Een jongeman met intestinale polyposis en epistaxis
Open

Casuïstiek
30-09-2014
Fred H. Menko, Maarten A.J.M. Jacobs, Johannes J. Mager, Jan J. Nicolaï, Arjen R. Mensenkamp en Cora M. Aalfs

Achtergrond

Kiembaanmutaties in het SMAD4-gen leiden tot zowel het juveniele polyposissyndroom als hereditaire hemorragische teleangiëctasieën.

Casus

Bij een 23-jarige patiënt was op de leeftijd van 12 jaar colectomie met ileo-anale ‘pouch’-anastomose verricht wegens colorectale juveniele polyposis. Bij controles werden recidiverende juveniele poliepen uit de pouch verwijderd. Er waren geen maagpoliepen. De familieanamnese was negatief voor intestinale polyposis. Patiënt had tevens recidiverende epistaxis. Bij DNA-diagnostiek werd een pathogene SMAD4-mutatie aangetoond: c.1558G>T; p.(Glu520*). Nadere diagnostiek bevestigde het vermoeden van hereditaire hemorragische teleangiëctasieën.

Conclusie

Bij patiënten met juveniele polyposis is DNA-diagnostiek van belang voor subclassificatie van dit syndroom. Hierop is het verdere beleid voor patiënten en familieleden gebaseerd.

Inleiding

Sinds 1990 is de erfelijke achtergrond van de meeste erfelijke tumorsyndromen door DNA-onderzoek opgehelderd. Hierdoor is er meer inzicht gekomen in deze groep aandoeningen. De classificatie van deze syndromen berust nu op het klinisch beeld en de uitkomsten van DNA-diagnostiek.

Wij presenteren een patiënt met het klinisch beeld van het juveniele polyposissyndroom (JPS). De aandoening bleek veroorzaakt te zijn door een kiembaanmutatie in het SMAD4-gen. Kiembaanmutaties in dit gen leiden niet alleen tot JPS, maar ook tot hereditaire hemorragische telangiëctasieën (HHT), ofwel het Rendu-Osler-Weber-syndroom.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 23-jarige man, vertelde dat hij dagelijks enig bloed zag bij de ontlasting en dat hij vrijwel dagelijks neusbloedingen had. Op 9-jarige leeftijd kreeg hij voor het eerst bloedverlies bij de ontlasting. De oorzaak bleek uitgebreide juveniele polyposis coli. Toen hij 12 jaar was werd colectomie verricht, en werden een ileo-anale anastomose en een ‘pouch’ aangelegd. Histologisch onderzoek van het operatiepreparaat toonde juveniele polyposis met een lage graad van dysplasie. Bij controles waren er recidiverende juveniele poliepen in de pouch, die endoscopisch werden verwijderd. Videocapsule-enteroscopie toonde vele sessiele poliepen in het terminale ileum. MR-enteroclyse liet geen poliepen in de dunne darm zien.

Bij recente gastroduodenoscopie waren er geen poliepen in de maag. Er waren bij endoscopisch onderzoek van de pouch wel opnieuw grote juveniele poliepen, die grotendeels werden verwijderd (figuur 1). Bij endoscopisch onderzoek werden geen teleangiëctasieën waargenomen.

Bij klinisch-genetisch onderzoek was de familieanamnese negatief voor verschijnselen van intestinale polyposis. We verrichtten DNA-diagnostiek naar een kiembaanmutatie in het SMAD4- of BMPR1A-gen. Daarbij werd een pathogene mutatie in SMAD4 gevonden: c.1558G>T; p.(Glu520*), waarbij het aminozuur glutaminezuur op positie 520 is vervangen door een stopcodon (figuur 2).

Nader onderzoek bracht kenmerken van HHT aan het licht: teleangiëctasieën op het linker neusseptum (geïllustreerd in figuur 3) en een geringe (graad 2) pulmonale rechts-linksshunt, passend bij een arterioveneuze malformatie. Een MRI van het cerebrum toonde geen afwijkingen.

Patiënt wordt periodiek gecontroleerd. De moeder van patiënt had de SMAD4-mutatie niet. De vader had volgens de heteroanamnese geen verschijnselen van JPS of HHT, maar DNA-diagnostiek kon niet bij hem worden verricht.

Beschouwing

Juveniele polyposissyndroom

Een enkele rectale juveniele poliep is een frequent voorkomende benigne aandoening op de kinderleeftijd. Het juveniele polyposissyndroom daarentegen is een autosomaal dominant overervende aandoening met een verhoogd risico op maligniteiten van de tractus digestivus. Bij JPS ontstaan veel juveniele poliepen in het maag-darmkanaal, vooral in het colon en rectum. Het eerste klinische verschijnsel is meestal rectaal bloedverlies, op een gemiddelde leeftijd van ongeveer 20 jaar.2

De criteria voor de klinische diagnose ‘JPS’ zijn: (a) meer dan 5 juveniele poliepen in het colon en rectum; of (b) juveniele poliepen verspreid in het maag-darmkanaal; of (c) 1 of meer gastro-intestinale juveniele poliepen en een positieve familieanamnese voor JPS.3,4

JPS kan worden veroorzaakt door kiembaanmutaties in het SMAD4- of BMPR1A-gen. Bij ongeveer de helft van de patiënten bij wie JPS als eerste van de familie werd vastgesteld (indexpatiënten) kan een mutatie in 1 van deze 2 genen worden aangetoond.5 Multipele juveniele poliepen komen niet alleen voor bij patiënten met JPS, maar kunnen ook onderdeel zijn van het PTEN-hamartomasyndroom. Hierbij zijn behalve de tractus gastro-intestinalis ook andere systemen betrokken.

Patiënten met JPS hebben een sterk verhoogd risico op colorectaal carcinoom. In een groep van 84 patiënten met JPS hadden 8 patiënten deze maligniteit op een gemiddelde leeftijd van 44 jaar (spreiding: 30-58); het risico op colorectaal carcinoom voor individuen met JPS werd berekend op 39% tot de leeftijd van 80 jaar.6 Het is niet precies bekend, hoe dikkedarmkanker bij patiënten met JPS ontstaat. Een mogelijkheid is dat dysplastische veranderingen ontstaan in de juveniele poliepen die leiden tot adenoomvorming en vervolgens tot kanker.2,6

Polyposis van de maag en maagkanker komen vaker voor bij SMAD4- dan bij BMPR1A-mutatiedragers.2,5

Hereditaire hemorragische teleangiëctasieën

SMAD4-mutaties leiden niet alleen tot JPS maar ook tot hereditaire hemorragische teleangiëctasieën (syndroom van Rendu-Osler-Weber). Dit is een erfelijke aandoening van de bloedvaten. HHT wordt meestal veroorzaakt door een mutatie in het ENG-gen of het ALK1-gen.

De klinische diagnose ‘HHT’ kan worden gesteld bij aanwezigheid van 3 of meer van de Curaçao-criteria: (a) neusbloedingen; (b) teleangiëctasieën; (c) viscerale laesies; en (d) een positieve familieanamnese (een eerstegraadsfamilielid met HHT).7

Van een groep van 21 patiënten met een SMAD4-mutatie hadden 17 (81%) HHT; nog eens 3 patiënten (14%) hadden mogelijk HHT.8

Recent werden bij enkele patiënten met SDMA4-mutaties aorta- en hartklepafwijkingen gevonden.9

Behandeling

Bij patiënten met JPS dient colectomie te worden overwogen wegens het hoge risico op colorectaal carcinoom. De volgende parameters zijn hierbij van belang: (a) het aantal juveniele poliepen (al dan niet endoscopisch te behandelen); (b) verschijnselen van gastro-intestinaal bloedverlies of diarree; (c) dysplasie van de poliepen; en (d) familiair voorkomen van colorectaal carcinoom.6,10 Van een groep van 21 patiënten met een SMAD4-mutatie hadden 12 (57%) een colectomie ondergaan en was bij 8 (38%) een gastrectomie verricht.8

DNA-diagnostiek

In families met JPS door een SMAD4-mutatie is presymptomatische DNA-diagnostiek al op de kinderleeftijd geïndiceerd, omdat de controle op uitingen van HHT al op jonge leeftijd dient te starten. De adviezen voor controle van patiënten met JPS en HHT zijn samengevat in de tabel.

Verder betekent de diagnose op DNA-niveau dat familieleden nu getest kunnen worden om na te gaan of zij de familiaire SMAD4-mutatie al dan niet hebben geërfd. Ook bij een negatieve familieanamnese is DNA-diagnostiek bij verwanten van belang omdat het klinisch beeld sterk kan variëren.

Conclusie

Bij patiënten met erfelijke tumorsyndromen of bij patiënten bij wie een erfelijk tumorsyndroom vermoed wordt, is genetische diagnostiek vaak van essentieel belang om tot een juiste classificerende diagnose te komen. Onze patiënt had het juveniele polyposissyndroom en hereditaire hemorragische teleangiëctasieën, op basis van een kiembaanmutatie in het SMAD4-gen.

Literatuur

  1. Schlosser RJ. Clinical practice. Epistaxis. N Engl J Med. 2009;360:784-9. Medline

  2. Latchford AR, Neale K, Phillips RKS, Clark SK. Juvenile polyposis syndrome: a study of genotype, phenotype, and long-term outcome. Dis Colon Rectum. 2012;55:1038-43 Medline. doi:10.1097/DCR.0b013e31826278b3

  3. Jass JR, Williams CB, Bussey HJR, Morson BC. Juvenile polyposis – a precancerous condition. Histopathology. 1988;13:619-30 Medline. doi:10.1111/j.1365-2559.1988.tb02093.x

  4. Aaltonen LA, Jass JR, Howe JR. Juvenile polyposis. In: WHO Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. Hamilton SR, Aaltonen LA, red. Lyon: IARC Press; 2000.

  5. Aretz S, Stienen D, Uhlhaas S, Stolte M, Entius MM, Loff S, et al. High proportion of large genomic deletions and a genotype-phenotype update in 80 unrelated families with juvenile polyposis syndrome. J Med Genet. 2007;44:702-9 Medline. doi:10.1136/jmg.2007.052506

  6. Brosens LAA, van Hattem A, Hylind LM, Iacobuzio-Donahue C, Romans KE, Axilbund J, et al. Risk of colorectal cancer in juvenile polyposis. Gut. 2007;56:965-7 Medline. doi:10.1136/gut.2006.116913

  7. Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, et al. Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome). Am J Med Genet. 2000;91:66-7 Medline. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(20000306)91:1<66::AID-AJMG12>3.0.CO;2-P

  8. O’Malley M, LaGuardia L, Kalady MF, et al. The prevalence of hereditary hemorrhagic telangiectasia in juvenile polyposis syndrome. Dis Colon Rectum. 2012;55:886-92 Medline. doi:10.1097/DCR.0b013e31825aad32

  9. Wain KE, Ellingson MS, McDonald J, Gammon A, Roberts M, Pichurin P, et al. Appreciating the broad clinical features of SMAD4 mutation carriers: a multicenter chart review. Genet Med. 13 februari 2014 (epub). Medline

  10. Brosens LAA, Langeveld D, van Hattem WA, et al. Juvenile polyposis syndrome. World J Gastroenterol. 2011;17:4839-44 Medline. doi:10.3748/wjg.v17.i44.4839

  11. Faughnan ME, Palda VA, Garcia-Tsao G, et al. International guidelines for the diagnosis and management of hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Med Genet. 2011;48:73-87 Medline. doi:10.1136/jmg.2009.069013

  12. Haidle JL, Howe JR. Juvenile polyposis syndrome. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, et al., red. GeneReviews [internet]. Seattle: University of Washington; 2014.