelijke bevinding bij dit type MEN2-syndroom. Pathologisch-anatomisch wordt hierbij in het darmbiopt een neuronale dysplasie gevonden, gekarakteriseerd door axonhyperplasie en een toename van het aantal ganglioncellen. Een dergelijke dysplastische ontwikkeling leidt blijkbaar tot een ernstige verstoring van de colonmotoriek met als gevolg een op de ziekte van Hirschsprung gelijkende obstipatie. (Bij de ‘echte’ ziekte van Hirschsprung wordt juist het tegenovergestelde gevonden: ontbreken van ganglioncellen over een variabele lengte van het colon.) Dit beeld kan familiair en sporadisch voorkomen. In 40 van de familiaire en in ongeveer 5 van de sporadische gevallen zijn hierbij inactiverende mutaties van het RET-gen vastgesteld, met name van de codons 609, 618 of 620.

Bij de verschillende syndromen met medullair schildkliercarcinoom bestaat er dus een grote variatie in expressie van het ziektebeeld. De specifieke mutatie in een familie is bepalend voor de prognose en daarmee voor het beleid. Met de mogelijke uitzondering van sommige vormen van familiair medullair schildkliercarcinoom geldt dat reeds op jonge leeftijd een preventieve thyreoïdectomie dient te geschieden, bij voorkeur vóór de leeftijd van 6 jaar.18 Daarna maakt periodiek klinisch onderzoek gericht op detectie van feochromocytomen en bijschildklieradenomen tijdige interventie mogelijk. Door de nieuwe diagnostische mogelijkheden en door nauwgezette klinische follow-up is inmiddels de levensverwachting en de kwaliteit van leven van deze groep patiënten aanzienlijk verbeterd.

Literatuur
  1. Hofstra RMW, Luijt RB van der, Lips CJM. Van gen naarziekte; van het RET-gen naar multipele endocriene neoplasie type 2A en 2B,sporadisch en familiair medullair schildkliercarcinoom, ziekte vanHirschsprung en papillair schildkliercarcinoom.Ned Tijdschr Geneeskd2001;145:2217-21.

  2. Post EDM, Wauters EAK, Huber J, Williams ED, Lips CJM.Multiple endocriene neoplasieën type II (MEN IIB): een ongewone oorzaakvan obstipatie. Een pleidooi voor vroege thyreoïdectomie. TijdschrKindergeneeskd 1993;61:63-8.

  3. Henry JF, Denizot A, Puccini M, Gramatica L, Kvachenyuk A,Conte Devolx B, et al. Latent subclinical medullary thyroid carcinoma:diagnosis and treatment. World J Surg 1998;22:752-7.

  4. Heshmati HM, Gharib H, Heerden JA van, Sizemore GW.Advances and controversies in the diagnosis and management of medullarythyroid carcinoma. Am J Med 1997;103:60-9.

  5. Niccoli P, Wion-Barbot N, Caron P, Henry JF, de Micco C,Saint André JP, et al. Interest of routine measurement of serumcalcitonin: study in a large series of thyroidectomized patients. The FrenchMedullary Study Group. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:338-41.

  6. Hyer SL, Vini L, A’Hern R, Harmer C. Medullarythyroid cancer: multivariate analysis of prognostic factors influencingsurvival. Eur J Oncol 2000;26:686-90.

  7. Voutilainen PE, Multanen M, Haapiainen RK, Haglund CH,Sane T, Sivula AH. Long term prognosis of medullary thyroid carcinoma in 39patients. Ann Chir Gynaecol 2000;89:292-7.

  8. Carney JA, Go VL, Sizemore GW, Hayles AB. Alimentary-tractganglioneuromatosis. A major component of the syndrome of multiple endocrineneoplasia, type 2b. N Engl J Med 1976;295:1287-91.

  9. Farndon JR, Leight GS, Dilley WG, Baylin SB, SmallridgeRC, Harrison TS, et al. Familial medullary thyroid carcinoma withoutassociated endocrinopathies: a distinct clinical entity. Br J Surg1986;73:278-81.

  10. DeGroot LJ. Thyroid carcinoma. Med Clin North Am1975;59:1233-46.

  11. Bergholm U, Adami HO, Bergstrom R, Backdahl M,Akerström G. Long-term survival in sporadic and familial medullarythyroid carcinoma with special reference to clinical characteristics asprognostic factors. Acta Chir Scand 1990;156:37-46.

  12. Mulligan LM, Kwok JBJ, Healey CS, Elsdon MJ, Eng C,Gardner E, et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multipleendocrine neoplasia type 2A. Nature 1993;363:458-60.

  13. Donis-Keller H, Dou S, Chi D, Carlson KM, Toshima K,Lairmore TC, et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated withMEN 2A and FMTC. Hum Mol Genet 1993;2:851-6.

  14. Lips CJM, Landsvater RM, Höppener JWM, Geerdink RA,Blijham GH, Jansen-Schillhorn van Veen J, et al. Clinical screening ascompared with DNA analysis in families with multiple endocrine neoplasiasyndrome type 2A. N Engl J Med 1994;331:828-35.

  15. Komminoth P, Roth J, Muletta-Feurer S, Saremaslani P,Seelentag WKF, Heitz PU. RET proto-oncogene point mutations in sporadicneuroendocrine tumors. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2041-6.

  16. Schilling T, Burck J, Sinn HP, Clemens A, Otto HF,Höppner W, et al. Prognostic value of codon 918 (ATG → ACG) RETproto-oncogene mutations in sporadic medullary thyroid carcinoma. Int JCancer 2001;95:62-6.

  17. Moers AMJ, Landsvater RM, Schaap C, Jansen-Schillhorn vanVeen JM, Valk IAJ de, Blijham GH, et al. Familial medullary thyroidcarcinoma: not a distinct entity? Genotype-phenotype correlation in a largefamily. Am J Med 1996;101:635-41.

  18. Arts CHP, Bax NMA, Jansen M, Lips CJM, Vroom ThM,Vroonhoven ThJMV van. Profylactische totale thyreoïdectomie voormultipele endocriene neoplasie type 2A op de kinderleeftijd: eersteervaringen. Ned Tijdschr Geneeskd1999;143:98-104.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum, Postbus 85.500, 3508 GA Utrecht.

Afd. Kinderendocrinologie: dr.M.Jansen, kinderendocrinoloog.

Afd. Inwendige Geneeskunde en Endocrinologie: mw.J.M.Jansen-Schillhorn van Veen, coördinator patiëntenzorg; prof.dr.C.J.M.Lips, internist-endocrinoloog.

Afd. Pathologie: mw.prof.dr.Th.M.Vroom, patholoog.

Afd. Chirurgie: prof.dr.Th.J.M.V.van Vroonhoven, chirurg.

Contact prof.dr.C.J.M.Lips (c.j.m.lips@digd.azu.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties