Een familie met veneuze trombose en erfelijke proteïne S-deficiëntie
Open

Onderzoek
17-06-1987
J.J. Michiels, R.M. Bertina, A.W. Broekmans, L. Engesser en H.H.D.M. van Vliet

In één familie kregen 5 van de 7 personen met proteïne S-deficiëntie trombose. De 5 patiënten waren 18 tot 32 jaar oud toen zij de eerste verschijnselen van trombose kregen (de 2 overigen zijn pas 11 en 12 jaar oud). Deze verschijnselen bestonden uit spontane, hardnekkige, oppervlakkige tromboflebitiden. Later ontstond bij 3 patiënten diep veneuze trombose, 2 hunner kregen hierbij een longembolie. Recidiverende trombo-embolie met posttrombotische veneuze insufficiëntie van beide benen trad op bij de enige patiënt die niet met anticoagulantia behandeld werd. Orale antistollingsbehandeling heeft een gunstig effect, zodat tijdige opsporing van personen met een autosomaal erfelijke proteïne S-deficiëntie noodzakelijk is.

Inleiding

INLEIDING

Bij kolomchromatografische scheiding van de van vitamine K afhankelijke stollingsfactoren vond Stenflo in 1976 in fractie C een nieuw eiwit, dat hij aanduidde met proteïne C.1 Di Scipio et al. isoleerden in 1977 het proteïne S, genoemd naar de stad Seattle.2 Proteïne C en proteïne S worden beide in de lever gesynthetiseerd (afhankelijk van vitamine K) en spelen een centrale rol bij de regulering van de bloedstolling (figuur 1). Na activering door het trombine-trombomodulinecomplex (op het endotheeloppervlak) kan proteïne C enerzijds de geactiveerde cofactoren V en VIII inactiveren3-8 en anderzijds de fibrinolyse stimuleren.910 Voor de werking van geactiveerde proteïne C is evenwel proteïne S als cofactor noodzakelijk.10-12 In plasma komt proteïne S zowel in vrije vorm als gebonden aan het C4b-bindingseiwit (één van de complementfactoren) voor.1314 Omdat geactiveerd proteïne C in aanwezigheid van proteïne S een krachtige anticoagulerende werking heeft, is het niet verwonderlijk dat naast de reeds lang bekende erfelijke antitrombine III-deficiëntie15-16 ook erfelijke proteïne C-17-19 en proteïne S-deficiëntie20-22 oorzaken kunnen zijn van een trombose.

In dit artikel beschrijven wij een Nederlandse familie met veneuze trombose en erfelijke proteïne S-deficiëntie. De klinische verschijnselen en de gunstige effecten van orale antistollingsbehandeling zullen worden besproken.

ZIEKTEGESCHIEDENISSEN

De stamboom van de onderzochte familie is weergegeven in figuur 2. De propositus (III-2), een man geboren in 1949, werd voor militaire dienst afgekeurd wegens recidiverende oppervlakkige tromboflebitiden van de benen sinds zijn 18e jaar. Herhaalde behandeling met heparinoïd(Hirudoid)-zalf en fenylbutazon(Butazolidin)-zalf gaf nauwelijks verbetering. In 1976 ontstond een diep veneuze trombose van het linker been, die met goed resultaat thuis behandeld werd met fenprocoumon; deze behandeling werd voortgezet tot begin 1977. Daarop ontstond eerst een recidiverende oppervlakkige tromboflebitis van het linker bovenbeen (behandeld met aspirine en fenylbutazon) gevolgd door een kuitvenetrombose links. Deze reageerde snel op intraveneuze toediening van heparine. Onder voortzetting van de behandeling met fenprocoumon tot begin 1979 was de enig overblijvende klacht een wat dikker linker been na lang staan (varices ontbraken). In juni 1979 ontstond een progressieve tromboflebitis van de vena saphena magna die na hervatting van de behandeling met fenprocoumon traag herstelde. Bij voortgezette antistollingsbehandeling bleef hij tot op heden vrij van trombose.

De oudste broer (III-1), geboren in 1946, kreeg in 1978 de eerste hardnekkige oppervlakkige tromboflebitis van het rechter bovenbeen, die zich gedurende enkele maanden uitbreidde tot halverwege het onderbeen, in de lies en de oppervlakkige venen van de onderbuik. Diep veneuze trombose en longembolie traden niet op.

De jongste broer (III-3), geboren in 1954, kreeg in 1984 een oppervlakkige tromboflebitis van de rechter kuit; na uitbreiding van de tromboflebitis tot in het bovenbeen werd hij behandeld met fenprocoumon per os, waarop de verschijnselen binnen een week verdwenen. Omdat in de anamnese geen veneuze trombose en longembolie voorgekomen waren, werd daarna de antistollingsbehandeling gestaakt.

De vader (II-1), geboren in 1913, kreeg in 1941 voor het eerst oppervlakkige tromboflebitis gevolgd door een dik onderbeen. De tromboflebitiden herhaalden zich. In 1942 ontstond een dubbelzijdige diep veneuze trombose gevolgd door een bilaterale longembolie, destijds behandeld met bedrust in Trendelenburg-ligging. In 1947 en 1948 genas een recidief van de diep veneuze trombose van het been snel na intraveneuze behandeling met heparine. Latere recidiverende oppervlakkige tromboflebitiden werden door zijn huisarts behandeld met bedrust, fenylbutazon en heparinoïd-zalf; patiënt had de ervaring dat blijven lopen een gunstig effect had. Ook een magnetiseur kon recidieven niet voorkomen. Tijdens orale antistollingsbehandeling gedurende enige tijd na hartinfarcten in 1975 en in 1978 ontstonden geen oppervlakkige tromboflebitiden. In 1980 ontstond oppervlakkige tromboflebitis van het rechter bovenbeen gevolgd door kuitvenetrombose, die door de huisarts werd behandeld met fenylbutazon en natte compressen. Na twee weken kon hij weer lopen. Ulcera cruris traden in het verleden herhaaldelijk op. Er zijn veel varices aan beide benen.

Bij een neef (III-7), geboren in 1943, ontstond in 1966 aansluitend aan griepvaccinatie voor het eerst oppervlakkige tromboflebitis van het rechter bovenbeen. In 1974 werd een oppervlakkige aderontsteking van het linker onderbeen behandeld met heparinoïd-zalf en rust. Kort daarop werd patiënt 's nachts plotseling benauwd; hij klaagde over pijn bij ademhalen. Het linker onderbeen was gezwollen en er was pijn in de knieholte. Wegens aanhoudende kortademigheid en koorts werd een longontsteking vermoed, die echter onvoldoende op antibiotica reageerde. De thoraxfoto toonde infiltratieve afwijkingen in de ondervelden van beide longen, met enige pleurale effusie. In bloed en pleuravocht waren geen aanwijzingen voor een bacteriële of virusinfectie of een systeemziekte. Patiënt herstelde volledig; achteraf werd de diagnose longembolie gesteld.

De vader (II-2) van (III-7), geboren in 1932, leed aan recidiverende oppervlakkige tromboflebitiden en diep veneuze trombose waarbij zich longembolie en ulcera cruris voordeden. Hij werd nimmer met antithrombotica behandeld. Hij overleed in 1975; er werd geen obductie verricht en de doodsoorzaak bleef onbekend.

De twee kinderen (IV-1, IV-2), geboren in 1974 en 1975, zijn respectievelijk 12 en 11 jaar oud en hebben tot nu toe geen klinische verschijnselen van trombose gehad.

LABORATORIUMONDERZOEK

Proteïne S werd als totale (vrij en gebonden) hoeveelheid gemeten met behulp van een immunoradiometrische bepaling.14 De gehalten aan proteïne C, factor X en factor II werden in het laboratorium voor Hemostase en Trombose-Onderzoek te Leiden gemeten zoals beschreven door Bertina et al.23 Antitrombine III-activiteit werd bepaald met behulp van het chromogene substraat S 2238 (Coatest Antithrombin, Kabi-Vitrum) volgens Abildgaard et al.24 De criteria voor de diagnose geïsoleerde proteïne S-deficiëntie zijn:14

– De proteïne S-concentratie moet lager zijn dan de ondergrens van de normale range (zonder antistollingsbehandeling: 0,67-1,25 Uml en tijdens stabiele orale antistollingsbehandeling: 0,33-0,74 Uml).

– De concentraties van de overige van vitamine K afhankelijke factoren (II, VII, IX, X en proteïne C) moeten normaal zijn.

– Een verworven proteïne S-deficiëntie ten gevolge van leverparenchymuitval of diffuse intravasale stolling moet kunnen worden uitgesloten.

In de tabel (zie ook figuur 2) zijn de resultaten van het laboratoriumonderzoek samengevat. Bij 7 familieleden bestonden de criteria voor proteïne S-deficiëntie. Allen waren heterozygoot voor het defect. Bij twee van hen (III-2 en III-3) werd de diagnose gesteld terwijl zij werden behandeld met een oraal antistollingsmiddel. Uit de stamboom (zie figuur 2) blijkt de autosomaal dominante overerving van de proteïne S-deficiëntie.

BESCHOUWING

In de hier beschreven famiiie komt recidiverend optreden van oppervlakkige tromboflebitis, soms gevolgd door diep veneuze trombose, veel voor. Het optreden van de trombose berust op autosomaal dominant overervende proteïne S-deficiëntie. De kans dat het kind van een patiënt de erfelijke eigenschap (en dus de aandoening) krijgt, is dus 50. Deficiëntie van antitrombine III of van proteïne C werd uitgesloten. Op grond van het stamboomonderzoek (zie figuur 2) mag worden aangenomen dat ook de oom (II-2) van propositus (III-2) heterozygoot is geweest voor proteïne S-deficiëntie.

Erfelijke proteïne S-deficiëntie geeft aanleiding tot eenzelfde trombotische diathese als beschreven is bij erfelijke proteïne C-deficiëntie; beide eiwitten zijn namelijk betrokken bij dezelfde enzymatische reacties (zie figuur 1). De trombose kan ontstaan in het veneuze systeem van de benen, al dan niet gecompliceerd door longembolie, maar ook in de vena axillaris, vena mesenterica, vena portae en de cerebrale veneuze sinussen. Arteriële trombose vóór het 50e jaar is tot op heden niet waargenomen. In tegenstelling tot patiënten met proteïne C- of S-deficiëntie,2526 komt oppervlakkige tromboflebitis bij patiënten met een erfelijke antitrombine III-deficiëntie minder vaak voor.27 Evenals bij een erfelijke antitrombine III- of proteïne C-deficiëntie krijgt ongeveer 50 van de patiënten met proteïne S-deficiëntie trombose vóór het 25e levensjaar. De trombose ontstaat meestal spontaan óf door risicofactoren zoals zwangerschap, operatie en immobilisatie. Bij vroegtijdige vaststelling van een erfelijke tromboseneiging zal bij doeltreffende profylaxe zelden diep veneuze trombose optreden, waardoor onherstelbare posttrombotische veneuze insufficiëntie en ulcera cruris kunnen worden voorkomen. Familie-onderzoek is derhalve van groot belang na het stellen van de diagnose bij een patiënt. Inmiddels is vastgesteld dat de frequentie waarmee erfelijke proteïne S-deficiëntie voorkomt bij jonge patiënten (< 40 jaar) met onverklaarde veneuze trombose ca. 7 bedraagt.28

Optimale behandeling van erfelijke proteïne C- en proteïne S-deficiëntie is gericht op de preventie van veneuze trombose met lage doses heparine of met cumarine in risicosituaties zoals na operaties, bij immobilisatie en tijdens zwangerschap. Bij hardnekkige recidiverende oppervlakkige tromboflebitis is een tijdelijke antistollingsbehandeling met cumarine zinvol en effectief. Orale anticonceptiva moeten worden ontraden.

Acute diep veneuze trombose en longembolie dienen te worden behandeld met hoge doses heparine intraveneus, totdat de antistollingsbehandeling met cumarine adequaat is ingesteld. Ook kuitvenetrombose behoeft een behandeling met heparine gevolgd door cumarine; zonder antistollingsbehandeling van veneuze trombose treden posttrombotische veneuze insufficiëntie en ulcera cruris op, zoals bleek bij de patiënten II-1 en III-2. Levenslange antistollingsbehandeling met cumarine na het doormaken van diep veneuze trombose is gewenst, zeker indien er verschijnselen van posttrombotische veneuze insufficiëntie zijn. Langdurige orale antistollingsbehandeling gedurende zes tot twaalf jaar met streefwaarden voor de Thrombotest tussen 5 en 10 (4,8-2,8 INR: International Normalized Ratio) van vier patiënten met verschijnselen van posttrombotische insufficiëntie uit een andere familie met proteïne S-deficiëntie bleek het optreden van zowel oppervlakkige tromboflebitis als van diep veneuze trombose te voorkomen.29 Patiënten met erfelijke proteïne C-deficiëntie lopen na een hoge oplaaddosis tijdens de initiële periode van antistollingsbehandeling met cumarine wel het gevaar hemorragische huidnecrose te krijgen.30 Dit berust op een diffuse trombose van kleine venulen met secundaire bloeding ten gevolge van de ontstolling. Het wordt toegeschreven aan de korte biologische halfwaardetijd van proteïne C (circa 10 uren), waardoor de reeds bestaande discrepantie bij deze patiënten met de procoagulantfactoren II, IX en X tijdelijk toeneemt. Deze complicatie kan niet worden voorkomen door toediening van heparine. Omdat de biologische halfwaardetijd van proteïne S (circa 60 uren) overeenkomt met die van procoagulantfactor II14 is niet te verwachten dat bij patiënten met erfelijke proteïne S-deficiëntie zich hemorragische huidnecrose zal ontwikkelen tijdens de instelling van antistollingsbehandeling met cumarine.

Literatuur

  1. Stenflo J. A new vitamin K-dependent protein. J Biol Chem1976; 251: 355-63.

  2. Scipio RG di, Hermodson MA, Yates SG, Davie EW. Acomparison of human prothrombin, factor II, factor X and protein S.Biochemistry 1977; 16: 698-706.

  3. Kisiel W, Ericsson LH, Davie EW. Proteolytic activation ofprotein C from bovine plasma. Biochemistry 1976; 15: 4893-900.

  4. Kisiel W, Canfield WM, Ericsson LH, Davie EW.Anticoagulant properties of bovine plasma protein C following activation bythrombin. Biochemistry 1977; 16: 5824-31.

  5. Esmon CT, Owen WG. Identification of an endothelial cellcofactor for thrombin-catalyzed activation of protein C. Proc Natl Acad SciUSA 1981; 81: 2249-52.

  6. Esmon NL, Owen WG, Esmon CT. Isolation of a membrane-boundcofactor for thrombin catalyzed activation of protein C. J Biol Chem 1982;257: 859-64.

  7. Esmon CT, Esmon ML, Harris KW. Complex formation betweenthrombin and thrombomodulin inhibits both thrombin-catalyzed fibrin formationand factor V activation. J Biol Chem 1982; 257: 7944-47.

  8. Esmon CT, Esmon NL. Protein C activation. Semin ThrombHemost 1984; 10: 122-30.

  9. Hinsbergh VWM van, Bertina RM, Wijngaarden A van, TilburgNH van, Emeis JJ, Haverkate F. Activated protein S decreases plasminogenactivator-inhibitor activity in endothelial cell-conditioned medium. Blood1985; 65: 441-5.

  10. Fouw NJ de, Haverkate F, Bertina RM, Koopman J,Wijngaarden A van, Hinsbergh VWM van. Activated protein C accelerates wholeblood clot lysis in vitro; the cofactor role ofprotein S. Blood 1986; 67: 1189-92.

  11. Dahlback B. Purification of human vitamin K-dependentprotein S and its limited proteolysis by thrombin. Biochem J 1983; 209:837-46.

  12. Walker FJ. Protein S and the regulation of activatedprotein C. Semin Thromb Hemost 1984; 10: 131-8.

  13. Dahlbäck B. Purification of human C4b-bindingprotein and formation of its complex with vitamin K-dependent protein S.Biochem J 1983; 209: 847-56.

  14. Bertina RM, Wijngaarden A van, Reinalda-Poot J, Bom VJJ.Determination of plasma protein S; the protein cofactor for activated proteinC. Thromb Haemost 1985; 53: 268-72.

  15. Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency causingthrombophilia. Thromb Diath Haemorrh 1965; 13: 1516-30.

  16. Michiels JJ, Vliet HHDM van. Een familie met veneuzetrombose en erfelijke antitrombine III-deficiëntie.Ned Tijdschr Geneeskd 1986; 120:28-31.

  17. Griffin JH, Evatt B, Zimmermann TS, Kleiss AJ. Deficiencyof protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest 1981; 68:1370-3.

  18. Broekmans AW, Veltkamp JJ, Bertina RM. Congenital proteinC deficiency and venous thromboembolism. N Engl J Med 1983; 309:340-4.

  19. Veen MJ van der, Broekmans AW, Meeuwisse OJATh. EenNederlandse familie met veneuze trombose ten gevolge van een erfelijkeproteïne C-deficiëntie. NedTijdschr Geneeskd 1985; 129: 943-5.

  20. Comp PC, Nixon RR, Cooper MR, Esmon CT. Familial proteinS deficiency is associated with recurrent thrombosis. J Clin Invest 1984; 74:2082-8.

  21. Schwarz HP, Fischer M, Hopmeier P, Batard MA, Griffin JH.Plasma protein S deficiency in familial thrombotic disease. Blood 1984; 64:1297-300.

  22. Broekmans AW, Bertina RM, Reinalda-Poot J, et al.Hereditary protein S deficiency and venous thrombo-embolism. Thromb Haemost1985; 53: 273-7.

  23. Bertina RM, Broekmans AW, Linden IK van der, Mertens K.Protein C deficiency in a Dutch family with thrombotic disease. ThrombHaemost 1982; 48: 1-5.

  24. Abildgaard A, Lie M, Odegaard OR. Antithrombin (heparincofactor) assay with new chromogeneic substrates. Thromb Res 1977; 11:549-53.

  25. Broekmans AW. Hereditary protein C deficiency.Haemostasis 1985; 15: 233-40.

  26. Bertina RM. Hereditary protein S deficiency. Haemostasis1985; 15: 241-6.

  27. Michiels JJ, Vliet HHDM van. Hereditary antithrombin IIIdeficiency and venous thrombosis. Neth J Med 1984; 27: 226-32.

  28. Broekmans AW, Linden IK van der, Jansen-Roeter T, BertinaRM. Prevalence of protein C (PC) and protein S (PS) deficiency in patientswith thrombotic disease. Thromb Res 1986; Suppl VI: 135.

  29. Michiels JJ, Stibbe J, Bertina RM, Broekmans AW.Effectiveness of long-term oral anticoagulation in preventing venousthrombosis in hereditary protein S deficiency. Br Med J. Ter perse.

  30. Broekmans AW, Bertina RM, Loeliger ED, Hofmann V,Klingemann HG. Protein C and the development of skin necrosis duringanticoagulant therapy. Thromb Haemost 1983; 49: 251.